CN116211796A - 一种立他司特滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种立他司特滴眼液及其制备方法，单剂量制剂包括以下组分：立他司特5％～10％，渗透压调节剂1％～3％、缓冲剂0.1％～0.3％、pH调节剂及注射用水。本发明不含抗氧剂以及抑菌剂，制备的制剂杂质水平优于含抗氧剂的处方，因此该处方工艺可提高制剂的安全性，且适用于工业生产。

Description

一种立他司特滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种立他司特滴眼液及其制备方法。

背景技术

干眼症(角结膜干燥症)是由泪膜稳态失衡引发的眼表损害及不适症状，其由多种因素所导致的、以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病，常伴有双眼痒感、异物感、烧灼感，或畏光、视物模糊、视力波动等表现。常见之症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、痛灼热感、分泌物黏稠、怕风、畏光、对外界刺激很敏感；有时眼睛太干，基本泪液不足，反而刺激反射性泪液分泌，而造成常常流泪；较严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附，这种损伤日久则可造成角结膜病变，并会影响视力。

人工泪液是临床上治疗干眼症的常用药物，临床上有不同剂型，分别具有不同的作用机制，共同的缺点是只能缓解干眼症状，且使用次数频繁，一般每天使用3～4次，1天不得超过6次，否则容易引起其他副作用。

立他司特(Lifitegrast)结构式如下：

立他司特最早是由SARcode Bioscience设计开发的用于治疗干眼病的新型药物，是一种新型的小分子整合素(integrin)抑制药，能拮抗淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)，阻断与其同源配体细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的ICAM-1过度表达，是首个治疗干眼症(DED)症状和体征的药物。2013年被爱尔兰夏尔开发公司(Shire Dev Llc)收购并于2015年向FDA递交了新药申请，2016年7月11日FDA批准上市，商品名为

持证商为Novartis Pharmaceuticals Corporation。国内尚未上市。

原研制剂专利CN104955453B公开保护了一种LFA-1抑制剂眼科组合物，其处方组成中通过加入硫代硫酸盐抗氧剂提高制剂的稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种立他司特滴眼液及其制备方法。本发明处方组成简单，工艺可控，产品批间稳定性良好，可用于干眼症的治疗。

本发明提供的技术方案如下：

一种立他司特滴眼液，处方组成包括活性成分立他司特5％～10％、渗透压调节剂1％～3％、缓冲剂0.1％～0.3％、pH调节剂及注射用水。

所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇中的一种或多种，更优选为氯化钠，滴眼液渗透压摩尔浓度控制在200～330mOsm/L。

所述缓冲剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾一种或多种，优选无水磷酸氢二钠。

所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种，滴眼剂pH范围控制在7.0～8.0，更优选为7.5～7.8。

所述立他司特滴眼液，加速条件(40±2℃，20±5％RH)下放置6个月后有关物质不超过3.0％，在长期条件(25±2℃，40±5％RH)下放置12个月后有关物质不超过1.5％。

一种立他司特滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

1)向配液罐中加入总体积80～90％的注射用水，开启搅拌降温，同时向注射用水充入氮气，控制溶氧量低于500μg/L，注射用水温度在20～30℃，得第一溶液；

2)依次加入处方量的渗透压调节剂和缓冲剂，搅拌至完全溶解，得第二溶液；

3)向第二溶液中加入立他司特原料药，搅拌至完全溶解，随后加入0.1mol/L的pH调节剂，调节pH至7.5～7.8，搅拌均匀，得第三溶液；

4)向第三溶液中，加注射用水定容至总体积(10L)，搅拌均匀，制备成中间体药液，质量检测；

5)检测合格的中间体药液依次经过0.45μm和0.22μm过滤器过滤，采用吹灌封一体灌封设备，该设备使用氮气吹扫，制备并灌装药液于0.2mL低密度聚乙烯塑料安瓿瓶中，灌装体积为0.25±0.05mL；

6)采用高压放电检漏仪进行检漏，并进行灯检、贴签；

7)采用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜进行次级密封包装，袋内充入氮气保护，控制残氧量在2.0％以内；

8)成品包装入库，质量全检，获得合格的立他司特滴眼液。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

对于滴眼剂，其无菌性以及稳定性是产品的关键因素，通常通过加入抑菌剂和抗氧剂等辅料提供制剂的稳定性，但是抗氧剂的种类以及用量对制剂的用药安全性存在较大的影响。本发明通过处方中抗氧剂的去除及工艺过程中对氧气的控制，提供了一种处方工艺简单、质量稳定可控、安全性高的立他司特滴眼液，可用于治疗干眼症。本发明处方组成简单，不含抗氧剂等提高制剂稳定性的辅料，安全性好，制备的制剂质量稳定。其在加速条件(40±2℃，20±5％RH)下放置6个月后有关物质不超过3.0％，在长期条件(25±2℃，40±5％RH)下放置12个月后有关物质不超过1.5％。

附图说明

图1不同处方及制备工艺的自制品与原研制剂加速40℃稳定性有关物质对比图图2不同处方及制备工艺的自制品与原研制剂长期25℃稳定性有关物质对比图

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

处方：

对比例1制备工艺：

取处方量90％的注射用水，降温至20～30℃，依次加入处方量的氯化钠、无水磷酸氢二钠、硫代硫酸钠和立他司特原料药，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值至7.5，加水至全量，将药液通过0.45μm粗滤，0.22μm精滤。然后将过滤后的药液通过BFS灌装到0.2mL的低密度聚乙烯塑料安瓿中，经检漏及灯检后，采用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜进行次级密封包装，即得立他司特滴眼液。

实施例1制备工艺：

取处方量90％的注射用水，降温至20～30℃，依次加入处方量的氯化钠、无水磷酸氢二钠和立他司特原料药，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值至7.5，加水至全量，将药液通过0.45μm粗滤，0.22μm精滤。然后将过滤后的药液通过BFS灌装到0.2mL的低密度聚乙烯塑料安瓿中，经检漏及灯检后，采用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜进行次级密封包装，即得立他司特滴眼液。

实施例2～3

处方：

实施例2制备工艺：

1)向配液罐中加入总体积90％的注射用水，开启搅拌降温，同时向注射用水充入氮气，控制溶氧量500μg/L，注射用水温度在20～30℃。

2)依次加入处方量的氯化钠和无水磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解；

3)向上述溶液中加入立他司特原料药，搅拌至完全溶解，再加入0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠溶液，调节pH至7.5，搅拌均匀；

4)加注射用水定容至总体积，搅拌均匀；依次经过0.45μm和0.22μm过滤器过滤，采用吹灌封一体灌封设备，该设备使用氮气吹扫，制备并灌装药液于0.2mL低密度聚乙烯塑料安瓿瓶中；

5)采用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜进行次级密封包装，袋内充入氮气保护，控制残氧量在2％以内，即获得合格的立他司特滴眼液。

实施例3制备工艺：

1)向配液罐中加入总体积90％的注射用水，开启搅拌降温，同时向注射用水充入氮气，控制溶氧量500μg/L，注射用水温度在20～30℃；

2)依次加入处方量的氯化钠和无水磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解；

3)向上述溶液中加入立他司特原料药，搅拌至完全溶解，再加入0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠溶液，调节pH至7.5，搅拌均匀；

4)加注射用水定容至总体积，搅拌均匀；依次经过0.45μm和0.22μm过滤器过滤，采用吹灌封一体灌封设备，该设备使用氮气吹扫，制备并灌装药液于0.2mL低密度聚乙烯塑料安瓿瓶中；

5)采用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜进行次级密封包装，袋内充入氮气保护，控制残氧量在3～5％以内，即获得合格的立他司特滴眼液。

稳定性试验

取本发明实施例1～3样品和对比例1以及对比例2原研制剂(商品名为

)，在40℃±2℃，RH25％±5％加速条件下考察稳定性，分别于0月、3月、6月取样，考察样品性状、渗透压摩尔浓度、有关物质、失水率、含量，其结果见表1。

表1实施例与对比例加速稳定性的对比结果

取本发明实施例1～3样品和对比例1-2，在25℃±2℃，RH40％±5％加速条件下考察稳定性，分别于0月、6月、12月取样，考察样品性状、渗透压摩尔浓度、有关物质、失水率、含量，其结果见表2。

表2实施例与对比例长期稳定性的对比结果

结果分析：

对比对比例1和实施例1的稳定性数据可知，本品对氧较为敏感，稳定性期间杂质水平会增长，加入抗氧剂硫代硫酸钠可明显提高制剂的稳定性。

对比对比例1-2和实施例2的稳定性数据可知，不加入抗氧剂，但通过制剂生产及包装过程对氧含量的控制，可有效提高制剂的稳定性。

综上，对本发明进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种立他司特滴眼液，其特征在于，处方组成包括活性成分立他司特5％～10％、渗透压调节剂1％～3％、缓冲剂0.1％～0.3％、pH调节剂及注射用水。

2.如权利要求1所述的立他司特滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇中的一种或多种，更优选为氯化钠。

3.如权利要求2所述的立他司特滴眼液，其特征在于，滴眼液渗透压摩尔浓度控制在200～330mOsm/L。

4.如权利要求1所述的立他司特滴眼液，其特征在于，所述缓冲剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾一种或多种，优选无水磷酸氢二钠。

5.如权利要求1所述的立他司特滴眼液，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种。

6.如权利要求1所述的立他司特滴眼液，其特征在于，滴眼液pH范围控制在7.0～8.0，更优选为7.5～7.8。

7.如权利要求1-6任一项所述的立他司特滴眼液，其特征在于，加速条件(40±2℃，20±5％RH)下放置6个月后有关物质不超过3.0％，在长期条件(25±2℃，40±5％RH)下放置12个月后有关物质不超过1.5％。

8.一种立他司特滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

1)向配液罐中加入总体积80～90％的注射用水，开启搅拌降温，同时向注射用水充入氮气，控制溶氧量低于500μg/L，注射用水温度在20～30℃，得第一溶液；

2)依次加入处方量的渗透压调节剂和缓冲剂，搅拌至完全溶解，得第二溶液；

3)向第二溶液中加入立他司特原料药，搅拌至完全溶解，随后加入0.1mol/L的pH调节剂，调节pH至7.5～7.8，搅拌均匀，得到第三溶液；

4)向第三溶液中，加注射用水定容至总体积(10L)，搅拌均匀，制备成中间体药液，质量检测；

5)检测合格的中间体药液依次经过0.45μm和0.22μm过滤器过滤，采用吹灌封一体灌封设备，该设备使用氮气吹扫，制备并灌装药液于0.2mL低密度聚乙烯塑料安瓿瓶中，灌装体积为0.25±0.05mL；

6)采用高压放电检漏仪进行检漏，并进行灯检、贴签；

7)采用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜进行次级密封包装，袋内充入氮气保护，控制残氧量在2.0％以内；

8)成品包装入库，质量全检，获得合格的立他司特滴眼液。

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