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CN116236498A - 二氢烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸在治疗青春期自伤和恶劣环境因素诱导抑郁中的应用 - Google Patents

二氢烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸在治疗青春期自伤和恶劣环境因素诱导抑郁中的应用 Download PDF

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CN116236498A CN202111494276.6A CN202111494276A CN116236498A CN 116236498 A CN116236498 A CN 116236498A CN 202111494276 A CN202111494276 A CN 202111494276A CN 116236498 A CN116236498 A CN 116236498A
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朱承刚
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Abstract

本发明提供了二氢烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸在治疗青春期自伤和恶劣环境因素诱导抑郁中的应用。具体公开了β‑烟酰胺单核苷酸在制备降低受试者伴有自伤想法和/或感受的焦虑、或者在制备降低受试者由于焦虑带来的自伤想法和/或感受的药物中的用途，还公开了β‑二氢烟酰胺核糖在制备治疗或预防青春期抑郁的药物中的用途。本发明提供首次发现了NMN或NRH作为单一有效成分对于青春期抑郁以及自伤行为具有抑制效果。本发明提供的抗抑郁有效成分显著降低了和青春期抑郁相关的自伤出血行为和焦虑行为，其有效程度达到了类似心境稳定剂的水平。

Description

二氢烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸在治疗青春期自伤和恶劣 环境因素诱导抑郁中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及二氢烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸在治疗青春期自伤和恶劣环境因素诱导抑郁中应用。
背景技术
抑郁症属于情感性精神障碍疾病。临床体现为“三低”——情绪低落，兴趣减退，动力不足，且持续至少2周以上。患有抑郁症的青少年中有80％出现非自杀性自伤行为，非自杀性自伤行为是指个体在无自杀意念的情况下采取一系列反复、故意、直接伤害自己身体，且不被社会所允许的行为。自伤分为5类：割伤或烧伤，自我毒害，故意的非娱乐性冒险，自我殴打，以及其他自伤行为。其中割伤出血行为最为常见。目前临床将非自杀性自伤行为视为抑郁症导致的症状之一，青少年抑郁症患者自述通过这种方式能排解负面的情绪。
目前临床常用的抗抑郁药物包括SSRI类、SNRI类、NaSSA类等。主要作用于多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等神经递质。心境稳定剂也被用来治疗难治性抑郁症。SSRI类、SNRI类、NaSSA类等抗抑郁药的缺点是药效慢和治疗效果不佳，抗抑郁药物有一系列的副作用。这些副作用涉及全身各系统功能，包括睡眠紊乱、食欲改变、头痛、恶心、消化紊乱、肝脏毒性、性功能下降等。
常用心境稳定剂通常伴随明显的不良反应。部分心境稳定剂，如锂盐、双丙戊酸钠等，有较为严格的血药浓度窗口，超过理想血药浓度窗口后会出现严重幅度作用，因此在临床实践中该类药物的使用通常需要伴随血药浓度监测以确保达到药效并控制毒副作用。
辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)参与了细胞的DNA修复、线粒体呼吸和炎症响应等重要生命过程。在神经科学领域，通过NAD+前体和NAD+代谢调控药物提高细胞内的NAD+浓度可以显著提高认知能力、修复由创伤造成的神经退行和改善神经退行性疾病。补充烟酰胺核糖(NR)、烟酰胺单核苷酸(NMN)等NAD+前体可以在小鼠模型中改善肌肉萎缩1、神经退行性疾病等症状2。利用药物分子(如P7C3类分子)可以激活NAD+生物合成限速酶NAMPT，起到显著神经保护效果3。其衍生物P7C3-A20在创伤性脑损伤小鼠模型中可以修复脑损伤引起的血脑屏障破损，遏止慢性神经退行，恢复小鼠认知4。但是尚无背景技术报道NAD+前体NMN和二氢烟酰胺核糖(dihydronicotinamide riboside,NRH)在改善抑郁症和抑郁相关的自伤现象中的应用。
以NAD+前体为基础的NAD+补充方案对神经系统有积极作用，包括显著提高认知能力、修复由创伤造成的神经退行和改善神经退行性疾病等。但是NMN和NRH改善由行为造模引发的青春期抑郁症状和药物造模引发的自伤现象尚无报道。
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3.Wang,G.；Han,T.；Nijhawan,D.；Theodoropoulos,P.；Naidoo,J.；Yadavalli,S.；Mirzaei,H.；Pieper,A.A.；Ready,J.M.；McKnight,S.L.,P7C3 neuroprotectivechemicals function by activating the rate-limiting enzyme in NAD salvage.Cell2014,158(6),1324-1334.
4.Vazquez-Rosa,E.；Shin,M.K.；Dhar,M.；Chaubey,K.；Cintron-Perez,C.J.；Tang,X.；Liao,X.；Miller,E.；Koh,Y.；Barker,S.；Franke,K.；Crosby,D.R.；Schroeder,R.；Emery,J.；Yin,T.C.；Fujioka,H.；Reynolds,J.D.；Harper,M.M.；Jain,M.K.；Pieper,A.A.,P7C3-A20 treatment one year after TBI in mice repairs the blood-brainbarrier,arrests chronic neurodegeneration,and restores cognition.Proc NatlAcad Sci U S A 2020,117(44),27667-27675.
发明内容
本发明提供的抗抑郁有效成分为β-烟酰胺单核苷酸(NMN)或β-二氢烟酰胺核糖(NRH)，在治疗或预防青春期自伤和发育阶段恶劣环境因素诱导抑郁中应用。
本发明一个方面提供了β-烟酰胺单核苷酸在制备降低受试者伴有自伤想法和/或感受的焦虑、或者在制备降低受试者由于焦虑带来的自伤想法和/或感受的药物中的用途。
进一步地，所述的受试者为青少年受试者。
进一步地，所述的青少年受试者为年龄12-24岁的人类，尚未开始性发育的P18-P20年龄组内的小鼠或者开始性发育的青春期P30-P45的小鼠。
进一步地，所述的受试者产生自伤想法和/或感受的原因为药物诱导的焦虑。
本发明另一个方面提供了一种用于降低自伤想法和/或感受的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予β-烟酰胺单核苷酸。
进一步地，所述的受试者为青少年受试者。
进一步地，所述的青少年受试者为年龄12-24岁的人类，尚未开始性发育的P18-P20年龄组内的小鼠或者开始性发育的青春期P30-P45的小鼠。
进一步地，所述的受试者产生自伤想法和/或感受的原因为药物诱导的焦虑。
本发明再一个方面提供了用于降低自伤想法和/或感受的药物，所述药物中以β-烟酰胺单核苷酸为有效成分。
进一步地，所述药物为口服药物、注射药物。
本发明再一个方面提供了一种β-二氢烟酰胺核糖在制备治疗或预防青春期抑郁的药物中的用途。
进一步地，所述的青春期抑郁的患者为年龄12-24岁的人类，尚未开始性发育的P18-P20年龄组内的小鼠或者开始性发育的青春期P30-P45的小鼠。
进一步地，所述的青春期抑郁由于长期压力事件应激诱导。
进一步地，所述的青春期抑郁是由于生命早期压力事件应激诱导产生的。
本发明再一个方面提供了β-二氢烟酰胺核糖在制备正常受试者求生欲望的药物中的用途；
本发明再一个方面提供了β-二氢烟酰胺核糖在预防或治疗青春期抑郁的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予β-二氢烟酰胺核糖。
本发明再一个方面提供了预防或治疗青春期抑郁的药物，所述药物中以β-二氢烟酰胺核糖为有效成分。
进一步地，所述药物为口服药物、注射药物。
有益效果
本发明提供首次发现了NMN或NRH作为单一有效成分对于青春期抑郁以及自伤行为具有抑制效果。
本发明提供的抗抑郁有效成分显著降低了和青春期抑郁相关的自伤出血行为和焦虑行为，其有效程度达到了类似心境稳定剂的水平。本发明提供的有效成分NMN在多种动物实验和临床实验证实没有毒副作用。
附图说明
图1为悬尾时间和强迫游泳实验表现统计：NRH给药组显著提高了抑郁造模小鼠的悬尾时间。
图2.小鼠在青春期焦虑模型中出现自伤(SIB)情况统计：出现自伤得分为1，没有自伤情况得分为0。NMN给药明显降低了SIB的发生概率。
具体实施方式
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实施例1NMN与NRH的纯化和制备
NMN：以化学纯NMN为原料，通过制备型HPLC对其进一步纯化，以甲醇/水为流动相，收集纯化峰，对收集液进行冷冻干燥，即获得实验用纯化NMN。
Figure BDA0003399588300000041
NRH：在Ar氛围下，向一干燥Schlenk反应瓶中依次加入烟酰胺核糖(NR)(2.90g,10.0mmol,1.0eq.)、K2HPO4(3.48g,20.0mmol,2.0eq.)和50mL去离子水，并在0℃条件下搅拌5分钟，再分批向该混合液中缓慢加入Na2S2O6(1.74g,10.0mmol,1.0eq.)，加完后继续于此温度反应1小时。HPLC监测反应，待原料基本转化完后，反应液用C18反向制备柱进行分离纯化(H2O:MeOH＝95:5)，收集液进行冷冻干燥，可得纯净的目标产物NRH，黄色固体(1.45g,57％yield)。
Figure BDA0003399588300000042
实施例2青春期抑郁模型
通过母婴分离方法制备青春期抑郁模型,母婴分离是构建生命早期压力事件的常用模型之一。在小鼠中，母婴分离现象会导致皮质酮分泌的变化，但母婴分离导致的皮质酮动态变化与重复注射皮质酮以构建抑郁小鼠模型时的动态特点有显著差异(Iijima,M.；Ito,A.；Kurosu,S.；Chaki,S.,Pharmacological characterization of repeatedcorticosterone injection-induced depression model in rats.Brain Res 2010,1359,75-80.)。研究表明，以母婴分离为代表的生命早期压力事件除诱发焦虑外，还可导致脑肠轴功能异常，诱发肠易激综合征(O'Mahony,S.M.；Hyland,N.P.；Dinan,T.G.；Cryan,J.F.,Maternal separation as a model of brain-gut axisdysfunction.Psychopharmacology(Berl)2011,214(1),71-88.)；同时还可诱导下丘脑室旁核神经功能异常，影响去甲肾上腺素水平和学习能力(Shionoya,K.；Moriceau,S.；Bradstock,P.；Sullivan,R.M.,Maternal attenuation of hypothalamicparaventricular nucleus norepinephrine switches avoidance learning topreference learning in preweanling rat pups.Horm Behav 2007,52(3),391-400.)，与重复注射皮质酮构建的抑郁模型代表了不同的病理特点。采用未开始性发育的P18-P20年龄组开始性发育的青春期P30-P45年龄组进行母婴分离造模，对幼鼠实施抑郁造模后，分别给与小鼠生理盐水以及含有NRH的溶液。然后进行悬尾和强迫游泳两个经典实验。
实验结果显示给予NRH的幼鼠在青春期表现出更强的求生欲望，表现为悬尾时挣扎时间比对照组更久(图1左)。在强迫游泳实验中，抑郁造模(D)小鼠比对照小鼠(Control)表现出更低的无助放弃行为，然而给予NRH的小鼠，无论是否抑郁造模，其主动求生行为比单纯抑郁造模组强烈(图1右)。
对幼鼠实施抑郁造模后，幼鼠在青春期表现出比对照组更高的抑郁表型，同期试验中给予同等水平造模并同时给予腹腔NRH注射的小鼠出现抑郁表型缓解现象。
实施例3降低焦虑带来的自伤行为实验
对青春期小鼠实施药物诱导焦虑，可以观察到75％以上的小鼠在药物注射后10分钟内进入高度焦虑状态，而后在100分钟内出现啃咬自己至出血的行为(SIB)，自伤为极端抑郁/焦虑表型。在药物诱导焦虑前半小时腹腔给予NMN的小鼠出现自伤表型的比率大大降低，与已知的缓解焦虑药物锂盐类似。
在发明中，自伤通常被定义为故意伤害身体组织，而在青少年中存在一定比例，并有逐年高发的态势，其包括自我伤害和自我毒害。自伤最常见的形式是皮肤切割，但自伤同样涵盖了广泛范围的行为，包括但不限于灼烧、划伤、猛击或敲打身体部位、干扰伤口愈合(例如，强迫性皮肤搔抓症症)、拔毛(例如拔毛症)以及摄入有毒物质或物体。通常而言，自杀不是自伤行为的目的或目标，但是自伤可能会潜在地危及生命。尽管自伤在任何年龄都可发生，但在青少年中和青年时期尤其常见，通常在12岁至24岁之间出现。青少年自伤的动机不同，其往往与幼年创伤史有关。
上述实施例通过小鼠实验证明了NMN具有抑制青春期受试者由于焦虑导致的自伤行为。

Claims (10)

1.β-烟酰胺单核苷酸在制备降低受试者伴有自伤想法和/或感受的焦虑、或者在制备降低受试者由于焦虑带来的自伤想法和/或感受的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的受试者为青少年受试者。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的青少年受试者为年龄12-24岁的人类，尚未开始性发育的P18-P20年龄组内的小鼠或者开始性发育的青春期P30-P45的小鼠。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的受试者产生自伤想法和/或感受的原因为药物诱导的焦虑。
5.一种用于降低伴有自伤想法和/或感受的焦虑或者降低由于焦虑带来的自伤想法和/或感受的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的受试者给予β-烟酰胺单核苷酸；
优选地，所述的受试者为青少年受试者；
更优选地，所述的青少年受试者为年龄12-24岁的人类，尚未开始性发育的P18-P20年龄组内的小鼠或者开始性发育的青春期P30-P45的小鼠；
更优选地，所述的受试者产生伴有自伤想法和/或感受的原因为药物诱导的焦虑。
6.一种用于降低伴有自伤想法和/或感受的焦虑的药物，其特征在于，所述药物中以β-烟酰胺单核苷酸为有效成分；
优选地，所述药物为口服药物、注射药物。
7.β-二氢烟酰胺核糖在制备治疗或预防青春期抑郁的药物中的用途；
优选地，所述的青春期抑郁的患者为年龄12-24岁的人类，尚未开始性发育的P18-P20年龄组内的小鼠或者开始性发育的青春期P30-P45的小鼠；
更优选地，所述的青春期抑郁由于长期压力事件应激诱导；
更优选地，所述的青春期抑郁是由于生命早期压力事件应激诱导产生的。
8.β-二氢烟酰胺核糖在制备正常受试者求生欲望的药物中的用途；
优选地，所述的青春期抑郁的患者为年龄12-24岁的人类，尚未开始性发育的P18-P20年龄组内的小鼠或者开始性发育的青春期P30-P45的小鼠。
9.β-二氢烟酰胺核糖在预防或治疗青春期抑郁的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的受试者给予β-二氢烟酰胺核糖；
优选地，所述的青春期抑郁的患者为年龄12-24岁的人类，尚未开始性发育的P18-P20年龄组内的小鼠或者开始性发育的青春期P30-P45的小鼠；
更优选地，所述的青春期抑郁由于长期压力事件应激诱导；
更优选地，所述的青春期抑郁是由于生命早期压力事件应激诱导产生的。
10.一种预防或治疗青春期抑郁的药物，其特征在于，所述药物中以β-二氢烟酰胺核糖为有效成分；
优选地，所述药物为口服药物、注射药物。
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