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CN1162404C - 合成用于制备三环化合物的中间体的方法 - Google Patents

合成用于制备三环化合物的中间体的方法 Download PDF

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CN1162404C
CN1162404C CNB998135151A CN99813515A CN1162404C CN 1162404 C CN1162404 C CN 1162404C CN B998135151 A CNB998135151 A CN B998135151A CN 99813515 A CN99813515 A CN 99813515A CN 1162404 C CN1162404 C CN 1162404C
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Abstract

本发明公开了制备式(I)化合物的方法，其中，R、R1、R2、R3和R4独立地选自H、Br、Cl、F、烷基或烷氧基。该方法包括：(A)将式(II)化合物与脱水剂反应生成式(IIa)的亚胺，其中RA、RB、RC、RD和RE独立地选自H、卤素、烷基或烷氧基，R5是芳基或杂芳基；和(B)将步骤(A)中产生的亚胺水解生成式(I)化合物。本发明也公开了式(IIb)的新中间体，其中，RA、RB、RC、RD和RE独立地选自H、卤素、烷基或烷氧基，R5是芳基或杂芳基。本发明也公开了制备式(III)化合物的方法，其中包括：在钯催化剂、CO、碱及选自CH3OCH2CH2OCH3、CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3和CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3的醚存在下，使式(IV)化合物与NH2R5反应，其中X是H、Br、Cl或F，R5是芳基或杂芳基。本方法制得的化合物是用于制备抗组胺剂或法呢基蛋白质转移酶抑制剂化合物的中间体。

Description

合成用于制备三环化合物的中间体的方法
技术领域
本发明提供了改进的制备用于制备被称为抗组胺剂或法呢基蛋白质转移酶(FPT)抑制剂的三环化合物的中间体的方法。尤其是，本发明的化合物可用于如美国专利4,282,233和5,151,423中公开的抗组胺剂及1997.7.3公开的PCT公开No.WO97/23478中公开的FPT抑制剂的制备。
发明内容
本发明提供了制备式(I)化合物的方法，
Figure C9981351500061
其中，R、R1、R2、R3和R4独立地选自H、Br、Cl、F、烷基或烷氧基，该方法包括：
(A)将式(II)化合物与脱水剂反应
其中，RA、RB、RC、RD和RE独立地选自H、卤素、烷基或烷氧基，R5是芳基或杂芳基，
生成下式的亚胺，
Figure C9981351500071
以及
(B)将步骤(A)中产生的亚胺水解，生成式(I)化合物。本发明也提供了下式的新中间体：
Figure C9981351500072
其中，RA、RB、RC、RD和RE独立地选自H、卤素、烷基或烷氧基，R5是芳基或杂芳基。
本发明还提供了制备式(III)化合物的方法：
Figure C9981351500073
包括：
在钯催化剂、CO、碱及选自乙二醇二甲醚(即CH3OCH2CH2OCH3)、2-甲氧基乙基醚(即CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3)和三甘醇二甲醚(即CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)的醚存在下，使式(IV)化合物与NH2R5反应：
Figure C9981351500081
其中X是H、Br、Cl或F，R5是芳基或杂芳基。
在强碱存在下，式(III)化合物可以与具有以下结构式的化合物反应生成其中RA是Br、Cl或F的式(II)化合物，
Figure C9981351500082
其中U是Br或Cl，RB、RC、RD和RE如上文所定义的。
此处所用的术语“烷基”指1至6个碳原子的直链或支链烃链。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“芳基”指苯基、苄基或多芳香环(如萘基)，它们各可以任选被1至3个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和卤素的取代基取代。
“杂芳基”指含有1或2个氮原子的5或6元芳环，例如，吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡咯基。
“Ac”指乙酰基。
“Et”指乙基。
“Ph”指苯基。
本方法是制备式(I)的三环酮的现有技术方法的重大改进。例如，U.S.4,731,447公开了下面的方法：
Figure C9981351500091
在此方法中，在进行下一步(弗瑞德-克来福特环化)之前，必须将从水解步骤得到的产物分离和纯化，而与此方法相比较，本发明制备式(I)化合物的方法提供可以一釜完成的更简单的合成方法。
1996.10.10公开的PCT公开WO96/31478公开了下述方法：
Figure C9981351500101
A，B＝H，卤或C1-C6烷基
在此方法中，叔丁基取代的化合物与POCl3在甲苯中于回流下反应生成腈，腈与CF3SO3H反应生成亚胺，亚胺水解生成酮。因为在腈与CF3SO3H反应之前，必须将腈分离和纯化，所以此法是两釜反应，而与此法相比较，本发明方法可以一釜完成。
本方法制备的化合物可用作PCT公开No.WO97/23478和美国专利5,151,423描述的过程中的中间体以制备需要的、哌啶环的氮是被取代的化合物。使用这些过程，本发明的化合物与具有以下结构式的取代的哌啶反应：
Figure C9981351500102
其中L1是选自Cl和Br的离去基团，
生成了以下结构式的化合物：
Figure C9981351500111
将此化合物转化为亚哌啶基，使氮脱保护，将化合物还原为吡啶基形式。可以将吡啶基的氮与各种化合物例如酰基化合物如酯或酰氯反应生成所要的酰胺。
另外，当需要手性FPT抑制剂如PCT公开No.WO97/23478中描述的那些时，用Zn和2当量溶于醋酸酐中的三氟乙酸处理以除去羰基氧，可以将本方法制得的化合物还原。然后可以将还原的化合物与约3.5当量的二异丙基氨基锂、约1.3当量的奎宁或下式化合物、约1.2当量的4-甲磺酰基-N-叔丁氧羰基-哌啶和约1.1当量的水在甲苯中反应，
生成如下的手性化合物：
然后，可以用酸(如硫酸)处理将手性化合物脱保护，与适合的酸(如N-乙酰基-L-苯基丙氨酸)反应生成稳定的盐，接着，可以用需要的酰基基团将稳定的盐酰化。
可以利用本领域公知的方法将式(I)的化合物转化为其它式(I)的化合物，即其中R、R1、R2、R3或R4是氢的化合物可以转化为相应的其中R、R1、R2、R3或R4是卤素的化合物。WO97/23478中给出了这样的方法步骤，其中，例如，将其中R2是氯，R1、R3及R4是氢和吡啶基的氮用-COOCH2CH3基团保护的化合物与KNO3反应，将得到的硝基取代的化合物还原为胺，得到的化合物与Br2反应，并除去氨基基团，获得了其中R2是氯，R4是溴及R1和R3是氢的化合物。
优选的式(I)化合物是其中R2为氯、溴或氟、更优选为氯或溴、最优选为氯的化合物。另一组优选的化合物是其中R、R1、R3和R4独立地为氢及R2为氯、溴或氟、更优选为氯或溴、最优选为氯的化合物。还有另外一组优选的化合物为其中R1、R3及R4独立地是氢及R和R2独立地选自氯、溴和氟、更优选选自氯和溴、最优选R是溴而R2是氯的化合物。还有另外一组优选的化合物为其中R1和R3独立地是氢及R、R2和R4独立地选自氯、溴和氟、更优选选自氯和溴、最优选R是溴、R2是氯和R4是溴的化合物。可以从具有相应位置的卤素取代基的式(II)的化合物制备这些优选的化合物。本领域的技术人员应当理解，当式(II)化合物具有碘取代基时，在实施本方法时，那些碘取代基会被氢取代掉。
R5优选芳基，最优选苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或3-氯苯基。
脱水剂优选选自P2O5、P2O3、P2O3Cl4、POCl3、PCl3、PCl5、C6H6P(O)Cl2(苯基膦酰二氯)、PBr3、PBr5、SOCl2、SOBr2、COCl2、H2SO4、过酸或过酸酐，脱水剂更优选选自P2O5、P2O3Cl4、PBr3、PCl5、POCl3、C6H6P(O)Cl2、(CF3SO2)2O和(CF3CF2SO2)2O。
优选通过将式(II)化合物和脱水剂的反应混合物与选自路易斯酸或过酸的另外的试剂接触进行本方法的步骤(A)。非限定的路易斯酸的例子包括AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4和SnCl4。前述的路易斯酸中，特别优选AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4和ZnBr2。非限定的过酸的例子包括CF3SO3H、
和HF/BF3。前述的过酸中，特别优选CF3SO3H。可以在脱水剂与式(II)化合物反应之前、同时或之后加入路易斯酸或过酸来完成与路易斯酸或过酸的接触。特别优选的脱水剂和路易斯酸或过酸的组合包括P2O5/CF3SO3H、PCl5/AlCl3、POCl3/ZnCl2、PCl5/FeCl3、PCl5/SnCl4及POCl3/ZnBr2。
当步骤(A)使用除酐以外的脱水剂时，脱水剂的用量优选1至20当量，更优选1至10当量，最优选1.0至8.0当量。当利用过酸酐作脱水剂时，脱水剂的用量优选0.5至10当量，更优选1.0至5.0当量，最优选1.2至2.0当量。当除了使用脱水剂之外还使用路易斯酸时，路易斯酸的用量优选1至20当量，更优选1.5至10当量，最优选2至5当量。当除了使用脱水剂之外还使用过酸时，过酸的用量优选0.5至10当量，更优选1至5当量，最优选2至4当量。
优选在温度为10至120℃、更优选15至90℃、最优选20至90℃下进行步骤(A)。反应时间为1至60小时，优选2至40小时，最优选5至35小时。
优选加水使步骤(A)中生成的亚胺水解，优选水用量为1至10倍体积的式(II)的酰胺，更优选1.5至7倍体积，最优选2至5倍体积。优选在温度为20至120℃、更优选30至100℃、最优选40至80℃下进行水解。
优选在质子惰性的有机溶剂中进行步骤(A)和(B)。质子惰性的有机溶剂优选选自二氯乙烷、二氯甲烷、苯和卤代的芳香族溶剂如氯苯、二氯苯、三氯苯和三氟甲基苯。
可以以下述的方案制备式(II)的起始化合物：
Figure C9981351500141
如上述方案所示(其中RA、RB、RC、RD、RE和R5如上文所定义)，在钯催化剂(如Pd(OAc)2/联吡啶或(Ph3P)2PdCl2)、一氧化碳和碱存在下，在合适的溶剂(如四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、乙腈(CH3CN)和甲苯或其结合，最优选乙腈(CH3CN))中吡啶化合物 1与NH2R5反应生成酰胺化合物 2，其中反应温度为约35至100℃，优选为约55℃，反应压力为约5至500psi，优选为约50至150psi。非限定性的适合于前述反应的碱的例子包括C1至C10烷基胺，如三乙胺，三正丁胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(“DBU”)，和无机碱如K2CO3、Na2CO3、Na2HPO4和NaOH。碱优选选自K2CO3、DBU和三乙胺，DBU优选与Pd(OAc)2/联吡啶一起使用，三乙胺优选与(Ph3P)2PdCl2一起使用。在强碱(如二异丙基氨基锂(“LDA”)、正丁基锂、六甲基二甲硅烷基氨基锂或氨基钠，优选LDA或正丁基锂)存在下、在合适的溶剂如THF中、在约-50至-20℃、优选约-30至-20℃的温度下使酰胺化合物 2与化合物 3反应生成式(II)化合物。
也可以选择如下所示的方案制备酰胺化合物 2：
在合适的溶剂如二氯甲烷中，于约-30至0℃下，吡啶羧酸化合物 4与有机碱如三乙胺反应，接着与酰氯如新戊酰氯或氯甲酸酯如C2H5OCOCl反应，生成混合酐。将纯的或溶于合适的溶剂中的NH2R5于-30℃至0℃下加入混合物中生成酰胺化合物 2。
在钯催化剂、一氧化碳、碱及选自乙二醇二甲醚(即CH3OCH2CH2OCH3)、2-甲氧基乙基醚(即CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3)和三甘醇二甲醚(即CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)的醚存在下，式(IV)化合物与NH2R5反应制备式(III)化合物。X优选为Br、C1或F，最优选为Br，R5优选为苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或3-氯苯基。本方法可使用的钯催化剂的非限定的例子包括Pd(OAc)2、PdCl2、(PPh3)2PdCl2、PdBr2和(PPh3)4Pd，特别优选Pd(OAc)2和PdCl2。本方法在约35至120℃、优选约40至100℃、最优选约45至90℃的温度和约5至500psi、优选约30至150psi、最优选约40至100psi的压力下进行。适合于前述反应的非限定的碱的例子包括C1至C10烷基胺，如二异丙基乙胺、二异丙基苄基胺、三正丁胺、三异丙胺、三乙胺、叔丁胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(“DBU”)，和无机碱如K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、Na3PO4、Na2HPO4和NaOH。碱优选选自K2CO3、DBU、三乙胺和二异丙基乙胺，最优选选自DBU和二异丙基乙胺。除了乙二醇二甲醚、2-甲氧基乙基醚或三甘醇二甲醚以外本方法优选还在溶剂中进行。非限定的合适的溶剂的例子包括甲苯、二氯苯、乙腈、三氟甲基苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二甲苯，特别优选甲苯和氯苯。因为乙二醇二甲醚、2-甲氧基乙基醚或三甘醇二甲醚作为钯催化剂的配体，所以本方法可以在不用联吡啶作为配体的情况下实施。NH2R5的用量优选为0.9至5当量，更优选为1.0至3当量，最优选为1.1至1.5当量。碱的用量优选为0.8至10当量，更优选为1.0至5当量，最优选为1.2至2.0当量。乙二醇二甲醚、2-甲氧基乙基醚或三甘醇二甲醚的用量优选为0.2至5.0倍体积所用的2，5-二溴-3-甲基吡啶，更优选为0.4至2.0倍体积，最优选为0.5至1.5倍体积。其它溶剂(如甲苯或氯苯)的量优选为1.0至20倍体积所用的2，5-二溴-3-甲基吡啶，更优选为1.5至10倍体积，最优选为2至5倍体积。
前述方法中所用的起始原料即化合物 1、NH2R5、化合物 3和化合物 4是本领域公知的或本领域的技术人员可以很容易地制得。
下述实施例具体说明上述发明，但这些实施例并不构成对本发明范围的限定。对本领域的技术人员来说本发明范围内的其它试剂和类似方法是显而易见的。
具体实施方式
                      实施例A
将250g(949mmol)2，5-二溴-3-甲基吡啶、4.5g(20mmol)Pd(OAc)2、127mL(1.1mol)苯胺、210mL(1.4mol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7、500mL甲苯和250mL乙二醇二甲醚连续地加入4升的高压釜中。将高压釜密封、抽空、用氮气吹扫，充入一氧化碳至80psi。将反应混合物加热到65℃，如果必要，周期性地充一氧化碳，保温约2天，然后冷却至室温。在抽真空、氮气吹扫条件下，将高压釜中的物料排出，借助于水和甲苯将物料转移到10升的烧瓶中。将25克活性炭(Darco)和25克硅藻土(Supercel)加入混合物中。通过硅藻土(Celite)垫过滤物料，用甲苯洗涤物料。用2×1升的甲苯萃取滤出液。用盐水洗涤合并的萃取液，将其浓缩至750ml。用异丙醇(i-PrOH)除去残留的甲苯。将滤渣从热异丙醇(i-PrOH)中再结晶，将沉淀物过滤。用异丙醇洗涤，在50℃下干燥，得到220克(76％)的白色固体酰胺。
                       制备1
Figure C9981351500171
将400g(2.21mol)2-溴-3-甲基吡啶、8.2g(12mmol)(Ph3P)2PdCl2、1.0L乙腈、295g(3.16mol)苯胺和515g(3.38mmol)DBU连续地加入4升的高压釜中。将高压釜密封、抽空、用氮气吹扫，充一氧化碳至80psi。将反应混合物加热到65℃，如果必要，周期性地充一氧化碳，保温9小时，然后冷却到室温。在抽真空和氮气吹扫下，将高压釜中的物料排出，借助于水和乙腈将物料转移到分液漏斗中。将40克活性炭(Darco)和40克硅藻土(Supercel)加入混合物中。将物料搅拌30分钟，过滤，用乙腈洗涤。将滤出液浓缩至最终为1.6升。加3.0升水使黄色固体的产品沉淀。将固体过滤、干燥，得到427克(90％)的酰胺。Mp.66-67℃。1H NMR(CDCl3)：δ10.23(bs，1H)，8.37(dd，J＝4.6Hz，0.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.62(dd，J＝6.95Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.10(t，J＝7.42Hz，1H)，2.79(s，3H)。13CNMR(CDCl3)：δ163.52，146.70，145.21，141.28，138.02，136.13，128.94，125.95，123.97，119.62，20.80。IR：3330(w)，2920(s)，1680(m)em-1。C13H12N2O的分析计算值：C，73.58，H，5.66，N，13.21；实测值：C，73.29，H，5.76，N，12.81。
                       制备2
Figure C9981351500181
将1.5M二异丙基氨基锂单(四氢呋喃)的溶液(225mL，0.336mol)以滴加方式加入-25℃的溶于THF(400mL)和二异丙胺(7.05mL，0.050mol)的酰胺1(50g，0.168mol)溶液中。将得到的二价阴离子溶液在-20至-25℃下老化1小时，用3-氯苄基氯(22.0mL，0.176mol)将其骤冷。允许混合物温热至0℃，1小时之后，在饱和氯化铵水溶液中骤冷。进行相分离，用叔丁基甲基醚(350mL)萃取水层。用盐溶液洗涤合并的有机溶液，将其浓缩至油状物。然后将产物在异丙醇(200mL)中结晶，得到62.7克(89.8％)偶合产物。Mp.102-103℃。1H NMR(CDCl3)：δ10.07(s，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.7Hz，1.1Hz，2H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16-7.25(m，4H)，3.49-3.53(m，2H)，2.99-3.03(m，2H)。13C NMR(CDCl3)：δ162.45，146.85，145.17，143.16，142.95，140.95，137.70，134.10，129.63，129.06，128.74，126.90，126.33，124.36，123.24，119.84，36.91，35.35。IR：2930(s)，1690(m)cm-1。C20H16BrClN2O的分析计算：C，57.83，H，3.85，N，6.75；实测值：C，58.05，H，4.06，N，6.80。
                               制备3
Figure C9981351500191
将2.5M丁基锂溶于己烷的溶液(185mL，0.462mol)以滴加方式加入-25℃溶于THF(500mL)的酰胺 2(50g，0.231mol)溶液中。将得到的二价阴离子溶液在-20至-25℃下老化1小时，用3-氯苄基氯(31.0mL，0.248mol)将其骤冷。允许混合物温热至0℃，1小时后，在饱和氯化铵水溶液中骤冷。进行相分离，用叔丁基甲基醚(350mL)萃取水层。用盐溶液洗涤合并的有机溶液，将其浓缩至油状物。然后将产物在异丙醇(200mL)中结晶，得到71.6克(91.5％)偶合产物。Mp.80-81℃。1H NMR(CDCl3)：δ10.23(s，1H)，8.48(dd，J＝4.6Hz，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.39-7.12(m，8H)，3.54-3.50(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)。13C NMR(CDCl3)：δ164.09，147.63，146.72，144.63，141.91，140.16，138.97，134.98，130.55，130.05，129.82，128.03，127.16，127.03，125.17，120.84，38.30，36.77。IR：2930(s)，1690(m)cm-1。C20H17ClN2O的分析计算：C，71.43，H，5.06，N，8.33；实测值：C，71.37，H，5.12，N，8.35。
                         实施例1
Figure C9981351500192
将100g(241mmol)酰胺 3、137g(963mmol)P2O5及700mL氯苯加入装配了机械搅拌器、温度计和加液漏斗的烘干的3升三颈烧瓶中。将64.2mL(722mmol)的三氟甲磺酸滴加入上述浆液中，同时保持温度在35℃以下。将得到的混合物加热到80至85℃，在此温度下搅拌约20小时。将混合物冷却至45℃，将溶于300mL氯苯中的102g(722mmol)P2O5加入混合物中。将混合物加热到80至85℃，再在此温度下搅拌20小时。在10℃向得到的混合物中加入500mL水。将混合物加热到70℃，水解2小时。将反应混合物冷却至室温，将200mL正丁醇加入混合物中。进行相分离，用盐水、稀氢氧化钠溶液和稀盐酸溶液洗涤有机层。将有机层浓缩至300mL。加入500mLTHF和2.4当量的浓盐酸使产物沉淀。将固体物滤出，用冷的正丁醇洗涤固体物，将固体物干燥，得到61.7克(71％)的以盐酸盐存在的环状酮。在游离碱的情况下进行分析。Mp.119-120℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.0Hz，1H)，3.17-3.09(m，4H)。13C NMR(CDCl3)：δ192.7，153.3，150.6，143.8，140.7，140.1，139.3，136.2，133.9，130.6，128.4，124.4，35.4，33.5。IR(KBr，液体石蜡)1660，1590，1290cm-1。C14H9BrClNO的分析计算值：C，52.11，H，2.80，N，4.34，Br，24.80，Cl，11.00；实测值：C，52.03，H，2.82，N，4.38，Br，24.95，Cl，10.09。
                         实施例2
Figure C9981351500201
将68.35g(481mmol)P2O5、170mL二氯乙烷及10g(24mmol)酰胺 3加入装配了机械搅拌器的烘干的250mL三颈烧瓶中。将混合物加热至55至60℃，保持16小时，得到约70％的亚胺产物，如相对于标准物用HPLC测定的。利用实施例1所述的方法步骤将亚胺水解，获得所要的三环酮。
                  实施例3
将250mL二氯乙烷、4.2g(15mmol)P2O5、2mL(12mmol)三氟甲磺酸酐及2mL(30mmol)三氟甲磺酸加入装配了机械搅拌器、温度计和加液漏斗的烘干的250mL三颈烧瓶中。将5.0g(14.9mmol)酰胺 4加入此混合物中。将混合物加热至80℃保持18小时。将混合物冷却至10℃，加入70mL水。将混合物加热到70℃，水解1小时。将反应混合物冷却至室温，用氢氧化钠将反应混合物的pH值调节到5-6。进行相分离，用叔丁基甲基醚萃取水层。用氯化铵和碳酸氢钠溶液连续地洗涤合并的有机层，将有机层浓缩得到残留物。加入叔丁基甲基醚使产物沉淀。将固体物滤出，用冷的叔丁基甲基醚洗涤固体物，将固体物干燥，得到2.4克(68.5％)黄色固体物。产物的NMR光谱与期望的环化酮的谱图一样。
                            实施例4
8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚烷并[1，2-b]吡啶-11-酮
将溶于氯苯(400mL)的三氟甲磺酸(63.2mL，0.71mol)和磷酰氯(66.4mL，0.71mol)的混合物在室温下搅拌半小时。将溶于氯苯(240mL)的N-苯基-3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺 4(120g，0.36mol)溶液加入上述混合物中。将混合物加热到110℃保持18小时，随后冷却至50℃。加入400mL水，将双相混合物加热到80℃保持半小时。将混合物冷却至室温，剧烈搅拌10分钟，然后放置10分钟。通过过滤和在水(300mL)与甲苯(500mL)之间分配移走产物。用10M的氢氧化钠溶液将水相的pH值调节至10。通过减压蒸馏除去100mL有机相。将活性炭(5.5g)加入混合物中，让混合物滤过硅藻土(celite)垫。真空下，将溶液浓缩至300mL，将150mL正己烷加入混合物中。在过滤之前，将混合物冷却至0-10℃，并在此温度下搅拌1小时。用100mL冷的甲苯洗涤产物，然后将产物风干几小时。产量＝44.1克(50.8％)。
                            实施例5
8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚烷并[1，2-b]吡啶-11-酮
Figure C9981351500231
将PCl5(95％，97.5g，0.45mol)加入溶于二氯甲烷(500mL)的N-苯基-3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺 4(100g，0.30mol)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。接着将AlCl3(158.5g，1.19mol)加入混合物中，随后在室温下搅拌1小时。然后将溶液倒到冰(500g)上，在将得到的混合物冷却至室温之前，将其加热回流1小时。用10M的氢氧化钠(700mL)将水相的pH值调节至14，将静止的悬浮液滤过烧结玻璃漏斗。用二氯甲烷(2×100mL)洗涤收集的固体物。分离出滤液中的有机层，用1M的盐酸(1×200+1×100mL)洗涤有机层。真空下，将有机层浓缩至油状物，加入100mL甲苯，再次将混合物在真空下浓缩。将油状物溶于甲苯(150mL)，并将活性炭(3.5g)加入其中。将混合物滤过硅藻土(celite)垫，接着将己烷(100mL)加入滤液中。在过滤之前，将混合物冷却至0℃保持1小时。将收集的产物在真空烘箱中于60℃干燥过夜。产量＝44.2克(61％)。
                      实施例6
在5℃下，用20分钟将溶于二氯甲烷(60mL)的N-(4-氯苯基)-3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺(30g，0.081mol)溶液滴加入溶于二氯甲烷(60mL)的PCl5(95％，26.6g，0.121mol)溶液中。将得到的混合物在5至10℃下搅拌1小时。然后用30分钟将其加热到室温。接着用45分钟将AlCl3(43.1g，0.323mol)分四批加入混合物中，同时保持温度在30℃以下。将混合物搅拌1小时，然后将其倒到冰(300g)上。通过蒸馏除去混合物中的二氯甲烷，随后，将剩下的水溶液加热到80℃保持1小时。将柠檬酸三钠盐二水合物(70g，0.24mol)加入其中，随后用氢氧化钠水溶液(10M，140mL)将其pH值调节至7。加入甲苯(150mL)，随后，将溶于甲苯(50mL)的马来酸酐(12.0g，0.122mol)溶液加入其中。将得到的混合物搅拌半小时，用氢氧化钠水溶液(10M，60mL)将混合物的pH值调节至12。将混合物加热至70℃，并进行相分离。用甲苯(2×90mL)进一步萃取水相，用水(90mL)洗涤合并的有机层。HPlC分析表明溶液酮产物量为95％。将产物混合物从甲苯/己烷中重结晶，得到所需的乳白色固体状的三环酮(13.96g，71％)。
                   实施例7
Figure C9981351500251
将5g(85.5mmol)氯化钠、20g(45.7mmol)酰胺 3和100mL氯苯加入装配了磁力搅拌器、温度计和回流冷凝器的250mL三颈烧瓶中。在氮气氛围中，将混合物在室温下搅拌15分钟。将16g(76.8mmol)PCl5加入得到的溶液中，同时保持温度在40℃以下。将反应混合物在30至35℃下搅拌2小时。将15.6g(96.2mmol)FeCl3加入反应混合物，之后，将反应混合物加热至30-35℃保持3小时，接着加热至80-85℃保持约18小时，随后进行HPLC分析。将反应混合物冷却至10-20℃并将50mL丙酮加入其中。将混合物搅拌15分钟，将其慢慢地倒入200mL的30g(224mmol)D，L-苹果酸的水溶液中。在室温下搅拌1小时，随后，用200mL和100mLEtOAc连续地萃取产物。用200mL的20g(149mmol)D，L-苹果酸的水溶液洗涤合并的有机层。将50mL丙酮、20mL甲醇和10mL48％的HBr(88mmol)溶液加入合并的有机层中。将混合物在45℃下搅拌2小时以完全水解，然后用冰浴将其冷却至5-10℃。将沉淀物过滤，用50mL丙酮洗涤，在真空烘箱中于25℃干燥，得到16.1g(82％)的环化产物。
尽管结合上述具体的实施方案对本发明进行了描述，但是对于本领域的普通技术人员来说，许多替换、修饰及其变化是显而易见的。所有的这些替换、修饰及其变化都在本发明的精神和范围之内。

Claims (14)

1.制备式(I)化合物的方法，
Figure C998135150002C1
其中R、R1、R2、R3和R4独立地选自H、Br、Cl或F，该方法包括：
(A)将式(II)化合物与选自PO5、POCl3和PCl5的脱水剂反应，
Figure C998135150002C2
其中RA、RB、RC、RD和RE独立地选自氢或卤素，R5是苯基或4-氯苯基，生成下式的亚胺：
及
(B)将步骤(A)中产生的亚胺水解生成式(I)化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中，R、R1、R3和R4是氢，R2是氯。
3.权利要求2所述的方法，其中，通过将式(II)化合物和脱水剂的反应混合物与选自AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4和SnCl4的路易斯酸或选自CF3SO3H、FSO3H、
的过酸的其他试剂接触进行步骤(A)。
4.权利要求3所述的方法，其中，脱水剂选自P2O5、POCl3、PCl5，而其他试剂选自CF3SO3H、FeCl3和AlCl3。
5.权利要求1所述的方法，其中，R1、R3和R4是氢，R是溴，R2是氯。
6.权利要求5所述的方法，其中，通过将式(II)化合物和脱水剂的反应混合物与选自AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4和SnCl4的路易斯酸或选自CF3SO3H、FSO3H、
的过酸的其他试剂接触进行步骤(A)。
7.权利要求6所述的方法，其中，脱水剂选自P2O5、POCl3、PCl5，而其他试剂选自CF3SO3H、FeCl3和AlCl3。
8.权利要求1所述的方法，其中，R1和R3是氢，R和R4是溴，和R2是氯。
9.权利要求8所述的方法，其中，通过将式(II)化合物和脱水剂的反应混合物与AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4和SnCl4的路易斯酸或选自CF3SO3H、FSO3H、
Figure C998135150004C2
的过酸的其他试剂接触进行步骤(A)。
10.权利要求9所述的方法，其中，脱水剂选自P2O5、POCl3、PCl5，而其他试剂选自CF3SO3H、FeCl3和AlCl3。
11.下式的化合物
Figure C998135150004C3
其中RA、RB、RC、RD和RE独立地选自氢或卤素，R5是苯基或4-氯苯基。
12.权利要求11所述的化合物，其中，RA、RB、RD和RE各是氢，RC是氯。
13.权利要求11所述的化合物，其中，RB、RD和RE各为氢，RA是溴，和RC是氯。
14.权利要求11所述的化合物，其中，RA和RE各为溴，RB和RD各为氢，和RC是氯。
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