CN1162959A - 1-卤代-3-三烷基硅烷基苯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从1，3-二卤代-苯制备1-卤代-3-三烷基硅烷基-苯的新方法，其中的1-卤代-3-三烷基硅烷基-苯是在可用于治疗Alzheimer病和老年性痴呆的1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮制备中有用的中间体。
Description
发明背景
本发明涉及一种制备1-卤代-3-三烷基硅烷基苯的新方法，(其中的1-卤代-3-三烷基硅烷基苯是制备可治疗Alzheimer疾病和老年性的痴呆的1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(如Schirlin等在1991年1月23日公开的欧洲专利申请公开号0 409 676中所述)的有用中间体。
发明概要
本发明提供了一种制备通式(I)化合物的新方法：
式(I)其中X1是Cl，Br或I；且R1，R2和R3分别是C1-C4烷基，该方法包括把一种适当的醚加入到ClSiR1R2R3、镁和一种适当的芳香溶剂以及式(II)的化合物的混合物中，
式(II)其中X1和X2分别是Cl，Br或I而R1，R2和R3是如上所定义的；条件是当X1是I时，X2不是Br或Cl；以及进一步条件是当X1是Br时，X2不是Cl。本发明的详细说明
本文所用的术语″C1-C4烷基″是指一至四个碳原子的饱和直链或者支链烃基。在这个术语的范围之内包括了甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。在本文所用的术语″卤代″、″卤原子″或者″卤化物″是指氯，溴或者碘原子。
在路线I中描述了本发明的方法。所有的取代基，除非以其它方式说明，都如以前所定义的。试剂与起始物质对领域普通技术人员来说是很容易得到的。
路线I
在路线I中，式(I)的化合物是在下列条件下从式(II)的二卤代化合物中制备的。
在一种惰性气体如氮气下，把式(II)的二卤代化合物与镁，ClSiR1R2R3以及一种适合芳香溶剂混合。优选所有试剂与起始物质都几乎无水。式(II)的二卤代化合物的例子是1，3-二溴苯、1，3-二氯苯、1-氯-3-溴苯、1，3-二碘苯、1-氯-3-碘苯和1-溴-3-碘苯，优选的式(II)二卤代化合物是1，3-二溴苯。在路线I的方法中所用的镁相对于式(II)的二卤代化合物的当量总数为大约0.9当量到大约1.1当量，优选大约1当量。此外，优选适合于格利雅反应的镁，诸如镁粉，镁粒，镁条和镁屑等。镁屑最为优选。反应容器应带有搅拌器，如再处理曲线搅拌器。把搅拌器设置到足以进行很好混合的速度。在路线I的方法中所用的ClSiR1R2R3相对于式(II)的二卤代化合物的当量总数为大约0.8当量到大约1.2当量，优选大约1.1当量。ClSiR1R2R3的例子有氯代三乙基硅烷，氯代-三-正丙基硅烷，氯代-三-正丁基硅烷，氯代二甲基乙基硅烷，氯代二甲基异丙基硅烷，氯代三甲基硅烷等。较理想的ClSiR1R2R3是氯代三甲基硅烷。在I的方法中所用的适当芳香溶剂与式(II)的二卤代化合物的质量比是大约3到大约10，优选大约4.6。例如，在表1中所描述的，使用批号#2,810 lb的甲苯与176 lb的1，3-二溴苯得到的质量比为4.6(810 lb/176 lb)。优选合适芳香溶剂的例子是苯，乙苯，二甲苯，二乙苯，甲苯等。更为理想的合适芳香溶剂是甲苯。把上述混合物从大约20℃加热到大约80℃。混合物的优选温度是大约50℃。当混合物的温度开始下降时，开始加入一种适当的醚。适当醚的例子是乙醚，四氢吡喃，四氢呋喃等。优选的适当醚是四氢吡喃和四氢呋喃，四氢呋喃为最优选。在路线I的方法中所用的适当醚相对于式(II)的二卤代化合物的当量总数是大约1.8当量到大约4当量，优选的适当醚为大约2.5当量。优选开始把占总重量大约2％到大约15％的一部分适当醚加入该混合物中，优选开始加入10％的醚然后以大约0.15当量/小时到大约2当量/小时的速率加入该适当醚总重量的剩余部分，适当醚的加入速率优选为大约0.7当量/小时到大约1.2当量/小时，最佳为1.13当量/小时。加入该适当醚总重量的剩余部分的可控制性速率使得反应的温度能够控制并基本上保持该混合物的温度如优选温度50℃。在加入适当醚的过程中优选把路线I方法的温度维持在50℃。在加完适当的总量醚后，在大约20℃到大约70℃优选50℃的温度下把反应搅拌大约10小时到大约15小时。然后在大约5℃到大约50℃的温度下边搅拌边小心将浆状物加到水中。接着用本领域熟知的方法如提取方法、蒸馏、色谱层析法等分离和纯化式(I)的化合物。例如，把混合物搅拌大约10分钟到大约1小时。然后分离各相并把有机相任意进行第二次水洗。接着用适当的干燥剂如无水硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩从而得到式(I)的化合物，用本领域所熟知的方法如色谱层析法和/或真空蒸馏可进一步纯化所得到的式(I)化合物。
下列实施例体现了在路线I中所述的典型合成。应当把这些实施例理解为仅仅用来说明而不是以任何方法来限定本发明的范围。本文所用的下列术语有特定的意义：″g″是指克；″mmol″是指毫摩尔；″L″是指升；″ml″是指毫升；″bp″是指沸点；″mp″是指熔点；″℃″是指摄氏温度；″mmHg″是指毫米汞柱；″μL″是指毫升；″μg″是指微克；″μM″是指微摩尔；″eq″是指当量；″min″是指分钟；″rpm″是指每分钟的转速；同时″lb″是指磅。
实施例1
1-溴-3-三甲基硅烷基-苯的小规模制备
路线I；一只500mL的园底、3颈、带热电偶温度计套管的凹槽烧瓶配有添加漏斗、机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶记录仪。用氮冲洗气氛。然后加入镁(4.84g，0.199mole)，氯代三甲基硅烷(45.9g，0.422mole)，甲苯(214g)和1，3-二溴苯(46.5g，0.197mole)。用热枪把混合物加热到50℃然后使其慢慢地冷却。当温度开始下降时，加入四氢呋喃(38.1g)。温度继续下降至42℃时，其趋于稳定并开始上升。把温度控制在50±2℃，同时在2小时期间滴加剩余的四氢呋喃(342.9g)(每5至8秒1滴)。当加入了大约60-70％的四氢呋喃时，放热减退并形成了松软的固体。在没有放热的迹象时，迅速加入剩余的四氢呋喃。然后把混合物冷却到室温过夜。把浆状物真空下转入一只1升的含有加热到50℃的水的烧瓶中产生了温度增加。把混合物搅拌10分钟，同时分离各相(分离时混合物的温度是45℃)。把有机相用水洗涤(50mL)，并在无水硫酸镁/硫酸钠上干燥，过滤，在真空下浓缩，并且在15毫米Hg通过一只40孔的理论塔板同心试管蒸馏柱蒸馏。然后在94℃到105℃的温度下收集题目化合物得到一种无色油(32.7g，76.8％)。
使用Hitachi L-6200型的梯度泵、Perkin-Efmer Diode Array 235检测器、Spectra-Physics Model 4270积分仪、Hitachi Model 2000自动上样器和装有20uL抽样导管和4.0×80毫米Zorbax ODS(5μm微粒)柱的Rheodyne Model 7125注射器进行标题化合物的反相HPLC(高效液相色谱)分析。同时。检测器设定在255nm，流动相是90∶10乙腈/水并把流速设定在2mL/min，题目化合物的保留时间(Rt)为大约0.92至0.95分钟。
用装有Gilson Manometric Module model 805的Gilson Model 305泵、Linear Model UV-106(254nm)检测器、Sargent-Welch ModelSRG-2的图表记录仪和装有1.0mL抽样导管和Alltech 22.5×250毫米的Econosphere C18(10μm微粒)柱的Rheodyne 7125注射器进行标题化合物的制备性LC(液相色谱)。在注射前把粗物料先溶于乙腈中。检测器设定在254nm，流动相是90∶10或者85；15的乙腈/水和流速设定在15mL/min，标题化合物的Rt在大约8.5到11分钟范围内。
用Hewlett Packard 5890A气相色谱、装配有10uL注射器的HewlettPackard 7573A自动上样器、Hewlett Packard 7673自动上样架、火焰离子检测器、有model 941 A/D数据系统的PE-Nelson AccessChrom Rev.1.9、有1μ膜厚Supelco SPB-130m×0.32mm ID柱(从60m的柱上截取)和氦作载气进行标题化合物的气相色谱分析。所用的条件是10psi柱头压力，105mL/min分流，1.8mL/min的柱流速，20mL/min检测器补给(氮)，20mL/min检测器氢流速，300mL/min检测器空气流速，检测器范围＝2，注射器温度为275℃以及检测器温度为300℃。所用的温度梯度相具有60℃的初始的温度，以大约16℃/分钟的速率增加至130℃，然后在130℃保持12分钟，并且以大约22℃/分钟的速率最后增加至320℃，这时终止升温。1-溴-3-三甲基硅烷基苯的保持时间大约是16分钟。
实施例1a为大规模制备1-溴-3-三甲基硅烷基苯提供了下列10个分批的一般步骤。实施例1a后，表1为10批中的每批提供了所用的试剂和开始物质的单独用量和所得到的结果。
实施例1a
1-溴-3-三甲基硅烷基-苯的大批量的制备
路线I，把镁屑(18.25 lb)装入配有再处理曲线搅拌器的200加仑玻璃线状反应器。密封反应器，测试压力并用氮气排空。然后向该反应器中真空装入1，3-二溴苯(176 lb)接着真空装入甲苯(806.6 lb)。把搅拌器设置为130rpm以便获得较好的混合。通过向氯代三甲基硅烷(180 lb)的圆筒中加入氮气压力并将反应器头部空间的圆筒打开来把氯代三甲基硅烷装入反应器中。在装入氯代三甲基硅烷之后，向装运管中吹入氮气清洗。设置该反应器的温度控制系统以便使内部的反应器温度保持在50℃。当反应器的内部的温度与外套温度稳定在50℃时，把四氢呋喃(14 lb)抽入反应器的头部空间。监视反应器的温度以便确定反应(放热的)什么时候开始。当反应器的内部的温度与外套温度之间的差别大于5-10℃时，测得反应已经开始。在反应开始之后，以大约0.7当量/小时到大约1.2当量/小时的速率把四氢呋喃(113 lb)泵入反应器中。添加完四氢呋喃后，把反应器的内容物在50℃搅拌10-15小时。
然后把反应器的内容物转换到配有节距叶片搅拌器并含水的300加仑玻璃反应器(在5-10℃大约100加仑)。把甲苯(大约20 lb)真空加到起始的200加仑反应器中，并且用其来冲洗200加仑和300加仑反应器之间的转运管。把300加仑的反应器搅拌大约一小时，然后停止搅拌，同时把内容物放置大约30-60分钟。接着从300加仑反应器中排放含水相并再加水(大约25加仑)，其后搅拌大约30分钟。然后停止搅拌时，使内容物放置大约30-90分钟，同时从300加仑反应器中排放含水层。然后把有机相排放到55加仑鼓上。
测试300加仑反应器的压力，用氮清洗并把55加仑鼓上大约1600-2000 lb的有机溶液真空装入反应器中。把搅拌器设定在大约100rpm和外套系统设置高于内部温度10-20℃的外套温度从而把挥发物蒸馏到蒸馏回收器中。当有机溶液在反应器中的含量下降时，向反应器中装入55加仑鼓上额外的有机溶液直到装完5批。继续蒸馏直到反应器的内部温度达到68-72℃。然后把外套温度调到大约25℃，同时用氮气破坏真空。当反应器的内部温度低于35℃时，打开主通道(manway)并由此把硅藻土(大约20 lb)和硫酸镁(大约20 lb)装入反应器。然后关闭主通道，同时测试反应器的压力并用氮气清洗。然后通过Nutsche过滤器(在底部放置新滤布制得)把反应器的内容物排放到55加仑鼓中从而得到题目化合物。表1.按照实施例1所述步骤10批中每批所用相似方法的反应条件和1-溴-3-三甲基硅烷基-苯产率％的概述
| #1 | #2 | #3 | #4 | #5 | #6 | #7 | #8 | #9 | #10 | 总共 | |
| 镁(lb) | 18.25 | 18.25 | 18.25 | 18.25 | 18.25 | 18.25 | 18.3 | 18.5 | 18.3 | 17.5 | 182 |
| 1，3-二溴苯(lb) | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176.3 | 168.9 | 1753 |
| 甲苯(lb) | 806.6 | 810 | 811 | 812 | 810 | 811 | 810 | 810 | 814 | 780 | 8075 |
| 氯代三甲基硅烷(lb) | 176 | 180 | 178 | 159 | 176 | 171 | 172 | 215 | 177 | 138 | 1742 |
| 开始的THF(lb) | 28 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14.1 | 13.3 | 153 |
| 最后的THF(lb) | 116 | 130 | 130 | 130 | 130 | 130.1 | 130 | 130 | 120 | 125 | 1271 |
| 总共的THF(lb) | 144 | 144 | 144 | 144 | 144 | 144.1 | 144 | 144 | 144.1 | 138.3 | 1434.5 |
| 加入最后THF的时间(分钟) | 140 | 180 | 140 | 145 | 145 | 135 | 160 | 194 | 210 | 215 | |
| 淬火水(加仑) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 1000 |
| 甲苯清洗(lb) | 21.5 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 28 | 20 | 21 | 211 |
| 水洗(加仑) | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 250 |
| 搅拌速度(rpm) | 130.4 | 130.8 | 130 | 110 | 110 | 135 | 133 | 135 | 132.5 | 127 | |
| 1-溴-3-三甲基硅烷基-苯的产率％ | 64.58 | 68.78 | 63.93 | 64.90 | 63.53 | 64.39 | 64.35 | 63.40 | 66.20 | 66.04 | 65.0 |
实施例2
1-氯-3-三甲基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用氯代三甲基硅烷和1-氯-3-溴苯作式(II)二卤代化合物制备1-氯-3-三甲基硅烷基-苯。
实施例3
1-溴-3-三甲基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用氯代三甲基硅烷和1-溴-3-碘苯作式(II)二卤代化合物制备1-溴-3-三甲基硅烷基-苯。
实施例4
1-氯-3-三甲基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用氯代三甲基硅烷和1-氯-3-碘苯作式(II)二卤代化合物制备1-氯-3-三甲基硅烷基-苯。
实施例5
1-碘-3-三甲基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用氯代三甲基硅烷和1,3-二碘苯作式(II)二卤代化合物制备1-碘-3-三甲基硅烷基-苯。
实施例6
1-溴-3-三乙基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用1，3-二溴苯和氯代三乙基硅烷作ClSiR1R2R3化合物制备1-溴-3-三乙基硅烷基-苯。
实施例7
1-溴-3-三正丙基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用1，3-二溴苯和氯代三正丙基硅烷作CISiR1R2R3化合物制备1-溴-3-三正丙基硅烷基-苯。
实施例8
1-溴-3-二甲基乙基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用1，3-二溴苯和氯代二甲基乙基硅烷作ClSiR1R2R3化合物制备1-溴-3-二甲基乙基硅烷基-苯。
实施例9
1-溴-3-二甲基异丙基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用1，3-二溴苯和氯代二甲基异丙基硅烷作ClSiR1R2R3化合物制备1-溴-3-二甲基异丙基硅烷基-苯。
实施例10
1-溴-3-三-正丁基硅烷基-苯的制备
路线I；用实施例1和1a所述步骤的相似方法用1，3-二溴苯和氯代三正丁基硅烷作ClSiR1R2R3化合物制备1-溴-3-三正丁基硅烷基-苯。
Claims (15)
1.制备下列通式化合物的方法：其中X1是Cl，Br或I；R1，R2和R3分别是C1-C4烷基，其包括把适当的醚加入到ClSiR1R2R3、镁和适当的芳香溶剂以及下列通式的化合物的混合物中
式(II)其中X1和X2分别是Cl，Br或I而R1，R2和R3是如上所定义的；条件是当X1是I时，X2不是Br或Cl；以及进一步条件是当X1是Br时，X2不是Cl。
2.根据权利要求1的方法，其中把总重量大约2.5当量的适当醚加入混合物中。
3.根据权利要求2的方法，其中把占总重量10％的部分适当醚加入混合物中而剩余的占总重量90％的适当醚以大约0.15当量/小时到大约2当量/小时的速率加入。
4.根据权利要求2的方法，其中把占总重量10％的部分适当醚加入混合物中而剩余的占总重量90％的适当醚以大约0.7当量/小时到大约1.2当量/小时的速率加入。
5.根据权利要求2的方法，其中把占总重量10％的部分适当醚加入混合物中而剩余的总总重量90％的适当醚以大约1.13当量/小时的速率加入。
6.权利要求3-5中的任一方法，其中在加入适当醚前，把混合物加热到大约20℃到大约80℃的温度。
7.权利要求3-5中的任一方法，其中在加入适当醚前，把混合物加热到大约50℃的温度。
8.根据权利要求7的方法，其中镁当量的总数为大约0.9当量到大约1.1当量。
9.根据权利要求7的方法，其中镁当量的总数为大约1当量。
10.根据权利要求9的方法，其中的适当醚是四氢呋喃。
11根据权利要求10的方法，其中适当的芳香溶剂是甲苯。
12.根据权利要求11的方法，其中X1和X2是Br。
13.根据权利要求12的方法，其中R1，R2和R3各是甲基。
14.根据权利要求13的方法，还包括在加完总量的适当醚后，在大约20℃到大约70℃的温度下把反应搅拌大约10小时到大约15小时。
15.根据权利要求14的方法，其中在加完总量的适当醚后，在大约50℃的温度下搅拌反应。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102102087A (zh) * | 2010-10-28 | 2011-06-22 | 浙江工业大学 | 雷弗松氏菌及在制备(r)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的应用 |
-
1995
- 1995-10-04 CN CN 95196121 patent/CN1162959A/zh active Pending
Cited By (2)
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| CN102102087A (zh) * | 2010-10-28 | 2011-06-22 | 浙江工业大学 | 雷弗松氏菌及在制备(r)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的应用 |
| CN102102087B (zh) * | 2010-10-28 | 2012-02-29 | 浙江工业大学 | 雷弗松氏菌及在制备(r)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |