[go: up one dir, main page]

CN116239600B - 并环类化合物的制备方法及作为抗真菌剂的应用 - Google Patents

并环类化合物的制备方法及作为抗真菌剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116239600B
CN116239600B CN202211567806.XA CN202211567806A CN116239600B CN 116239600 B CN116239600 B CN 116239600B CN 202211567806 A CN202211567806 A CN 202211567806A CN 116239600 B CN116239600 B CN 116239600B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mmol
compound
compounds
preparation
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211567806.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN116239600A (zh
Inventor
邓刚
刘小斌
李中尧
黄道臣
汤芮
张琼
彭建彪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Publication of CN116239600A publication Critical patent/CN116239600A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116239600B publication Critical patent/CN116239600B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了并环类化合物的制备方法及其作为抗真菌剂的应用，具体地，本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，以及该化合物的抗真菌应用。

Description

并环类化合物的制备方法及作为抗真菌剂的应用
技术领域
本发明涉及并环类化合物的制备方法及其作为抗真菌剂的应用。本发明还涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，以及该化合物的抗真菌应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗生素的长期广泛使用、放化疗的增加、骨髓和器官移植手术的普及、免疫抑制剂使用增多和心脏瓣膜植入等介入性治疗的开展，由念珠菌、曲霉菌和新型隐球菌等引起的临床侵袭性真菌感染发病率和死亡率呈显著上升的趋势。全球范围每年有数千万真菌感染者，至少有150万人因真菌深部侵袭而死亡。
目前临床使用的抗真菌感染药物包括氮唑类、多烯类和棘白菌素类等。氮唑类抗真菌药物是各类抗真菌药物中最大的一类，也是临床上最常见的抗真菌药物，抗菌谱广、毒性较小，与两性霉素B相比，耐受性更好，所以应用最为广泛。
尽管在临床上使用广泛，这些氮唑类抗真菌药物仍然各自有一些缺点和局限。比如酮康唑毒副作用大，目前基本仅作为局部用药使用。氟康唑作为治疗局部和深部真菌感染的一线药物，活性有限，并且因为长期使用而出现了严重的耐药性。伊曲康唑水溶性较差，生物利用度低，其口服液中所含有的环糊精还可能引起渗透性腹泻，对肾功能不全的患者危害大。泊沙康唑是强CYP3A4抑制剂，这种强药物-药物相互作用(DDI)限制了其临床应用，并且其理化性质和代谢性质也很不理想，使其疗效稳定性大为下降。艾莎康唑是个中等强度的CYP3A4抑制剂，仍然存在药物DDI的问题。
伏立康唑被认为是最成功的氟康唑衍生物，它对包括耐氟康唑菌株如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等深部致病真菌均有较强的活性，是目前治疗真菌感染，尤其是曲霉菌引起的侵袭性真菌病的主打最优药物。其劣势在于其在体内主要由CYP2C19代谢，存在由于CYP2C19代谢个体差异导致的血药浓度过高，尤其对中国人易引起不良反应。服用伏立康唑后的副作用如视觉反应异常、肝功能障碍等也已经被陆续报道。
鉴于现有康唑类抗真菌药物的缺陷和局限性，研发活性、代谢和药物相互作用等方面优于现有药物的新型高效、广谱、低毒的CYP51抑制剂类抗真菌药物，克服现有临床药物的局限和缺陷，克服对氟康唑等的耐药，对于治疗与预防各种真菌感染，尤其是念珠菌、曲霉菌导致的深部感染，减少临床侵袭性真菌感染的死亡率，具有极大临床价值。
发明内容
基于上述问题的发现，本发明提出了一种具有崭新唑类结构的一系列化合物，相比于现有临床治疗药物，本发明内容具有更优或相当的抗念珠菌感染活性，克服了现有临床药物的局限和缺陷，可用于临床以减少侵袭性真菌感染的死亡率。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种式(I)所示化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自5-6元杂芳基；
环B选自苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烷基；
环C分别独立地选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选被1、2或3个Rx取代；
环D分别独立地选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选被1、2或3个RY取代；
且，环C和环D不同时为芳香环系；
R3选自OH、NH2、-OSi(R9)3、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个NH2取代；
R2、RX、RY分别独立地选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基、SF3、SF6、SCN、SO3H和SO2R7，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
或，R3与Rx连接在一起，形成3-9元杂环基或C3-9元环烷基；
R7、R9分别独立地选自NH2、C1-6烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
n分别独立地选自0、1、2或3；
L1选自单键、C1-6烷基、C2-6炔基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6炔基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
L2选自单键、O、S、NH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基和苯基-O-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基或苯基-O-C1-6烷基-任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
L3选自单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、C1-6烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
L4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、SF3、SF6、SCN、SO2R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基和苯并4-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯并5-6元杂环基任选被1、2、3、4或5个RL取代；
RL选自CN、OH、F、Cl、Br、I、NH2、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、NH2、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
所述C1-6杂烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的另一方面，本发明还提出了一种式(II-1)或(II-2)所示化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2、X3、X8分别独立地选自C(RX)2、NRX、S和O；
X4、X5、X6、X7分别独立地选自CRY和N；
R6选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基、SF3、SF6、SCN、SO3H和SO2R7，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
或，R3与R6连接在一起，形成3-6元杂环基或C3-6元环烷基；
环A、环B、R2、R3、RX、RY、L1、L2、L3、L4、n如前面所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自四唑基、三唑基、噁唑基、嘧啶基、噻唑基或吡唑基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自苯基和吡啶基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、-OC(＝O)C1-3烷基和-NHC(＝O)C1-3烷基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L1选自单键、CH2、 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2选自单键、O、S、CH2、NH、NCH3、 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3选自单键、CH2、CH2CH2、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CHF2、CF3、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH2CH3、COOH、CONHMe、CONMe2、NMe2、
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自H、I、CN、OH、CF3、COOH、CONHMe、CONMe2、
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环C、环D分别独立地选自环戊烷基、环己烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基和嘧啶基，所述环戊烷基、环己烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基任选被1、2或3个卤素、甲基、乙基或环丙基取代，且环C和环D不同时为芳香环系，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的另一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，其选自
在本发明的另一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，其选自
在本发明的另一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染药物方面的用途。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本发明中，采用的短语“至少一个”在提及一个或多个要素的列表时应理解为意指至少一个选自所述要素列表中的任一个或多个要素的要素，但不必包括所述要素列表内具体列出的每一个要素中的至少一者，并且不排除所述要素列表中的要素的任何组合。这个定义还允许，可以任选地存在除短语“至少一个”指代的所述要素列表内具体确定的要素以外的要素，不论与那些具体确定的要素相关还是不相关。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，可以选自和等。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有虚线时，例如在中，该虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。当单键上带有时，例如在中，该虚线代表单键或者不存在，也意味着代表了单键或者双键
术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如中L1代表单键时表示该结构实际上是
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-CH2O-，此时-CH2O-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次)。C1-6烷基的实例包括但不限于CH3、
等。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3、C3-4和C2-3烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次)。C1-4烷基的实例包括但不限于CH3、等。
除非另有规定，“C2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C2-6炔基包括C2-3、C2-4、C2-5、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6、C5-6、C6、C5、C4、C3和C2炔基。C2-6炔基的实例包括但不限于等。
除非另有规定，“C2-3炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C2-3炔基包括C3和C2炔基。C2-3炔基的实例包括但不限于等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环基等。3-6元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环基包括5元和6元杂环基等。5-6元杂环基的实例包括但不限于1,3-二氧戊烷、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、5-10元环、6-7元环、6-8元环、6-9元环和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明要求保护的范围之内。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明所公开化合物可能有一个或多个手性中心，每个手性中心各自独立的具有R构型或者S构型。本发明所公开部分化合物手性中心标记为*R,*S,R*,或S*，表示该化合物该手性中心绝对构型未经鉴定，但是该化合物已经过手性拆分且该手性中心为单一构型的手性中心，该化合物为单一构型对映异构体单体，或单一构型的非对映异构体单体，或该手性中心构型单一的非对映异构体混合物(例如:其他手性中心构型未被拆分)。当本发明所公开化合物手性中心其绝对构型(R构型，或者S构型)未经鉴定时，该类化合物可根据其在相应色谱柱条件下(例如色谱柱型号，色谱柱填充物，色谱柱尺寸，流动相等)所对应保留时间(RT)予以确认。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述,但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
所有实施例中,1H-NMR,13C-NMR和19F-NMR谱图使用Bruker Ascend 400mHz核磁共振仪记录,使用Topspin软件处理谱图,氘代溶剂作为内部氘锁。其中13C-NMR和19F-NMR对1H去耦。根据明确的化学位移/耦合模式,或根据2D Cosy,HMBC,HSQC或NOESY实验进行分配。峰的多重性定义为:s单重峰,d双重峰,t三重峰,q四重峰,m多重峰,br宽峰,br.s宽单重峰；耦合常数(J)精确到0.1Hz。质谱是用Agilent1260(ESI)型或Shimadzu LC-MS-2020(ESI型)或Agilent 6215(ESI)型质谱仪记录的；反相制备型HPLC分离是用Agilent 1290紫外引导的全自动纯化系统(Prep C18OBDTM 21.2×250mm10μm柱)或用Gilson GX281紫外引导的全自动纯化系统(Prep C18OBDTM 19×250mm10μm柱)或Waters QDa引导的全自动纯化系统(Prep C18OBD 29×250mm 10μm柱)进行的。除非另外指定,分离用SepaFlash预装正相硅胶柱(国药集团化学试剂有限公司),TLC分析板(烟台江友硅胶开发有限公司,型号:HSGF254,规格:2.5×5cm),洗脱液的配比均为体积比。
其中,化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称如下:
CD3OD代表氘代甲醇；DMSO-d6代表氘代二甲亚砜；Chloroform-d或CDCl3代表氘代氯仿；AcOH代表醋酸；AlCl3代表三氯化铝；Aq代表水溶液；N2代表氮气；Ar代表氩气；B2Pin2代表联硼酸频那醇酯；BBr3代表三溴化硼；BH3代表硼烷；(Boc)2O代表二碳酸二叔丁酯；Et3SiH代表三乙基硅烷；HATU代表1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HOBt代表1-羟基苯并三唑；K2CO3代表碳酸钾；KOAc代表醋酸钾；MeONa代表甲醇钠；LDA代表二异丙基氨基锂；LiHMDS代表双(三甲基硅基)胺基锂；LiOH代表氢氧化锂；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；Na2CO3代表碳酸钠；NaBH4代表硼氢化钠；NaCl代表氯化钠；NaHCO3代表碳酸氢钠；NaOH代表氢氧化钠；Na2SO4代表硫酸钠；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；n-BuLi代表正丁基锂；NH4Cl代表氯化铵；NMP代表N-甲基-2-吡咯烷酮；PBr3代表三溴化磷；Pd(dppf)Cl2或PdCl2(dppf)代表1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯；Pd(OAc)2代表醋酸钯；conc.代表浓；(COCl)2代表草酰氯；Cs2CO3代表碳酸铯；CuCl代表氯化亚铜；CuI代表碘化亚铜；DCM代表二氯甲烷；Dioxane或1,4-dioxane代表1,4-二氧六环；MeCN,ACN或CH3CN代表乙腈；MeOH或methanol代表甲醇；EtOH或ethanol代表乙醇；DEA代表二乙胺；DIPEA或DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；PE代表石油醚；THF代表四氢呋喃；Toluene或tol.代表甲苯；SOCl2代表二氯亚砜；TFA代表三氟乙酸；FA代表甲酸；TMSCN代表三甲基硅氰；H2O代表水；HCl代表氯化氢气体；HCl aq.代表盐酸水溶液；℃代表℃；rt或RT代表室温；h代表小时；min代表分钟；g代表g；mg代表mg；mL代表mL；mmol代表mmol；M代表摩尔；cm代表厘米；mm代表毫米；μm代表微米；nm代表纳米；mL/min代表mL每分钟；Hz代表赫兹；MHz代表兆赫兹；bar代表压力单位巴；psi代表压力单位磅每平方英寸；N2代表氮气；HPLC代表高效液相色谱法；I.D.代表内径；LCMS或LC-MS代表液相色谱法-质谱法联用；m/z代表质荷比；ESI代表电喷雾电离；CO2代表二氧化碳；TLC代表薄层色谱法；UV代表紫外。
实施例1:化合物1-5,1-6,1-7,1-8,1-9和1-10的制备
化合物1-2的制备
将化合物1-1(2g,9.05mmol)溶于乙腈(25mL)中,反应液在室温搅拌0.5小时,将1,3-二溴丙烷(3.65g,18.10mmol),碳酸钾(2.5g,18.10mmol)加入,混合物在室温下搅拌过夜。反应体系过滤,滤液旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物1-2(2.5g,收率50％),为黄色油状物。化合物1-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.98(m,1H),7.43–7.33(m,2H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.32–2.21(m,2H).
化合物1-3的制备
化合物1-2(2.5g,7.31mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中,冷却到-70℃。往该体系中逐滴加入正丁基锂(1.6M,5.5mL),反应液-70℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢铵水溶液(15mL)淬灭反应,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物1-3(900mg,收率91％),为黄色油状物。化合物1-3:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(m,1H),7.15–7.07(m,2H),4.20–4.11(m,2H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.05–2.00(m,2H).
化合物1-5与1-6的制备
化合物1-3(1g,7.40mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中，冷却到-70℃。往该体系中逐滴加入正丁基锂(1.6M,6.9mL)，反应液-70℃搅拌1小时。向反应体系中逐滴加入溶有化合物1-4(1.65g,7.40mmol)的四氢呋喃溶液(5mL),反应液在-70℃下搅拌1小时，用饱和碳酸氢铵水溶液(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，浓缩得粗品,该粗品制备分离(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物1-5(78mg,产率3％)及标题化合物1-6(150mg,产率6％)。
化合物1-5:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO2,B:ethanol(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；RT＝6.026min)。LC-MS(ESI):m/z 359.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.23-8.21(m,1H),7.64(s,1H),7.38–7.14(m,4H),6.92-6.87(m,1H),6.02(s,1H),5.17(d,J＝14.6Hz,1H),5.03(d,J＝14.6Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.59(t,J＝5.6Hz,1H),1.88-1.80(m,1H),1.68–1.50(m,1H).
化合物1-6:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO2,B:ethanol(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；RT＝6.026min)。LC-MS(ESI):m/z 359.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.04(t,J＝3.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.19(d,J＝3.0Hz,2H),7.12(s,1H),7.07–7.01(m,1H),6.97–6.92(m,1H),5.23(d,J＝14.6Hz,1H),4.71(d,J＝14.6Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.65-3.59(m,1H),3.46(t,J＝6.4Hz,1H),2.42–2.31(m,1H),2.02–1.79(m,1H).
化合物1-7与1-8的制备
将化合物1-5(78mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:Afor CO2 and B for Ethanol；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物1-7(25mg)及1-8(25mg)。
化合物1-7:LC-MS(ESI)m/z 359.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.23-8.21(m,1H),7.64(s,1H),7.41–7.16(m,4H),6.92-6.87(m,1H),6.02(d,J＝1.2Hz,1H),5.17(d,J＝14.8Hz,1H),5.03(d,J＝14.8Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.04-4.00(m,1H),3.59(t,J＝5.6Hz,1H),1.88-1.80(m,1H),1.64-1.59(m,1H).
化合物1-8:LC-MS(ESI)m/z 359.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.23-8.21(m,1H),7.64(s,1H),7.41–7.16(m,4H),6.92-6.87(m,1H),6.02(d,J＝1.2Hz,1H),5.17(d,J＝14.8Hz,1H),5.03(d,J＝14.8Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.04-4.00(m,1H),3.59(t,J＝5.6Hz,1H),1.88-1.80(m,1H),1.64-1.59(m,1H).
化合物1-9和1-10的制备
将化合物1-6(150mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:Afor CO2 and B for Ethanol；洗脱梯度:B40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物1-9(60mg)及标题化合物1-10(60mg)。
化合物1-9:LC-MS(ESI)m/z 359.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.05-8.33(m,1H),7.63(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,2H),7.11(s,1H),7.07-7.01(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.23(d,J＝14.8Hz,1H),4.71(d,J＝14.8Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.46(t,J＝6.4Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),1.96-1.89(m,1H).
化合物1-10:LC-MS(ESI)m/z 359.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.05-8.33(m,1H),7.63(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,2H),7.11(s,1H),7.07-7.01(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.23(d,J＝14.8Hz,1H),4.71(d,J＝14.8Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.46(t,J＝6.4Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),1.96-1.89(m,1H).
实施例2:化合物2-8和2-9的制备
化合物2-2的制备
将化合物2-1(22g,122.1mmol)溶于二氯乙烷(250mL)中，缓慢加入三溴化硼(52.7mL,555.0mmol)，反应液在80℃下搅拌16小时。将反应液倒入饱和的碳酸氢钠溶液(150mL)中，然后用醋酸调节pH等于4左右，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，浓缩得到目标产物2-2(15g,收率59％)。LC-MS(ESI):m/z 165.0[M+H]+.
化合物2-3的制备
将化合物2-2(15.0g,73.19mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，然后加入3-丁烯-1-醇(8.0mL,87.2mmol)，三苯基膦(38.1g,145.4mmol)，然后将溶液冷却到0℃，然后缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(28.8mL,145.4mmol)，反应液室温搅拌12小时，TLC点板，原料反应完毕。然后将反应液倒入水(200mL)中，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,330g,UV254，乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物2-3(7.5g,收率47％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),5.98-5.79(m,1H),5.35-5.08(m,2H).4.20(m,2H),2.64(m,2H).
化合物2-4的制备
将化合物2-3(12g,55.04mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)中，然后分别加入醋酸钾(16.08g,164.34mmol)，三苯基膦(5.7g,21.91mmol)，醋酸钯(1.80g,8.20mmol)，反应体系在100℃下搅拌12h。将反应液过滤，滤液浓缩得到粗品，该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,120g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物2-4(6.5g,收率64％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 183.0[M+H]+.
化合物2-5的制备
在室温下,将化合物2-4(7.7g,42.17mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，将反应液降温至-60℃，然后向反应体系中通入臭氧反应40分钟，TLC检测原料反应完全，然后加入二甲硫醚(5mL)淬灭反应，真空浓缩得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,120g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)，得到化合物2-5(1.93g,收率27％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),4.71(t,J＝8.0Hz,2H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H).
化合物2-6的制备
将化合物2-5(0.9g,2.89mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和乙醇(2mL)中，加入硼氢化钠(92mg,2.44mmol)反应液在25℃搅拌1小时。将反应液倒入水(50mL)中，然后加入二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相旋干得到粗品化合物2-6(305mg,收率100％)，粗品为黄色油状物，粗品直接投下步反应。LC-MS(ESI):m/z 187.0[M+H]+.
化合物2-7的制备
将化合物2-6(500mg,2.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入三乙胺(814mg,8.06mmol)和甲基磺酰氯(366mg,3.21mmol)，反应液在25℃搅拌1小时后，将反应液倒入水(50mL)中，后加入二氯甲烷(50mL×3)萃取,有机相旋干得到粗品2-7(580mg,产率100％)，粗品直接投下步反应。LC-MS(ESI):m/z 264.9[M+H]+。
化合物2-8的制备
将化合物1-4(363mg,1.63mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入锌粉(349mg,5.45mmol)，铅粉(225mg,1.09mmol),反应体系氩气置换三次后，将反应液升温至70℃，然后缓慢滴加化合物2-7(290mg,1.09mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，70℃下反应过夜。反应结束后，将反应液过滤，滤液旋干得到粗品2-8(360mg)，该粗品制备分离(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物2-8(78mg,产率3％)。LC-MS(ESI):m/z 394.2[M+H]+.
化合物2-9的制备
将粗品化合物2-8(950mg,2.41mmol)溶于甲醇(10mL)中,然后加入Pd/C(50mg,10％wt),三乙胺(950mg,2.41mmol),然后在氢气置换三次后,将反应液升温至60℃,反应2小时后。将反应液过滤,滤液旋干得到粗品,该粗品制备分离(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物2-9(17.0mg,收率0.98％)。LC-MS(ESI):m/z 360.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.42(s,1H),8.19(m,1H),7.62(s,1H),7.36-7.12(m,2H),6.94-6.89(m,1H),5.81(s,1H),5.24–5.20(m,1H),5.06–5.02(m,1H)4.41-4.35(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.64-3.61(m,1H),1.91-1.711(m,1H),1.62-1.57(m,1H).实施例3:化合物3-4和3-5的制备
化合物3-3的制备
将化合物3-1(4g,17.02mmol),四氮唑3-2(1.19g,17.02mmol)溶于乙腈(25mL)中,反应液在室温搅拌0.5小时,将碳酸钾(3.53g,25.53mmol)加入,混合物在室温下搅拌过夜。反应体系过滤,滤液旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物3-3(1.5g,收率39％),白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.09(td,J＝8.6,6.4Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),7.06-7.01(m,1H),5.88(d,J＝3.6Hz,2H).
化合物3-4和3-5的制备
化合物1-3(600mg,4.44mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中,冷却到-70℃,滴加入正丁基锂(1.6M,2.77mL),反应液-70℃搅拌1小时,向反应体系中逐滴加入溶有化合物3-3(0.995g,4.44mmol)的四氢呋喃溶液(5mL),反应液-70℃搅拌1小时,反应体系加入饱和碳酸氢铵水溶液(50mL)淬灭,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物3-4(70mg),标题化合物3-5(50mg)。
化合物3-4:LC-MS(ESI):m/z 360.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.25-8.24(m,1H),7.41–7.16(m,4H),6.91(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.49(d,J＝14.6Hz,1H),5.33(d,J＝14.6Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.06-4.01(m,1H),3.68-3.65(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.66-1.59(m,1H).
化合物3-5:LC-MS(ESI):m/z 360.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.31(s,1H),7.27–7.17(m,2H),7.12-7.10(m,1H),6.99-6.94(m,1H),5.59(d,J＝14.6Hz,1H),4.92(dd,J＝14.6,1.2Hz,1H),3.97-3.93(m,1H),3.55–3.49(m,2H),2.38–2.31(m,1H),1.97-1.90(m,1H).
实施例4:化合物4-4和4-5的制备
化合物4-2和4-3的制备
将化合物4-1(500mg,4.20mmol)溶解四氢呋喃(5mL)中,冷却到-65℃。在-65℃下,加入正丁基锂(1.6M,3.93mL),保持-65℃搅拌20分钟后。向反应体系中逐滴加入溶有化合物1-4(468mg,2.1mmol)的四氢呋喃溶液(2mL),继续搅拌10分钟。加饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应体系。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并,旋干得到粗品。该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物4-2(30mg,收率2％)和化合物4-3(50mg,收率3％)。
化合物4-2:LC-MS(ESI):m/z 343.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.01(m,2H),7.63(s,1H),7.39(dd,J＝21.0,8.1Hz,2H),7.03(t,J＝6.2Hz,1H),6.80(q,J＝8.9,8.3Hz,2H),5.94(s,1H),5.13(d,J＝14.5Hz,1H),4.71(d,J＝14.4Hz,1H),3.59(d,J＝8.4Hz,1H),2.57–2.48(m,1H),2.07(ddd,J＝47.8,21.5,8.9Hz,3H).
化合物4-3:LC-MS(ESI):m/z 343.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.63–7.50(m,2H),7.24–7.01(m,3H),6.82(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.65–5.25(m,2H),4.94(d,J＝14.6Hz,1H),3.84(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),2.84(td,J＝9.6,9.1,4.5Hz,1H),2.66(ddd,J＝15.9,8.9,6.3Hz,1H),1.79–1.52(m,2H).
化合物4-4和4-5的制备
将化合物4-3(34mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:Afor CO2 and B for Ethanol(0.1％NH3H2O)；洗脱梯度:B 35％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～7min)得到标题化合物4-4(17mg)及标题化合物4-5(15mg)。
化合物4-4:LC-MS(ESI):343.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.63–7.50(m,2H),7.24–7.01(m,3H),6.82(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.65–5.25(m,2H),4.94(d,J＝14.6Hz,1H),3.84(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),2.84(td,J＝9.6,9.1,4.5Hz,1H),2.66(ddd,J＝15.9,8.9,6.3Hz,1H),1.79–1.52(m,2H).
化合物4-5:LC-MS(ESI):343.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.63–7.50(m,2H),7.24–7.01(m,3H),6.82(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.65–5.25(m,2H),4.94(d,J＝14.6Hz,1H),3.84(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),2.84(td,J＝9.6,9.1,4.5Hz,1H),2.66(ddd,J＝15.9,8.9,6.3Hz,1H),1.79–1.52(m,2H).
实施例5:化合物5A,5B1,5B2和5C的制备
化合物5-2的制备
室温下向5-氟吡啶-3-醇(3.80g,33.60mmol)的水(92mL)溶液加入碳酸钠(7.138g,67.22mmol),碘化钾(11.158g,67.19mmol)。在1.5小时内边搅拌边滴加入碘(1.94g,47.05mmol)的水(13mL)溶液。反应混合物在室温搅拌2小时。反应完成后,用盐酸溶液(4M)调反应混合物的pH值至5-6,直到获得沉淀物,过滤收集沉淀物,在真空烘箱中干燥,得标题化合物5-2(2.97g,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H).
化合物5-3的制备
将化合物5-2(1g,4.18mmol),碳酸钾(1.16g,8.37mmol)溶于乙腈(25mL)中,反应液在室温搅拌0.5小时,然后将1,3-二溴丙烷(1.01g,5.03mmol)加入,混合物在室温下搅拌过夜。反应体系过滤,滤液旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,10g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得标题化合物5-3(1.3g,收率86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.41(p,J＝6.0Hz,2H).
化合物5-4与5-4a的制备
化合物5-3(1.3g,3.61mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,冷却到-70℃。滴加入正丁基锂(1.6M,3.4mL),反应液-70℃搅拌1小时。反应体系用饱和碳酸氢铵水溶液(60mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得标题化合物5-4(100mg)及标题化合物5-4a(400mg)。
化合物5-4:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.35–4.27(m,2H),3.12(td,J＝6.8,1.2Hz,2H),2.23–2.10(m,2H).
化合物5-4a:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.99(s,1H),4.24–4.19(m,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),1.98–1.92(m,2H).
化合物5A的制备
化合物5-4(100mg,0.652mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中,冷却到-70℃。滴加入正丁基锂(1.6M,0.4mL),反应液-70℃搅拌1小时。向反应体系中逐滴加入溶有化合物1-4(145mg,0.652mmol)的四氢呋喃溶液(2mL),反应液-70℃搅拌1小时。反应体系用碳酸氢铵(60mL)水溶液淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物5A(2.5mg)。
化合物5A:LC-MS(ESI):m/z 377.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.89-6.85(m,1H),6.66(s,1H),5.21–5.06(m,2H),4.13-4.09(m,1H),4.02-3.98(m,1H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),1.97-1.92(m,2H).
化合物5B1,5B2和5C的制备
化合物5-4a(400mg,2.61mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中,冷却到-70℃。滴加入正丁基锂(1.6N/L,2.61mL),反应液-70℃搅拌1小时。向反应体系中逐滴加入溶有化合物1-4(583mg,0.652mmol)的四氢呋喃溶液,-70℃搅拌1小时。反应体系用碳酸氢铵(60mL)水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到目标产物5C(26mg),5B1(17mg),5B2(40mg)。
化合物5C:LC-MS(ESI):m/z 377.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.64(s,1H),7.38-7.32(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.62(s,1H),5.20–5.08(m,2H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),2.64–2.61(m,2H),1.93-1.88(m,2H).
化合物5B1:LC-MS(ESI):m/z 377.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.15-7.09(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.81-6.76(m,1H),5.73(s,1H),5.05(d,J＝14.2,1H),4.84(d,J＝14.2Hz,1H),4.60-4.53(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.73(d,J＝4.8Hz,1H),2.59-2.54(m,1H),2.00-1.90(m,1H).
化合物5B2:LC-MS(ESI):m/z 377.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.60(s,1H),7.33–7.20(m,2H),6.94-6.89(m,1H),5.86(s,1H),4.97(dd,J＝14.2,2.4Hz,1H),4.57-4.40(m,1H),4.42(dd,J＝14.2,3.6Hz,1H),4.23–4.10(m,1H),3.76(d,J＝4.8Hz,1H),1.80-1.70(m,1H),1.44-1.39(m,1H).
实施例6:化合物6-8和6-9的制备
化合物6-3的制备
化合物5-2(粗品,33.60mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中,冷却到0℃。加入3-丁烯-1-醇(2.54g,35.28mmol),DEAD(6.14g,35.28mmol),三苯基膦(9.69g,36.96mmol),反应液0℃搅拌1小时。乙酸乙酯(20mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得目标产物6-3(12g,粗品)。
化合物6-4的制备
在圆底烧瓶中加入化合物6-3(crude,34.12mmol),三苯基膦(2.68g,10.24mmol),醋酸钯(0.766g,3.41mmo1)和醋酸钾(16.74g,170.10mmol)。在氮气保护下加入无水DMF(200mL)溶解之后,105℃油浴中搅拌。10小时之后点板,TLC检测原料反应完全。将反应液降至室温之后,加入水(100mL)淬灭反应,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液加入硅胶之后旋干,以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物6-4(1.2g),为黄色油。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.05(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),4.38–4.20(m,2H),2.91–2.72(m,2H).
化合物6-5的制备
向圆底烧瓶中加入化合物6-4(1g,6.05mmol)和二氯甲烷(60mL),在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃,通入臭氧气体。反应液变为深蓝色后,停止通气。向反应液中加入二甲基硫醚(5mL),自然升温至室温。搅拌2小时后,反应体系加水(50mL),用二氯甲烷(50mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物6-5(636mg,收率63％),为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.64(t,J＝6.5Hz,2H),3.05–2.83(m,2H).
化合物6-6的制备
化合物6-5(636mg,3.81mmol)溶于THF(28mL)中,冷却到0℃。加入DIBAL-H(1M,5.70mL),反应液0℃搅拌1小时。旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物6-6(500mg,收率78％)。LC-MS(ESI):m/z 170.0[M+H]+.
化合物6-7的制备
化合物6-6(300mg,1.17mmol)溶于二氯甲烷(28mL)中,冷却到0℃。加入甲烷磺酰氯(304mg,2.66mmol),反应液0℃搅拌1小时。反应体系加水(50mL),用二氯甲烷(50mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到标题化合物6-7(438mg,收率100％)。
化合物6-8和6-9的制备
将化合物1-4(271mg,1.21mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入锌粉(396mg,6.07mmol),铅粉(25mg,0.121mmol),然后氩气置换三次后,加入DIBAL-H(1M,0.5mL)活化40min后,将反应液升温至70℃,然后缓慢滴加7-7(300mg,1.21mmol)的四氢呋喃溶液,60℃下反应过夜,反应结束后,过滤,滤液旋干,得到粗品,该粗品制备分离(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物6-8(20mg)及标题化合物6-9(20mg)。
化合物6-8:LC-MS(ESI):m/z 377.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.62(s,1H),7.36–7.19(m,3H),6.93-6.90(m,1H),5.70(s,1H),5.18–4.90(m,2H),4.43–4.29(m,1H),4.07(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.62(d,J＝4.8Hz,1H),1.88–1.72(m,1H),1.65–1.48(m,1H).
化合物6-9:LC-MS(ESI):m/z 377.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.39(s,1H),5.22(d,J＝14.6Hz,1H),4.79(d,J＝14.6Hz,1H),4.06-3.99(mz,1H),3.54-3.52(m,2H),2.43-2.39(m,1H),2.05–1.85(m,1H).
实施例7:化合物7-11和7-11a的制备
化合物7-2的制备
化合物7-1(12g,54.30mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中,冷却到0℃。加入3-丁烯-1-醇(4.11g,57.01mmol),DEAD(15.67g,59.73mmol),三苯基膦(9.93g,57.01mmol),反应液0℃搅拌1小时。乙酸乙酯(50mL×3)萃取,浓缩乙酸乙酯得粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物7-2(14.5g,收率97％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.99-5.94(m,1H),5.28–5.10(m,2H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.70–2.55(m,2H).
化合物7-3的制备
在圆底烧瓶中加入化合物7-2(14.50g,52.71mmol),三苯基膦(4.15g,15.81mmol),醋酸钯(1.18g,5.27mmo1)和醋酸钾(25.87g,263.55mmol)。在氮气保护下加入无水DMF(200mL)溶解之后,105℃油浴搅拌。10小时之后点板,TLC检测原料反应完全。将反应液降至室温之后,加入水(100mL)淬灭反应,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,饱和食盐水(50mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液加入硅胶之后旋干制砂,以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物7-3(5.5g,收率71％),为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),7.32–7.16(m,2H),6.09(d,J＝2.0Hz,1H),5.07(d,J＝2.0Hz,1H),4.20(dd,J＝6.0,5.2Hz,2H),2.80-2.75(m,2H).
化合物7-4的制备
向圆底烧瓶中加入化合物7-3(6g,40.77mmol)和二氯甲烷(150mL),在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃,通入臭氧气体。反应液变为深蓝色后,停止通气。向反应液中加入二甲基硫醚(30mL),自然升温至室温。搅拌2小时后,反应体系加水(100mL),用二氯甲烷(100mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物7-4(5.9g,收率97％),为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(ddd,J＝18.0,3.9,1.6Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),4.66–4.56(m,2H),2.98(dd,J＝8.4,4.6Hz,2H).
化合物7-5的制备
化合物7-4(200mg,1.34mmol)溶于二氯甲烷(28mL)中,冷却到0℃。加入三氟甲磺酸铜(485mg,1.34mmol),反应液0℃搅拌1小时。反应体系用水(20mL×3)洗,干燥,旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物7-5(100mg,收率30％)。LC-MS(ESI):m/z 249.2[M+H]+.
化合物7-6的制备
将化合物7-5(1.10g,4.43mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,加入BAST(1.47g,6.64mmol),然后氩气置换三次后,将反应液升温至70℃反应过夜。反应结束后,过滤,滤液旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物7-6(750mg,收率95％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.31-7.28(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.30-4.23(m,1H),2.85–2.56(m,2H).
化合物7-7的制备
将化合物7-6(700mg,3.93mmol)溶于浓盐酸(10mL)中,将反应液升温至70℃反应过夜。反应结束后,滤液旋干,得到粗品标题化合物7-7(750mg,crude)。
化合物7-8的制备
化合物7-7(1g crude,5.07mmol)溶于二氯甲烷(28mL)中,冷却到0℃。加入DIEA(1.31g,10.04mmol),HATU(2.31g,6.09mmol),吗啡啉(0.530g,6.09mmol),反应液0℃搅拌1小时。反应体系用水(20mL×3)洗,干燥,旋干得到粗品,粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物7-8(500mg,收率37％)。LC-MS(ESI):m/z 267.2[M+H]+.
化合物7-9的制备
2,4-二氟溴苯(284mg,1.46mmol)溶于乙醚(4mL)中,冷却到-70℃。滴加入丁基锂(2.5M,0.58mL),反应液-70℃搅拌1小时。向反应体系中逐滴加入溶有化合物7-8(300mg,1.13mmol)的乙醚溶液(5mL),反应液-70℃搅拌1小时。加入硅胶粉旋干,以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物7-9(100mg,粗品),为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 294.1[M+H]+.
化合物7-10的制备
化合物7-9(50mg,0.170mmol),碘化三甲基亚砜(56mg,0.255mmol),NaOH(14mg,0.314mmol),溶于二氯甲烷(5mL)和水(1mL)中,反应液60℃搅拌12小时。分出二氯甲烷相浓缩得粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物7-10(50mg,不纯)。LC-MS(ESI):m/z 308.2[M+H]+.
化合物7-11和7-11a的制备
化合物7-10(50mg,0.162mmol),三氮唑(23mg,0.325mmol),NaH(10mg,0.244mm,溶于DMF(1mL)中,反应液60℃搅拌12小时。反应体系加入饱和碳酸氢铵水溶液(10mL),乙酸乙酯(30mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物7-11(3mg,收率1.9％)。
化合物7-11:LC-MS(ESI):m/z 377.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.48–7.34(m,3H),7.18-7.11(m,1H),6.92–6.86(m,2H),5.50(q,J＝14.7Hz,2H),4.40-4.35(m,1H),4.06-3.99(m,1H),2.26-2.12(m,1H),1.98-1.87(m,1H)。
实施例8:化合物8-4和8-5的制备
化合物8-2的制备
将化合物8-1(1g,8.84mmol),碳酸钾(3.67g,26.53mmol)溶于乙腈(25mL)中,反应液在室温搅拌0.5小时,将1,3-二溴丙烷加入(2.68g,13.26mmol),混合物在室温下搅拌过夜。过滤,滤液旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物8-2(1.3g,收率63％)。LC-MS(ESI):m/z 233.8[M+H]+.
化合物8-3的制备
化合物8-2(1.3g,5.55mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中,冷却到-70℃。滴加入正丁基锂(2.5M,4.89mL),反应液-70℃搅拌1小时。用碳酸氢铵水溶液(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物8-3(600mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.98(s,1H),4.27–4.19(m,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.07–2.00(m,2H).
化合物8-4和8-5的制备
化合物8-3(300mg,1.96mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中,冷却到-70℃。滴加入正丁基锂(1.6M,1.2mL),反应液-70℃搅拌1小时。向反应体系中逐滴加入溶有化合物3-3(263mg,1.18mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液,反应液-70℃搅拌1小时。用碳酸氢铵水溶液(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,浓缩得粗品,该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物8-4(4mg)及标题化合物8-5(13mg)。
化合物8-4:LC-MS(ESI):m/z 378.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.83-6.78(m,1H),6.01(s,1H),5.34(d,J＝14.2Hz,1H),5.08(d,J＝14.2Hz,1H),4.53-4.47(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.80(d,J＝4.8Hz,1H),2.64–2.54(m,1H),2.06–1.88(m,1H).
化合物8-5:LC-MS(ESI):m/z 378.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.05(s,1H),5.31-5.27(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.56–4.46(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.82(d,J＝4.8Hz,1H),1.83-1.73(m,1H),1.44-1.40(m,1H).
实施例9:化合物9-6和9-7的制备
化合物9-2的制备
将化合物9-1(10g,38.15mmol)溶解在碳酸钠(8.3g,78.3mmol)的水溶液(200mL)中,室温下分批次加入碘粒(9.94g,38.15mmol),室温下搅拌6小时。LC-MS检测反应完全。反应体系用盐酸水溶液(2M)调pH至6～7。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,浓缩得粗品。旋干得标题化合物9-2(13g,收率66％)。LC-MS(ESI):m/z 255.9[M+H]+.
化合物9-3的制备
将化合物9-2(5g,19.57mmol),3-溴丙醇(3.26g,23.49mmol),三苯基磷(6.16g,23.49mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中,并加入DEAD(4.09g,23.49mmol)。室温下反应2小时。LCMS检测反应完全。加水(50mL),并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物9-3(6.0g,收率81％)。LC-MS(ESI):m/z 375.9[M+H]+.
化合物9-4的制备
向化合物9-3(5g,13.28mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中。在-65℃下,滴加正丁基锂(1.6M,9.3mL)。反应1小时后,取样送LC-MS监测反应完成。反应体系加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物9-4(1.5g,收率66％)。LC-MS(ESI):m/z 170.0[M+H]+.
化合物9-5的制备
将化合物9-4(1.4g,8.25mmol),三环己基磷(231mg,0.83mmol),醋酸钯(185mg,0.83mmol),磷酸钾(5.26g,24.76mmol),环丙基硼酸(0.78g,9.08mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中,在110℃下反应16h。加水(50mL),并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物9-5(300mg,收率20％)。LC-MS(ESI):m/z 176.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(d,J＝1.9Hz,1H),4.23–4.08(m,2H),2.93(t,J＝6.6Hz,2H),2.17–2.02(m,2H),1.89–1.79(m,1H),1.04–0.91(m,2H),0.67(dt,J＝6.6,4.8Hz,2H).
化合物9-6和9-7的制备
将化合物9-5(300mg,3.23mmol)溶解四氢呋喃(10mL)中,冷却到-65℃。在-65℃下,加入正丁基锂(1.6M,3.03mL),保持-65℃搅拌20分钟后。向反应体系中逐滴加入溶有化合物1-4(382mg,1.71mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液,继续搅拌10分钟。反应体系加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并旋干得到粗品。该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物9-6(40mg,收率6％)和标题化合物9-7(50mg,收率7％)。
化合物9-6:LC-MS(ESI):m/z 399.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.30–7.07(m,2H),6.90–6.72(m,2H),5.90(s,1H),5.08(d,J＝14.7Hz,1H),4.93(d,J＝14.7Hz,1H),4.31–4.18(m,1H),3.91(dd,J＝10.2,4.9Hz,1H),3.47(t,J＝5.4Hz,1H),1.96–1.82(m,1H),1.80–1.67(m,1H),1.52(d,J＝4.0Hz,1H),0.92(dd,J＝8.3,3.0Hz,2H),0.67(dd,J＝7.3,5.1Hz,2H).
化合物9-7:LC-MS(ESI):m/z 399.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(td,J＝8.9,6.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.98(ddd,J＝12.1,9.2,2.7Hz,1H),6.88(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),5.14(d,J＝14.5Hz,1H),4.59(d,J＝14.5Hz,1H),3.83(td,J＝7.3,3.6Hz,1H),3.55(ddd,J＝11.2,8.0,3.2Hz,1H),2.28–2.14(m,1H),1.82(td,J＝8.5,4.2Hz,2H),0.97–0.83(m,2H),0.70–0.58(m,2H).
实施例10:化合物10-10,10-11,10-2和10-13的制备
化合物10-2的制备
向化合物10-1(10g,57.47mmol),碳酸钠(12.18g,114.94mmol)中,加入水(50mL)。在室温下分批次加入碘粒(16.05g,63.22mmol),室温下搅拌6h。LCMS检测反应完全。用盐酸水溶液(2M)调pH至6～7。有黄色固体析出并搅拌1小时。过滤,滤饼用水(50mL×3)洗涤,滤饼干燥得到标题化合物10-2(14.2g,收率82％)。LC-MS(ESI):m/z 299.8[M+H]+.
化合物10-3的制备
将化合物10-2(5g,16.67mmol),3-溴丙醇(2.78g,20.01mmol),三苯基磷(5.52g,20.01mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中,并于0℃滴加DEAD(3.48g,20.01mmol)。室温下反应2小时。LCMS检测反应完全。加水(50mL),并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物10-3(6.2g,收率88％)。LC-MS(ESI):m/z 421.8[M+H]+.
化合物10-4的制备
向化合物10-3(3g,7.13mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中。于-65℃下,滴加正丁基锂(1.6M,4.9mL)。反应1小时后,反应体系加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物10-4(600mg,收率39％)。LC-MS(ESI):m/z 214.0[M+H]+.
化合物10-6的制备
将化合物10-4(1.24g,5.79mmol),化合物10-5(1.53g,6.95mmol),Pd(dppf)Cl2(423mg,0.58mmol),碳酸钾(1.6g,11.59mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中,在110℃反应16h。加水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并旋干得到粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)得标题化合物10-6(700mg,收率39％)。LC-MS(ESI):m/z 310.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.06–6.99(m,2H),4.40(q,J＝8.1Hz,2H),4.27–4.18(m,2H),3.01(t,J＝6.5Hz,2H),2.21–2.12(m,2H).
化合物10-8和10-9的制备
将化合物10-6(1.0g,3.23mmol)溶解四氢呋喃(10mL)中,冷却到-65℃。在-65℃下,加入正丁基锂(1.6M,3.03mL,4.85mmol),保持-65℃搅拌20分钟后加入化合物10-5(0.616g,3.23mmol)室温搅拌10分钟。加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)合并有机相并旋干得到粗品。该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物10-8(100mg,收率6％)和标题化合物10-9(100mg,收率6％)。
化合物10-8:LC-MS(ESI):m/z 464.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.58–7.50(m,2H),7.46(d,J＝6.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.07–7.01(m,2H),6.93–6.81(m,2H),4.48(d,J＝3.7Hz,1H),4.41(q,J＝8.1Hz,2H),4.30(s,1H),3.90–3.77(m,1H),3.01(d,J＝5.0Hz,1H),2.61(d,J＝5.0Hz,1H),2.07(d,J＝3.9Hz,2H).
化合物10-9:LC-MS(ESI):m/z 464.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.52–7.45(m,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.08–7.00(m,2H),6.89–6.69(m,2H),4.41(q,J＝8.1Hz,2H),4.21(dtd,J＝17.6,11.2,6.5Hz,2H),3.46(t,J＝5.5Hz,1H),3.15(d,J＝4.8Hz,1H),3.03(d,J＝4.7Hz,1H),2.38–2.24(m,1H),2.21–2.09(m,1H).
化合物10-10和10-11的制备
将化合物10-8(100mg,0.22mmol)溶解在DMF(2mL)中,添加1H-四氮唑(30.23mg,0.43mmol),碳酸钾(59.65mg,0.43mmol),反应加热到80℃搅拌4天,加水(10mL),并用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相旋干得到粗品。该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物10-10(30mg,收率26％),和标题化合物10-11(33mg,29％)。
化合物10-10:LC-MS(ESI):m/z 534.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.44(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(m,1H),7.02–6.94(m,1H),5.62(d,J＝14.5Hz,1H),4.98(d,J＝14.5Hz,1H),4.84(q,J＝8.8Hz,3H),4.04–3.97(m,1H),3.56(m,2H),2.37(m,1H),2.07–1.92(m,1H).
化合物10-11:LC-MS(ESI):m/z 534.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.51(dd,J＝6.2,2.2Hz,2H),7.20–7.14(m,2H),7.15–7.07(m,1H),7.01–6.92(m,1H),5.84(d,J＝14.3Hz,1H),5.21(d,J＝14.3Hz,1H),4.84(q,J＝8.8Hz,2H),4.05–3.96(m,1H),3.60(m,2H),2.39(m,1H),1.99(m,1H).
化合物10-12和10-13的制备
将化合物10-9(100mg,0.22mmol)溶解在DMF(2mL)中,添加1H-四氮唑(30.23mg,0.43mmol),碳酸钾(59.65mg,0.43mmol),反应加热到80℃搅拌4天,加水(10mL),并用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相旋干得到粗品。该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物10-12(50mg,43％),和标题化合物10-13(10mg,9％)。
化合物10-12:LC-MS(ESI):m/z 534.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.87–7.72(m,2H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.37–7.13(m,4H),6.92(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.10(s,1H),5.52(d,J＝14.7Hz,1H),5.37(d,J＝14.7Hz,1H),4.84(q,J＝8.8Hz,2H),4.38(td,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.08(dt,J＝10.0,4.5Hz,1H),3.71(t,J＝5.5Hz,1H),1.94–1.78(m,1H),1.72–1.60(m,1H).
化合物10-13:LC-MS(ESI):m/z 534.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.36–7.24(m,2H),7.21–7.15(m,2H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.09(s,1H),5.85(d,J＝14.3Hz,1H),5.58(d,J＝14.4Hz,1H),4.84(q,J＝8.9Hz,2H),4.36(d,J＝3.1Hz,1H),4.15–3.97(m,1H),3.73(t,J＝5.5Hz,1H),1.80(m,1H),1.68–1.58(m,1H).
实施例11:化合物11的制备
将化合物10-6(500mg,1.62mmol)溶解四氢呋喃(5mL)中,冷却到-65℃。在-65℃下,加入正丁基锂(1.6M,1.52mL),保持-65℃搅拌20分钟后,向反应体系中逐滴加入溶有化合物1-4(180mg,0.8mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液,缓慢到室温搅拌10分钟。反应体系加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并旋干得到粗品。该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物11(70mg,8％)。
化合物11:LC-MS(ESI):m/z 533.2[M+H]+.
实施例12:化合物12-3的制备
化合物12-2的制备
将化合物12-1(0.90g,5.83mmol)和THF(5mL)加入三口瓶中,N2置换,降温到-78℃。在三口瓶中滴加LDA(2M,2.9mL,5.83mmol),搅拌30分钟。向反应体系中逐滴加入溶有化合物1-4(1.0g,4.48mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液,在室温下反应16小时。反应体系加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相并,旋干得到粗品标题化合物12-2(1.1g,收率65％),为淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 378.2[M+H]+.
化合物12-3的制备
将化合物12-2(200mg,0.53mmol),TEA(1mL)和甲醇(2mL)加入三口瓶中,H2置换,在瓶中加入钯碳(117mg,0.11mmol),并在60℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物12-3。LC-MS(ESI):m/z 344.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),7.71(d,J＝20.0Hz,2H),6.83(s,1H),6.57(s,1H),5.86(s,1H),5.17(d,J＝14.3Hz,1H),4.92(d,J＝14.2Hz,1H),3.71–3.35(m,1H),2.69(s,1H),2.41(s,2H),2.26(s,1H).
实施例13:化合物13-3和13-4的制备
化合物13-2的制备
在室温下,向单口瓶(50mL)中加入化合物13-1(1.0g,6.70mmol),氯仿(15mL)。降至0℃。然后缓慢滴加三溴化磷(3.58g,13.40mmol)。滴加完毕后升至室温继续搅拌1小时反应完成。在0℃下,缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,饱和食盐水(20mL×3)洗,有机相干燥,过滤,浓缩乙酸乙酯得粗品,该粗品以正相硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254,乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得标题化合物13-2(1.1g,产率77％)。LC-MS(ESI):m/z 212.0[M+H]+.
化合物13-3和13-4的制备
在室温下,向三口瓶中加入锌粉(1.7g,25.93mmol),THF(20mL),铅粉(107.43mg,0.152mmol),室温搅拌10分钟后降至0℃,加入碘单质(1.32g,5.19mmol)。待黄色消失后将化合物13-2(1.1g,5.19mmol),向反应体系中逐滴加入溶有化合物1-4(1.39g,6.22mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。室温搅拌过夜。反应体系加入水(50mL×3)淬灭,加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相干燥浓缩得到粗品。该粗品制备(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in12min；流速:30mL/min)得到标题化合物13-3(75.85mg,收率4.1％)和标题化合物13-4(15.44mg,收率0.84％)。
化合物13-3:LC-MS(ESI):m/z 357.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.08(m,3H),6.85(t,J＝7.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.17(d,J＝14.6Hz,1H),4.92(d,J＝14.6Hz,1H),3.50(t,J＝6.9Hz,1H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),1.99–1.73(m,2H),1.53(s,1H),1.40(s,1H).
化合物13-4:LC-MS(ESI):m/z 357.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝6.9Hz,3H),7.68(dd,J＝15.8,8.9Hz,1H),7.61–7.47(m,2H),7.21(dd,J＝7.5,4.7Hz,1H),7.03(dt,J＝16.8,9.2Hz,2H),5.06(d,J＝14.6Hz,1H),4.54(d,J＝14.7Hz,1H),3.35(m,1H),2.64(s,2H),2.00(d,J＝9.4Hz,1H),1.72(d,J＝10.0Hz,2H),1.43(d,J＝8.9Hz,1H).
测试实例1:化合物对真菌生长的最小抑制浓度(Minimal InhibitoryConcentration,MIC)测试
(1)主要试剂:
RPMI1640培养基:品牌:Gibco,货号:31800-014
沙氏葡萄糖琼脂(Sabouraud dextrose agar,SDA):品牌:海博,货号:HB0253-81
两性霉素B:品牌:Abcam,货号:ab141199
(2)真菌菌株见下表1:
表1
菌株类别 菌株编码 Strain destination
烟曲霉Aspergillus fumigatus ATCC MYA-4609 CBS 101355[AF 293]
白色念珠菌Candida albicans ATCC MYA-2876 SC5314
(3)测试方法:
MIC测试方按照CLSI M27(对于酵母菌)和M38(对于曲霉)的指导原则和要求进行。
菌株准备:提前1天用-80℃保存的甘油菌种在SDA平板上划线接种菌株。在35℃,40-60％湿度条件下培养18-24小时。烟曲霉需要提前3天和2天划线接种。
培养基及化合物准备:液体培养基RPMI用纯水配制,并加入0.165mol/L MOPS并调节pH至7.0,用0.22μm滤膜的过滤器过滤除菌后于4℃保存(不超过3个月)。0.85％生理盐水121℃30分钟高温灭菌后室温保存(不超过1周)。化合物用DMSO溶解成12.8mg/mL,-20℃保存。
对于酵母菌,测试当天从SDA平板上挑取3-5个菌落,充分混悬入5mL灭菌过的0.85％生理盐水中。用浊度仪测量菌液浑浊度,调整浑浊度至约0.2。用RPMI1640培养基依次稀释菌液50倍,20倍(总共1000倍),作为接种液。最终接种液浓度为500-2500CFU/mL。
对于曲霉,取5mL生理盐水覆盖菌丝,用涂布器轻轻刮下孢子,然后将孢子悬液转移至无菌试管。吸取适量孢子悬液,用血细胞计数板在显微镜下计数。用RPMI1640培养基将孢子浓度调节至约0.4-5x104spores/mL。
化合物用DMSO稀释至最高800μg/mL(或400μg/mL),并进行10次2倍梯度稀释,共11个浓度。转移2μL梯度稀释的化合物至96孔板相应孔,再转移198μL接种液至测试板,35℃孵育24小时(烟曲霉及新型隐球菌分别孵育48及72小时)。
(4)MIC评定:
孵育结束后,目测观察真菌生长,酵母菌生长抑制≥50％(曲霉菌抑制100％)的最低化合物浓度点被定义为最小抑菌浓度MIC(μg/mL)。可以用放大镜或读取OD530nm辅助进行MIC判定。测试板拍照记录存档。结果见下表2。
表2:部分优选化合物的体外抗真菌活性结果MIC(μg/mL)

Claims (5)

1.一种式(I)所示化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自
结构单元选自其中，结构单元选自
所述R3选自OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、-OC(＝O)C1-3烷基和-NHC(＝O)C1-3烷基；
或，R3与环C连接在一起，形成3-9元杂环基或C3-9元环烷基。
2.一种式(II-1)或(II-2)所示化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2、X3、X8分别独立地选自C(RX)2、NRX、S和O；
X4、X5、X6、X7分别独立地选自CRY和N；
RX、RY分别独立地选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
所述R3选自OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、-OC(＝O)C1-3烷基和-NHC(＝O)C1-3烷基；
R6选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
或，R3与R6连接在一起，形成3-6元杂环基或C3-6元环烷基；
环A选自
结构单元选自
结构单元选自H、I、CN、OH、CF3、COOH、CONHMe、CONMe2、
p是0或1。
3.下式化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，其选自
4.下式化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，其选自
5.权利要求1-4任一项所述的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染药物方面的用途。
CN202211567806.XA 2021-12-08 2022-12-07 并环类化合物的制备方法及作为抗真菌剂的应用 Active CN116239600B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111493892X 2021-12-08
CN202111493892 2021-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116239600A CN116239600A (zh) 2023-06-09
CN116239600B true CN116239600B (zh) 2025-04-04

Family

ID=86630297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211567806.XA Active CN116239600B (zh) 2021-12-08 2022-12-07 并环类化合物的制备方法及作为抗真菌剂的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116239600B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1113241A (zh) * 1994-02-07 1995-12-13 卫材株式会社 抗真菌剂及其制备方法和中间体
WO2016156282A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1113241A (zh) * 1994-02-07 1995-12-13 卫材株式会社 抗真菌剂及其制备方法和中间体
WO2016156282A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi

Also Published As

Publication number Publication date
CN116239600A (zh) 2023-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI828358B (zh) 囊性纖維化跨膜傳導調節因子之調節劑、醫藥組合物、治療方法及製造該調節劑之方法
CN112689638B (zh) 作为lsd1抑制剂的环丙胺类化合物及其应用
TW202126654A (zh) 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
AU2019400110B2 (en) Radioactive fluorine-labeled Larotrectinib compound and preparation method therefor
JP2022505756A (ja) Ｗｅｅ１阻害剤としてのピリミドピラゾロン類誘導体及びその使用
JP6031122B2 (ja) 抗微生物療法のための三環式ホウ素化合物
JP7323603B2 (ja) 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物
CN112672791B (zh) 用作ccr6抑制剂的n-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺
CN109608436A (zh) 取代的甲基甲酰基试剂及使用所述试剂改进化合物物理化学和/或药代动力学性质的方法
JP7806223B2 (ja) ２，６－ピペリジンジオン系化合物とその使用
UA126950C2 (uk) Інгібітори міжбілкової взаємодії keap1-nrf2
MD3233827T2 (ro) Compuși antibacterieni cu spectru larg de activitate
US20240228446A1 (en) Preparation method for bicyclic compound and application as antifungal agent
CN119546585A (zh) 吲哚化合物的制备、应用及用途
JP7574450B2 (ja) アミノピリジン系化合物及びその使用
EP2616460B1 (en) Heterocyclic compounds for treating or preventing disorders caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine.
CN116239600B (zh) 并环类化合物的制备方法及作为抗真菌剂的应用
CN117377661A (zh) 苯并恶嗪酮类衍生物
CN117069693A (zh) 一类含胺基结构化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
CN116102564A (zh) 唑类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
CN116239599A (zh) 一类并环化合物的制备方法及作为抗真菌剂的应用
TW202313578A (zh) 雙環類化合物的製備方法及作為抗菌劑的應用
CN117069697A (zh) 一类含杂环结构化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
CN117263917A (zh) 一类含杂环结构化合物制备方法及作为抗菌剂的应用
CN116457357A (zh) 稠合的三并环衍生物及其在药学上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 201315, 1st Floor, No. 2, Lane 535, Huanqiao Road, Pudong New Area, Shanghai

Patentee after: Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

Country or region after: China

Address before: 1st Floor, No. 2, Lane 535, Huanqiao Road, Pudong New Area, Shanghai

Patentee before: Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Country or region before: China