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CN116194438A - Ikaros或Aiolos介导的病症的有利疗法 - Google Patents

Ikaros或Aiolos介导的病症的有利疗法 Download PDF

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CN116194438A CN202180066994.5A CN202180066994A CN116194438A CN 116194438 A CN116194438 A CN 116194438A CN 202180066994 A CN202180066994 A CN 202180066994A CN 116194438 A CN116194438 A CN 116194438A
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J·A·亨德森
何敏生
A·C·古德
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C4 Therapeutics Inc
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Abstract

提供了Ikaros和/或Aiolos介导的病症的新治疗方法，包括施用有效量的通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos的羟脑苷脂结合剂。

Description

Ikaros或Aiolos介导的病症的有利疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年8月7日提交的美国临时申请号63/063,011；于2021年4月9日提交的美国临时申请号63/173,160；和2021年6月18日提交的美国临时申请号63/212,463的权益。这些申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了用于治疗由转录蛋白Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗组合物、组合及其用途，所述治疗通过泛素蛋白酶体途径降解这些蛋白进行。
背景技术
Ikaros家族是一系列锌指蛋白转录因子，其对于某些生理过程，特别是造血细胞和淋巴细胞发育是重要的(参见Fan,Y.和Lu,D.“The Ikaros family of zinc-fingerproteins”Acta Pharmaceutica Sinica B,2016,6:513-521)。Ikaros(IKZF1)于1992年首次被发现(参见Georgopoulos,K.等人“Ikaros,an early lymphoid-specifictranscription factor and a putative mediator for T cell commitment”Science,1992,258:802-812)，并且在随后的二十年中已经鉴定了四种另外的同源物：Helios(IKZF2)、Aiolos(IKZF3)、Eos(IKZF4)和Pegasus(IKZF5)(参见John,L.B.,和Ward,A.C.“The Ikaros gene family:transcriptional regulators of hematopoiesis andimmunity”Mol Immunol,2011,48:1272-1278)。Ikaros蛋白家族的各种成员在体内的分布显著不同。
Ikaros、Helios和Aiolos主要在淋巴样细胞及其相应的祖细胞中发现，在脑中另外检测到Ikaros，在红细胞中检测到Ikaros和Helios。Eos和Pegasus分布广泛，见于骨骼肌、肝脏、脑和心脏(参见Perdomo,J.等人.“Eos and Pegasus,two members of theIkaros family of proteins with distinct DNA binding activities:J Biol Chem,2000,275:38347-38354；Schmitt,C.等人.“Aiolos and Ikaros:regulators oflymphocyte development,homeostasis and lymphoproliferation”Apoptosis,2002,7:277-284；Yoshida,T.和Georgopoulos,K.“Ikaros fingers on lymphocytedifferentiation”Int JHematol,2014,100:220-229)。
Ikaros对于适当的淋巴细胞发育是重要的。编码前三个N-末端锌指的外显子的缺失导致小鼠缺乏T-细胞、B-细胞、天然杀伤(NK)细胞及其祖细胞。Ikaros的遗传改变与急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的不良结果相关。Ikaros和Aiolos参与多发性骨髓瘤细胞和淋巴瘤细胞的增殖。
多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性肿瘤，其特征通常在于单克隆免疫球蛋白的异常产生、骨髓牵连、肾功能障碍、免疫功能障碍和骨骼损伤。在美国，MM几乎占所有新癌症的1.8％。尽管患有MM的受试者的结果在过去几十年中已经显著改善，但是该疾病仍然无法治愈，目前预测的5年相对存活率为53.9％。由于可用的治疗不是治愈性的，几乎所有患者最终都会发生进展。
历史上MM的治疗包括化疗，包括烷化剂和皮质类固醇在内。在20世纪80年代，用自体干细胞移植进一步推进了治疗。在20世纪90年代，发现沙利度胺(首创新药，免疫调节性酰亚胺，
Figure BDA0004151896340000031
)在骨髓瘤中的功效，导致治疗方案的巨大转变和患者结果的改善。已获得批准的
Figure BDA0004151896340000032
跟进药物(follow-on)来那度胺和泊马度胺，现在被广泛用于治疗MM，类似于首创新药沙利度胺。这类药剂结合E3连接酶底物识别衔接蛋白羟脑苷脂(cereblon，CRBN)并促进Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)的降解，导致抗肿瘤作用；影响肿瘤微环境和免疫调节，导致T细胞引发和抗肿瘤活性。许多患有MM的患者用包含这些IMiD之一的多种方案治疗。这些药物与包括地塞米松、抗分化簇38(CD38)抗体和蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米(bortezomib))的药剂组合，现在被认为是治疗MM的多线疗法的标准护理。尽管这些药剂已经成功地延长了MM患者的无进展生存期，但患者通常复发，每次复发后无进展生存期更短。新药贝伦单抗和赛灵克斯(selinexor)的近期研究在多类难治性骨髓瘤中显示出改善的结局，导致近期FDA加速批准；然而，应答率低(26-31％)，无进展生存期短(3.7-4.9个月)，因此凸显了这些患者中持续未满足的医疗需求。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组起源于T、B或NK细胞的异质性淋巴样恶性肿瘤。其包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤和小细胞淋巴细胞性淋巴瘤。B细胞NHL占大多数，而T细胞淋巴瘤较不常见。在新诊断的患有侵袭性NHL的患者中，包括环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和柔红霉素(称为CHOP)的基于化疗的方案仍然是主要的治疗手段。在B细胞侵袭性淋巴瘤中，利妥昔单抗联合CHOP是给予新诊断患者的主要疗法。在一些患者中，特别是在那些患有T-细胞NHL的患者中，最初的化疗后进行自体干细胞拯救。在复发性难治性群体中，已经开发了各种靶向药物，因此改善了NHL的多种亚型的治疗选择，然而这些治疗选择往往不是治愈性的。另外，NHL亚型在生物学上是异质性的，这限制了治疗剂在适应症中的广泛发展。
在新诊断的具有侵袭性淋巴瘤的患者中，最初的治疗常常是强烈的，并且以治愈为目的施用。除了在B细胞NHL治疗中将利妥昔单抗加入CHOP中和在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中将本妥昔单抗加入CHOP中之外，没有其他新的靶向药物显示存活改善，因此没有其他药物被批准用于治疗初治患者。在复发性NHL中的最近治疗进展包括布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，特别是对于套细胞淋巴瘤(MCL)和更惰性形式的NHL，已经批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DBLCL)和MCL的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，以及已经批准用于DLBCL的新型抗体药物偶联物如泊洛妥珠单抗(polatuzumab)、贝兰他单抗(belantamab)或他法西他单抗(tafasitamab)。最近批准用于T细胞NHL的药物包括罗米地辛、贝利司他和本妥昔单抗。与本方案中所研究的NHL群体相关，来那度胺已在B细胞和T细胞NHL(包括MCL、DLBCL和外周T细胞淋巴瘤(PTCL))中显示出临床活性。来那度胺在复发性/难治性(r/r)MCL群体中进行了研究，根据II期EMERGE研究的结果，于2013年6月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，所述II期EMERGE研究检查来那度胺在接受硼替佐米治疗后的r/r MCL受试者中的疗效和安全性(总缓解率[ORR]28％；中位缓解持续时间[DOR]16.6个月)。来那度胺在DLBCL和PTCL中也有活性。虽然来那度胺和其他新的靶向疗法具有适度至良好的应答率，但应答的持久性在大多数NHL亚型中趋于较短。一旦患者在1-2个治疗方案后复发，中位缓解持续时间倾向于低，并且取决于患者是否有足够的体能状态和器官功能以耐受这些疗法。因此，在患有r/r NHL的患者中仍然存在未满足的医疗需求。
蛋白质降解是维持细胞稳态的高度可调性的基本过程。通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现受损的、错误折叠的或过量的蛋白质的选择性鉴别和去除。UPP是几乎所有细胞过程的调节的中心，所述细胞过程包括抗原加工、细胞凋亡、细胞器的生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫应答和炎症、神经和肌肉变性、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的应答、核糖体生物发生和病毒感染。通过E3泛素连接酶将多个泛素分子共价连接到末端赖氨酸残基标记了用于蛋白酶体降解的蛋白质，其中所述蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述组成氨基酸充当新蛋白质的构建单元。缺陷型蛋白酶体降解与多种临床病症有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。
描述某些蛋白质降解剂的专利申请包括WO2020/210630、WO2020/006262、WO2020/010227和WO2020/010177。
由C4医药公司提交的描述能够结合E3泛素连接酶和靶蛋白以进行降解的化合物的专利申请包括：WO/2021/127561，标题为“Isoindolinone And Indazole Compounds ForThe Degradation Of EGFR”；WO/2021/086785，标题为“Bifunctional Compounds”；WO/2021/083949，标题为“Bifunctional Compounds for the Treatment of Cancer”；WO/2020/210630，标题为“Tricyclic Degraders of Ikaros and Aiolos”；WO/2020/181232，标题为“Heterocyclic Compounds for Medical Treatment”；WO/2020/132561，标题为“Targeted Protein Degradation”；WO/2019/236483，标题为“Spirocyclic Compounds”；WO2020/051235，标题为“Compounds for the degradation of BRD9 or MTH1”；WO/2019/191112，标题为“Cereblon binders for the Degradation of Ikaros”；WO/2019/204354，标题为“Spirocyclic Compounds”；WO/2019/099868，标题为“Degraders and Degrons forTargeted Protein Degradation”；WO/2018/237026，标题为“N/O-Linked Degrons andDegronimers for Protein Degradation”；WO 2017/197051，标题为“Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation”；WO 2017/197055，标题为“Heterocyclic Degronimers for Target Protein Degradation”；WO 2017/197036，标题为“Spirocyclic Degronimers for Target Protein Degradation”；WO 2017/197046，标题为“C3-Carbon Linked Glutarimide Degronimers for Target ProteinDegradation”；及WO 2017/197056，标题为“Bromodomain Targeting Degronimers forTarget Protein Degradation”。
本发明的目的是提供物质的新组合物、其组合、制剂和用途以及制备化合物的方法，用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的医学病症。
发明内容
化合物1是小分子抗癌剂，其以高亲和力结合羟脑苷脂E3连接酶，从而在羟脑苷脂上产生与IKZF1和IKZF3相互作用的新表面(参见WO2020/210630)。其结果是，IKZF1和IKZF3被羟脑苷脂E3连接酶有效地泛素化并被蛋白酶体降解。化合物1的高羟脑苷脂结合亲和力使得IKZF1/3能够快速、深度和持久降解，从而在癌细胞中产生强效活性，所述癌细胞例如包括但不限于造血系统癌症，诸如多发性骨髓瘤和多种类型的非霍奇金淋巴瘤。
Figure BDA0004151896340000071
现已发现，本文描述的化合物1和其他化合物可以在高效治疗方案中以每天一次或两次的低剂量方案，任选地与药物假期一起施用以治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症。例如，已发现以不超过约500、450、400、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125或甚至100、75、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5或1微克(μg)每天一次(QD)或每天两次(BID)的剂量使用本文描述的化合物中的一种，抗癌治疗可对患者有效。在某些实施方案中，患者是成人(通常是至少100磅或更重，有时甚至125或150磅(例如70kg或更重及通常至少18岁或更大的人)。在另一个实施方案中，患者是儿童(可以小于100、125或150磅及通常小于18岁)。不仅已经发现化合物1作为低剂量疗法是有效的，而且它还可以具有对患者有利的药物假期。例如，化合物1可以每天给药一次或两次，持续21天，然后停药7天进行递送。备选的给药方案也是有用的，例如包括但不限于增加或减少药物假期1、2、3、4、5、6或7天的那些。
在某些实施方案中，本文描述的化合物1或另一种化合物调节患者的免疫活性。例如，已经发现化合物1激活细胞毒性T细胞的增殖，这对于抗癌治疗可能是关键的。
在非限制性实施方案中，本文描述的化合物1或另一种化合物可与地塞米松每日或间歇施用。在某些实施方案中，地塞米松或另一种皮质类固醇或另一种免疫抑制剂或抗炎剂在28天周期中每天施用而没有药物假期。在其他实施方案中，地塞米松或另一种皮质类固醇或另一种免疫抑制剂或抗炎剂与药物假期一起施用，其可与本文描述的化合物1或另一种化合物的药物假期相同或不同。
在本发明的一个方面，低剂量Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)降解化合物是化合物1或其药学上可接受的盐。
化合物1对羟脑苷脂具有高结合亲和力(解离常数Kd＝0.9nM)。化合物1在0.3nM下在1.5小时内促进多发性骨髓瘤细胞中>75％稳态IKZF1的降解。化合物1的高结合亲和力和降解催化使得在先前未处理的NCIH929多发性骨髓瘤细胞系(96％最大生长抑制，平均半最大抑制浓度IC50为0.071nM)和对来那度胺和泊马度胺具有抗性的NCIH929细胞(70％最大生长抑制，平均IC50为2.3nM)中的有效细胞生长抑制成为可能。
本文描述的化合物可用于治疗对由IKZF1或IKZF3介导的癌症的标准护理疗法(包括IMiD，包括泊马度胺或在背景技术或具体实施方式中描述的那些中的任一种)具有抗性、难治性或无应答的癌细胞。
如实施例12所示，化合物1在一组多发性骨髓瘤细胞系中显示出强抗癌活性(12种中的8种具有应答，应答细胞系中的平均IC50为0.3nM)。还在多种非霍奇金淋巴瘤亚型的几种细胞系模型中证明了化合物1的抗癌活性，包括套细胞淋巴瘤(MCL)(所测试的六种细胞系中的四种具有应答，应答细胞系中平均IC50为13nM)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(十一种生发中心B细胞样DLBCL中的六种和六种活化的B细胞DLBCL细胞系中的三种具有应答，应答细胞系中平均IC50分别为12nM和1.6nM)，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)(六种细胞系中的四种具有应答，应答细胞系中平均IC50为1.7nM)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(所测试的四种细胞系中的三种具有应答，应答细胞系中平均IC50为30nM)。在小鼠异种移植肿瘤模型中，化合物1展示3μg/kg/天至100μg/kg/天的剂量依赖性功效(参见实施例13)。在所测试的几种肿瘤异种移植物中，化合物1以30μg/kg/天至100μg/kg/天的剂量每日给药导致持久的肿瘤消退。如图45A、图45B、图45C、图52和其他图所示，在多种癌症测定中，化合物1效力比泊马度胺高超过100倍。
在小鼠异种移植物模型中，尽管以低10倍的剂量给药，化合物1具有比CC-92480(目前处于由百时美施贵宝的子公司Celgene进行的人体临床试验中)更持久的可测量的血浆和肿瘤浓度。与泊马度胺或CC-92480相比，用化合物1处理后IKZF3水平恢复也花费显著更长的时间。例如，在NCI-H929肿瘤模型中，在施用化合物1后，IKZF3水平达到其处理前水平的50％需要超过48小时，而CC-92480(以10倍更高的剂量)和泊马度胺(以30倍更高的剂量)在处理的48小时内达到IKZF3的处理前水平。
由于化合物1和本文描述的其他化合物的显著功效，已经发现由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的新的有利治疗。在本发明的非限制性实施方案中，可以在如下非限制性实施例中使用本文描述的Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)降解化合物：
1.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中所述化合物以低剂量施用。例如，剂量不超过约500、450、400、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5或1微克(μg)，每天一次(QD)或每天两次(BID)，任选地具有药物假期。
2.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中本文描述的化合物以有效量以包括药物假期的给药方案施用，例如28天治疗周期中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的药物假期。
3.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中首先从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如肿瘤免疫标志物(例如细胞因子、肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞活化和/或增殖、或B细胞标志物如BCMA或M蛋白、或其组合)；凋亡标志物(例如，总的和/或裂解的胱天蛋白酶-1、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、PARP、BIM或存活蛋白、或其组合)；或锌指蛋白(例如，IKZF1、IKZF3、ZFP91、WIZ或SALL4或其组合)，并且其中如果患者具有统计上不同的生物标志物浓度，包括但不限于与健康人相差约5％、10％、15％或20％，则向该患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物。
4.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中首先从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如IRF-1、胱天蛋白酶-3、IL-2和/或IFN-γ，并且其中如果患者具有统计学上比健康人低的生物标志物浓度，包括但不限于低至多约5％、10％、15％或20％，则向该患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物。
5.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中首先从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、
BLIMP1和/或MYC，并且其中如果患者具有统计学上比健康人高的生物标志物浓度，包括但不限于高至多约5％、10％、15％或20％，则向该患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物。
6.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中向患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物，然后从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如IRF-1、胱天蛋白酶-3、IL-2和/或IFN-γ，其中如果生物标志物的浓度没有显著增加，例如增加至少约1.25、
1.5、1.75或2倍，则增加化合物的剂量。治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中向患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物，然后从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、BLIMP1和/或MYC，其中如果生物标志物的浓度没有显著降低，例如降低约1.25、1.5、1.75或2倍，则增加化合物的剂量。
7.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中向患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物，然后从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如肿瘤免疫标志物(例如细胞因子、肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞活化和/或增殖、及B细胞标志物如BCMA或M蛋白、或其组合)；凋亡标志物(例如，总的和/或裂解的胱天蛋白酶-1、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、PARP、BIM或存活蛋白、或其组合)；或锌指蛋白(例如，IKZF1、IKZF3、ZFP91、WIZ或SALL4或其组合)，其中如果生物标志物的浓度没有显著改变，例如改变至少约1.25、1.5、1.75或2倍，则增加化合物的剂量。
8.用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐治疗活化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤或结外T细胞淋巴瘤。
9.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中所述化合物以低剂量施用。例如，剂量不超过约500、450、400、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125或甚至100、75、50或25微克(μg)，每天一次(QD)或每天两次(BID)，任选地具有药物假期。
10.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中本文描述的化合物与BTK抑制剂组合使用，例如选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、依鲁替尼、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂。
11.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中本文描述的化合物与CD38抗体组合使用，例如选自菲泽妥单抗、达雷木单抗、GBR 1342、TAK-573、CID-103、OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗的CD38抗体。
12.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中本文描述的化合物与蛋白酶体抑制剂组合使用，例如选自硼替佐米、卡非佐米、柠檬酸艾沙佐米、奥普佐米、德兰佐米、乳胞素、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602和KZR-616的蛋白酶体抑制剂。
13.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中本文描述的化合物与IMiD组合使用，例如选自沙利度胺、泊马度胺、来那度胺、伊贝托胺(ibedomide)、CC-92480、CC-90009和CC-99282的IMiD。
14.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中本文描述的化合物与HDAC抑制剂组合使用，例如选自trapoxin B、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、BRD73954、BG45、多马司他(domatinostat)、cay10603、HPOB、TMP269、nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白(Alaninechlamydocin)、depudecin、帕比司他(panobinostat)、ricolinostat、伏林司他(vorinostat)和CUDC-101的HDAC抑制剂。
15.治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症，其中本文描述的化合物与另外的化合物组合使用，例如选自赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamab mafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronic acid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab的化合物。
16.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的癌症的治疗，包括施用有效量的化合物1以激活T细胞的增殖。
这些新的治疗提供了优于目前批准的癌症治疗的优点。例如，本文描述的化合物可以以比第一代IMiD更低的剂量施用；能够穿透血脑屏障以治疗中枢神经系统(CNS)相关癌症，例如CNS相关淋巴瘤；能够治疗已经复发或用标准护理方案(包括第一代IMiD治疗)难治的癌症；和/或可以向患者提供比第一代IMiD(例如沙利度胺、泊马度胺和来那度胺)更长的无进展生存期。在某些实施方案中，本文描述的化合物在体内的效力是沙利度胺、泊马度胺、来那度胺或CC-92480的约30、40、50、60、70、80、90、100、500或甚至1000倍。在某些实施方案中，本文描述的化合物引起IKZF1和/或IKZF3的持久降解(例如IKZF1和/或IKZF3水平需要12小时、18小时、24小时、36小时、48小时或更长时间来恢复至处理前水平)。这种持久的降解是体内高效力、代谢稳定性和/或选择性的结果。
在一个方面，本文描述的治疗中使用的化合物选自：
Figure BDA0004151896340000161
Figure BDA0004151896340000171
Figure BDA0004151896340000181
或其药学上可接受的盐。
本文描述的化合物调节免疫系统活性，例如激活IFN-α、IFN-β或IFN-γ。通过激活免疫系统，所述化合物可以更有效地治疗癌症。这种免疫调节活性增加了本文描述的化合物与另一种抗癌剂诸如达雷木单抗的功效。
在某些实施方案中，IKZF1和IKZF3从恶性B或T细胞的降解导致肿瘤细胞死亡，并且它们从肿瘤微环境的耗竭导致T细胞活化。
化合物可以例如提供用于口服、肠胃外或局部递送。在某些实施方案中，化合物以用于口服递送的固体、凝胶或液体剂型提供，或可以静脉内提供。在一些实施方案中，所选化合物作为用于口服施用的软壳胶囊或固体剂型片剂提供。在某些实施方案中，药物组合物的剂量强度为约1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、50μg、75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275μg、300μg、325μg、350μg、375μg、400μg、425μg、450μg、475μg、500μg、525μg、550μg、575μg、600μg、625μg、650μg、675μg、700μg、725μg、750μg、775μg、或800μg，在一个非限制性方面，其可在28天治疗周期的第1-21天每日一次(QD)或每日两次(BID)施用。
化合物可以例如提供用于口服或肠胃外递送。在某些实施方案中，化合物以用于口服递送的固体、凝胶或液体剂型提供，或可以静脉内提供。在一些实施方案中，所选化合物作为用于口服施用的软壳胶囊或片剂提供。在某些实施方案中，固体或凝胶剂型的剂量强度为25μg、50μg、100μg、200μg、300μg或400μg，在一个非限制性方面，其可在28天周期的第1-21天每日一次(QD)施用。
在一个主要方面，用于本文描述的治疗的化合物是化合物1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的任何化合物具有至少一种所需的原子同位素取代，其量约为同位素的天然丰度，即是富集的。在某些实施方案中，化合物包含一个或多个氘原子。
根据以下具体实施方式和权利要求，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1A是描述如实施例9中所描述的与泊马度胺相比，化合物1对H929细胞活力的影响的剂量-应答曲线。x轴是化合物1或泊马度胺的浓度(nM)，y轴是96小时后％H929细胞活力。
图1B是描述如实施例9中所描述的与泊马度胺相比，化合物1对IKZF1降解的影响的剂量-应答曲线。x轴是化合物1或泊马度胺的浓度(nM)，y轴是1.5小时后剩余的IKZF1％。
图2A是在用化合物1处理4小时的小鼠中通过多重定量蛋白质组学分析的来自肿瘤裂解物的数据的散点图。通过多重定量蛋白质组学分析肿瘤裂解物，在散点图中描绘比较用化合物1处理与用DMSO对照处理的相对丰度的倍数变化。x轴上显示了Log2倍数变化，y轴上显示了负Log10调整的P值。水平虚线表示统计显著性(调整P≤0.01)，竖直线表示倍数变化≥2。IKZF1和IKZF3是仅有的分别具有5.5和4.1倍数变化的显著下调的蛋白质。显示的数据是在单个10-plex TMT实验中测量的生物学重复，其中量化了总共7903种蛋白质。P值来自有调节的(moderated)t-统计，并使用Benjamini–Hochberg方法对多重假设检验进行校正。实验程序在实施例10中提供。
图2B是在用化合物1处理24小时的小鼠中通过多重定量蛋白质组学分析的来自肿瘤裂解物的数据的散点图。通过多重定量蛋白质组学分析肿瘤裂解物，在散点图中描绘比较用化合物1处理与用DMSO对照处理的相对丰度的倍数变化。x轴上显示了Log2倍数变化，y轴上显示了负Log10调整的P值。水平虚线表示统计显著性(调整P≤0.01)，竖直线表示倍数变化≥2。实验程序在实施例10中提供。
图3是描述化合物1与和不与硼替佐米(蛋白酶体抑制剂)或MLN-4924(拟素化(neddylation)抑制剂)一起对Ikaros降解的影响的剂量-应答曲线。如实施例11中所描述的，将Ki-JK细胞暴露于与和不与硼替佐米或MLN-4924一起使用的化合物1，并且通过流式细胞术在化合物1的1.5、3和6小时以及化合物1和硼替佐米或MLN-4924的组合的6小时测定IKZF1浓度。x轴是化合物1单独或与硼替佐米或MLN-4924组合的浓度。y轴是以相对于DMSO的百分比测量的IKZF1-488的剩余浓度。
图4是如实施例13所描述的，化合物1在携带多发性骨髓瘤NCI-H929细胞的小鼠中的作用的图。以四种不同浓度(3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg和100μg/kg)每天(QD)口服(PO)施用化合物1，并与泊马度胺进行比较。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的NCI-H929肿瘤体积。
图5是如实施例13所描述的，化合物1在携带多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞的小鼠中的作用的图。以四种不同浓度(3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg和100μg/kg)每天(QD)口服(PO)施用化合物1，并与泊马度胺进行比较。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的RPMI-8226肿瘤体积。
图6是比较施用的化合物1和溶媒的小鼠的图像。如实施例14所描述，使用IVISLumina II对小鼠成像。
图7是如实施例14中所描述的，每天(QD)口服(PO)施用化合物1或溶媒并用IVISLumina II成像的小鼠的生物发光信号的图。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以光子/106为单位测量的MM1S-Luc系统性BLI(总生物发光信号)。
图8是如实施例15中所描述的，用NCI-H929泊马度胺抗性细胞注射并每天(QD)口服(PO)施用化合物1(100μg/kg)或泊马度胺(3000μg/kg)的小鼠的肿瘤体积的图。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图9是用难治性多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226注射的小鼠的肿瘤体积的图。如实施例15中所描述的，给小鼠注射RPMI-8226肿瘤，使肿瘤生长至109-158mm3的体积(植入后28天)。溶媒处理的动物继续处理直到肿瘤达到2211mm3的MTV(平均肿瘤体积)。在第17天将泊马度胺处理的动物与化合物1(100μg/kg/天)交叉，再持续21天。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图10是如实施例16中所描述的，用淋巴瘤REC1套细胞注射并施用化合物1或泊马度胺的小鼠的肿瘤体积的图。化合物1以四种不同的浓度(3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg和100μg/kg)施用，并且泊马度胺以3000μg/kg的剂量施用。两种药剂每天(QD)口服(PO)施用。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图11是如实施例16中所描述的，用淋巴瘤TMD8 DLBCL注射并每天(QD)口服(PO)施用化合物1(100μg/kg)或泊马度胺(3000μg/kg)的小鼠的肿瘤体积的图。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图12是如实施例17中所描述的，用KI-JK ALCL肿瘤注射并施用30μg/kg或100μg/kg PO QD(每天口服)化合物1或泊马度胺(3000μg/kg，QD PO)或CC-92480(1000μg/kg，QDPO)的小鼠的肿瘤体积的图。小鼠给药21天。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图13A是如实施例17中描述的，用KI-JK ALCL肿瘤注射并施用化合物1或泊马度胺的小鼠中IKZF1蛋白表达的条形图。在单次给药后6和24小时处死小鼠并收集肿瘤。x轴标记有处死动物的给药后时间，y轴是相对于GAPDH归一化的与溶媒对照相比IKZF1蛋白的百分比。
图13B是如实施例17中描述的，用KI-JK ALCL肿瘤注射并施用化合物1或泊马度胺的小鼠中IRF4蛋白表达的条形图。在单次给药后6和24小时处死小鼠并收集肿瘤。x轴标记有处死动物的给药后时间，y轴是相对于GAPDH归一化的与溶媒对照相比IRF4蛋白的百分比。
图14是如实施例18中所描述的，用DL-40ALCL肿瘤注射并施用化合物1、泊马度胺或CC-92480的小鼠的肿瘤体积的图。化合物1以三种不同浓度(10μg/kg、30μg/kg或100μg/kg)每天(QD)口服(PO)施用。泊马度胺以3000μg/kg的剂量每天口服施用。CC-92480以300μg/kg的剂量每天口服施用。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图15A是如实施例18中所描述的，用DL-40ALCL肿瘤注射并施用化合物1或泊马度胺的小鼠中IKZF1蛋白表达的图。在单次给药后1、4和24小时处死小鼠并收集肿瘤。x轴标记有处死动物的给药后时间，y轴是相对于GAPDH归一化的与溶媒对照相比IKZF1蛋白的百分比。
图15B是如实施例18中所描述的，测量用DL-40ALCL肿瘤注射并施用化合物1或泊马度胺的小鼠中IKZF1和IKZF3浓度的蛋白质印迹。当在单次给药后1、4和24小时处死小鼠时，测定浓度。DL-40ALCL肿瘤
图16是如实施例19中所描述的，用DL-40ALCL肿瘤注射并施用化合物1或泊马度胺的小鼠的肿瘤体积的图。化合物1以五种不同浓度(3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg或300μg/kg)每天(QD)口服(PO)施用。泊马度胺以3000μg/kg的剂量每天口服施用。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图17是如实施例19中所描述的，用DL-40ALCL肿瘤注射并施用化合物1的小鼠的肿瘤体积的图。化合物1以三种不同浓度(30μg/kg、100μg/kg或300μg/kg)每天(QD)口服(PO)施用。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以百分比为单位的测量的体重变化。
图18是如实施例20中所描述的，用KI-JK ALCL肿瘤注射并施用化合物1(100μg/kg，每天(QD)口服(PO))的小鼠的肿瘤体积的图。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图19是如实施例20中所描述的，用KI-JK ALCL肿瘤注射并施用化合物1的小鼠中IKZF1、IKZF3、IRF-4、胱天蛋白酶-3和IRF-1蛋白表达的图。x轴标记有处死动物的给药后时间，y轴是相对于GAPDH归一化的与溶媒对照相比蛋白的百分比。
图20是比较如实施例13中所描述的，化合物1、依鲁替尼以及化合物1和依鲁替尼的组合对小鼠中TMD8肿瘤体积的影响的图。化合物1以50μg/kg的剂量每天口服施用，依鲁替尼以12.5mg/kg的剂量每天口服施用。该组合以各药剂各自的剂量给药。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图21是如实施例21中所描述的，施用化合物1、依鲁替尼以及化合物1和依鲁替尼的组合的携带TMD8 DLBCL的小鼠的存活百分比的图。化合物1以50μg/kg的剂量每天口服施用，依鲁替尼以12.5mg/kg的剂量每天口服施用。该组合以各药剂各自的剂量给药。x轴为给药后天数，y轴为存活百分比。
图22是比较如实施例22中所描述的，化合物1、地塞米松以及化合物1和地塞米松的组合对小鼠中RPMI-8226多发性骨髓瘤肿瘤体积的影响的图。地塞米松以每周(QW)5mg/kg的剂量静脉内(IV)施用，化合物1以每天10μg/kg的剂量口服施用。化合物1与地塞米松以各药剂各自的剂量水平和时间表组合给药。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图23是如实施例22中所描述的，施用化合物1、地塞米松以及化合物1和地塞米松的组合的携带RPMI-8226多发性骨髓瘤肿瘤的小鼠的存活百分比的图。地塞米松以每周(QW)5mg/kg的剂量静脉内(IV)施用，化合物1以每天10μg/kg的剂量口服施用。化合物1与地塞米松以各药剂各自的剂量水平和时间表组合给药。x轴为给药后天数，y轴为存活百分比。
图24是测量施用化合物1的猴中IKZF1和IKZF3浓度的图。如实施例23中所描述的，给一只猴施用化合物1，并在给药后0、4和24小时收集血液以测定IKZF1和IKZF3的浓度。x轴是给药后以小时为单位的测量的时间，y轴是IKZF1和IKZF3的平均荧光强度。
图25A是如实施例24中所描述的，向猴PO施用化合物1(60μg/kg或100μg/kg)后测量化合物1或化合物14的血浆浓度的图。x轴是以小时为单位的测量的时间，y轴是以ng/mL为单位的测量的血浆浓度。
图25B是如实施例24中所描述的，向大鼠PO施用化合物1(30mg/kg)后测量化合物1或化合物14的血浆浓度的图。x轴是以小时为单位的测量的时间，y轴是以ng/mL为单位的测量的血浆浓度。
图26A是如实施例25中所描述的，测量化合物1(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26B是如实施例25中所描述的，测量化合物2(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26C是如实施例25中所描述的，测量化合物3(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26D是如实施例25中所描述的，测量化合物4(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26E是如实施例25中所描述的，测量化合物5(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26F是如实施例25中所描述的，测量化合物6(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26G是如实施例25中所描述的，测量化合物7(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26H是如实施例25中所描述的，测量化合物8(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26I是如实施例25中所描述的，测量化合物9(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26J是如实施例25中所描述的，测量化合物10(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26K是如实施例25中所描述的，测量化合物11(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26L是如实施例25中所描述的，测量化合物12(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用DL-40ALCL肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图26M是如实施例25中所描述的，测量化合物13(100μg/kg，QD PO)与溶媒相比对用H929肿瘤注射的小鼠中肿瘤体积的影响的图。x轴是以天为单位的测量的治疗时长，y轴是以mm3为单位的测量的H929肿瘤体积。
图27是显示通过荧光偏振实验测量化合物1与纯化的羟脑苷脂-DDB1的体外结合的图。化合物1(圆圈)或参考化合物(泊马度胺)与基于Alexa-647的荧光探针竞争结合羟脑苷脂-DDB1。探针置换导致荧光偏振水平降低，其用于使用来自阳性和阴性对照的信号计算结合的探针的分数。误差条代表标准偏差(SD)。所测量的Kd值如下：化合物1：Kd＝0.9±0.5nM；泊马度胺Kd＝712±140nM。荧光偏振实验描述于实施例26中。
图28是描述如实施例27中所描述的，在表达羟脑苷脂-NanoLuc融合体的293T细胞中化合物1或泊马度胺对羟脑苷脂结合示踪剂分子的置换的剂量-应答曲线。x轴是化合物1或泊马度胺的浓度(nM)，y轴是相对于仅用羟脑苷脂结合示踪剂(100％)或不用示踪剂(0％)处理的细胞的％NanoBRET信号。50％的示踪剂被化合物1以IC50＝0.4nM和泊马度胺以IC50＝644nM置换。
图29是描述如实施例9中所描述的与泊马度胺相比，化合物1对IKZF1降解的影响的剂量-应答曲线。x轴是化合物1或泊马度胺的浓度(nM)，y轴是用化合物1或泊马度胺处理1或2小时后剩余的IKZF1％。
图30是显示用化合物1或泊马度胺处理4小时后H929细胞中Aiolos和Ikaros水平的剂量应答的蛋白质印迹。该实验的方法描述于实施例28中。
图31是描述如实施例29中所描述的在72小时处理后与泊马度胺相比，化合物1对NCIH929多发性骨髓瘤细胞系中的胱天蛋白酶3/7活性的影响的剂量-应答曲线。x轴是化合物1或泊马度胺的浓度(nM)，y轴是加入胱天蛋白酶3/7底物试剂后测量的发光信号(RLU)。该实验的方法描述于实施例29中。
图32是显示与泊马度胺相比，化合物1对8种多发性骨髓瘤细胞系生长的影响的图，如实施例30中描述的。x轴是化合物1或泊马度胺的在96小时抑制细胞生长达50％的以nM计浓度(IC50)，y轴是测试的细胞系。
图33是显示化合物1和泊马度胺在治疗携带NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中的体内功效的图。小鼠用溶媒对照、剂量应答应答(3、10、30和100μg/kg/天)的化合物1或3000μg/kg/天的泊马度胺处理21天。每天(QD)口服(PO)施用所有化合物。给药21天后，监测肿瘤的再生长。箭头指示从第40天开始用30μg/kg/天的化合物1再挑战。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的NCI-H929肿瘤体积。该测定描述于实施例31中。
图34是如实施例14中所描述的，每天(QD)口服(PO)施用化合物1或溶媒并用IVISLumina II成像的小鼠的生物发光信号的图。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以光子/106为单位测量的MM1S-Luc系统性BLI(总生物发光信号)。
图35显示化合物1和泊马度胺在治疗携带RPM-8226多发性骨髓瘤异种移植肿瘤的雌性CB17 SCID小鼠中的体内功效。小鼠用溶媒对照、(3、10、30和100μg/kg/天)剂量的化合物1或3000μg/kg/天的泊马度胺处理21天。每天(QD)口服(PO)施用所有化合物。将肿瘤单独作图并表示为其原始体积的百分比，如y轴所示。
图36是如实施例32中所描述的，用RPMI-8226肿瘤注射并施用剂量应答应答的化合物1的小鼠中IKZF3蛋白表达的图。x轴标记有处死动物的给药后时间，y轴是相对于GAPDH归一化的与溶媒对照相比蛋白的百分比。
图37是如实施例32中所描述的，在用RPMI-8226MM肿瘤注射并施用化合物1的小鼠中IKZF1、IKZF3和IRF-4的肿瘤蛋白表达的图。x轴标记有处死动物的给药后时间，y轴是相对于GAPDH归一化的与溶媒对照相比蛋白的百分比。
图38是评估未经处理(亲本)、用DMSO(LTC；长期培养)、来那度胺或泊马度胺处理4个月的H929细胞中羟脑苷脂、IKZF1和IKZF3水平的蛋白质印迹。使用黏着斑蛋白作为负载对照。使用实施例33中所描述的方法进行蛋白质印迹。
图39描述了与泊马度胺相比，化合物1对IMiD抗性NCIH929多发性骨髓瘤细胞生长的影响，如实施例34中所描述的。x轴是化合物1或泊马度胺的浓度(nM)，y轴是96小时后IMiD抗性NCIH929细胞相对于未处理细胞的％细胞活力。
图40是用难治性多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226注射的小鼠的肿瘤体积的图。除泊马度胺组外，每日口服给药小鼠溶媒对照、泊马度胺(3000μg/kg/天)或化合物1(100μg/kg/天)，持续35天。对于该组，在第17天停止泊马度胺给药，并且在研究的剩余部分用化合物1给药(100μg/kg/天)代替。该实验更详细地描述于实施例15中。
图41是比较如实施例22中所描述的，化合物1、地塞米松以及化合物1和地塞米松的组合对小鼠中RPMI-8226多发性骨髓瘤肿瘤体积的影响的图。地塞米松以每周(QW)5mg/kg的剂量静脉内(IV)施用，化合物1以每天10μg/kg或100μg/kg的剂量口服施用。将10μg/kg的化合物1与地塞米松以各药剂各自的剂量水平和时间表组合给药。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。
图42是比较如实施例22中所描述的，化合物1、地塞米松以及化合物1和地塞米松的组合对小鼠中RPMI-8226多发性骨髓瘤肿瘤体积的影响的图。地塞米松以每周(QW)5mg/kg的剂量静脉内(IV)施用，化合物1以每天10μg/kg的剂量口服施用。化合物1与地塞米松以各药剂各自的剂量水平和时间表组合给药。一旦肿瘤体积达到1000mm3，将动物从研究中移除并记录为死亡。y轴是动物在特定处理中存活的概率，x轴是动物存活的天数。
图43是如实施例35中所描述的，在用REC1 MCL肿瘤注射并施用化合物1的小鼠中IKZF1、IKZF3和IRF-4的肿瘤蛋白表达的图。x轴标记有处死动物的给药后时间，y轴是相对于GAPDH归一化的与溶媒对照相比蛋白的百分比。
图44是如实施例35所描述的，在用REC1 MCL肿瘤注射并施用化合物1的小鼠中E2F1和细胞周期蛋白D1的蛋白表达的图。x轴标记有处死动物的给药后时间，y轴是相对于GAPDH归一化的与溶媒对照相比蛋白的百分比。
图45A、图45B和图45C是描绘与泊马度胺相比，化合物1对NHL细胞系生长的影响的点条形图，如实施例37中所描述的。x轴是化合物1或泊马度胺的在96小时抑制细胞生长达50％的以nM计浓度(IC50)，y轴是测试的细胞系。空心符号指示在最高测试浓度(对于化合物1为100nM或10μM，对于泊马度胺为10μM，并且对于CC-92480为10μM)下生长被抑制不超过50％，并且因此未测定IC50。
图46是取自携带已建立的KI-JK异种移植物的小鼠的蛋白质印迹，所述小鼠被施用单剂量的化合物1(100μg/kg)或5个日剂量。在单剂量后4小时和24小时以及5个日剂量后24小时收集肿瘤。通过蛋白质印迹分析肿瘤的IKZF1和IRF-4水平。实验程序描述于实施例38中。
图47是显示携带Mino异种移植肿瘤的小鼠中肿瘤体积变化的线图，所述小鼠用化合物1(100μg/kg)每天一次口服、用利妥昔单抗(rituximab)每周一次IV(10mg/kg)或以其各自剂量的两者的组合处理。数据表示为平均肿瘤体积±SEM值。实验程序描述于实施例39中。
图48是显示用单剂量的化合物1(100μg/kg)或CC-92480(1000μg/kg)处理携带已建立的NCI-H929异种移植肿瘤的小鼠后浓度随时间变化的线图。在单次给药后1、4、24和48小时收集血浆和肿瘤样品并通过LC-MS/MS分析。数据表示为总化合物浓度±SEM值。实验程序在实施例40中提供。
图49是显示用单剂量的化合物1(100μg/kg)、CC-92480(1000μg/kg)或泊马度胺(3000μg/kg)处理携带已建立的NCI-H929异种移植肿瘤的小鼠后浓度随时间变化的线图。在单次给药后1、4、24和48小时收集肿瘤样品并通过蛋白质印迹分析IKZF3水平。数据表示为与溶媒对照相比并且相对于GAPDH归一化的剩余的IKZF3的百分比±SEM值。实验程序在实施例40中提供。
图50是显示用化合物1(100μg/kg)、CC-92480(1000μg/kg)或泊马度胺(3000μg/kg)每天口服持续18天处理携带已建立的NCI-H929异种移植肿瘤的小鼠之后肿瘤体积随时间的变化的线图。每周两次测量肿瘤体积和体重。数据表示为平均肿瘤体积±SEM值。实验程序在实施例40中提供。
图51是描述如实施例41中所描述的在48小时处理后与泊马度胺相比，化合物1对TMD8细胞系中的胱天蛋白酶3/7活性的影响的剂量-应答曲线。x轴是化合物1或泊马度胺的浓度(nM)，y轴是加入胱天蛋白酶3/7底物试剂后测量的相对于DMSO处理的对照的发光信号(RLU)。
图52是描述如实施例42中所描述的在96小时处理后与泊马度胺相比，化合物1对TMD8细胞活力的影响的剂量-应答曲线。x轴是化合物1或泊马度胺的浓度(nM)，y轴是加入CellTiter Glo试剂后测量的相对于DMSO处理的对照的％细胞活力。
图53是证实化合物1、依鲁替尼以及化合物1和依鲁替尼的组合对Mino套细胞淋巴瘤异种移植肿瘤的影响的线图。每天口服给予小鼠30μg/kg/天剂量的化合物1、25mg/kg剂量的依鲁替尼、依鲁替尼和化合物1各自剂量水平的组合或溶媒对照，持续34天。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。使用GraphPad Prism软件中的配对t检验进行统计。实验程序在实施例44中提供。
图54是证实化合物1、CC-92480、泊马度胺或溶媒对照对RPMI-8226多发性骨髓瘤异种移植肿瘤的作用的线图。每天口服给予小鼠100μg/kg/天剂量的化合物1、1000μg/kg/天剂量的CC-92480、或3000μg/kg/天剂量的泊马度胺，持续19天。x轴是以天为单位的测量的时间，y轴是以mm3为单位的测量的这些肿瘤体积。使用GraphPad Prism软件中的配对t检验进行统计。实验程序在实施例45中提供。
图55是证实化合物1、CC-92480、泊马度胺或溶媒对照对RPMI-8226多发性骨髓瘤异种移植肿瘤中的IKZF3水平的影响的线图。每天口服给予小鼠100μg/kg/天剂量的化合物1、1000μg/kg/天剂量的CC-92480、或3000μg/kg/天剂量的泊马度胺，持续7天。在单剂量后4小时和24小时，以及3、5和7个日剂量后24小时对肿瘤取样。数据表示为溶媒对照中存在的靶标的百分比，并相对于总蛋白归一化。误差条代表±SEM值。实验程序在实施例45中提供。
图56是证实化合物1、硼替佐米以及化合物1和硼替佐米的组合在NCI-H929异种移植物中的作用的线图。对携带已建立的NCI-H929异种移植物的小鼠施用化合物1(10μg/kg)、硼替佐米(0.5mg/kg)、化合物1和硼替佐米的组合或溶媒对照的剂量14天。化合物1每天口服给药，而硼替佐米以每隔一周的时间表静脉内给药。使用GraphPad Prism软件通过双向ANOVA在第14天进行统计学分析，最后一天所有动物都在研究中。数据表示为平均肿瘤体积±SEM。
图57是证实化合物1、硼替佐米以及化合物1和硼替佐米的组合在NCI-H929异种移植物中的作用的线图。对携带已建立的NCI-H929异种移植物的小鼠施用化合物1(10μg/kg)、硼替佐米(0.25mg/kg)、化合物1和硼替佐米的组合或溶媒对照的剂量14天。化合物1每天口服给药，而硼替佐米每周两次静脉内给药。使用GraphPad Prism软件通过双向ANOVA在第14天进行统计学分析，最后一天所有动物都在研究中。数据表示为平均肿瘤体积±SEM。
图58是包含化合物1、化合物2、化合物15、CC-92480或泊马度胺对孵育6天后抗CD3刺激的T细胞分泌的IL2浓度的影响的线图。x轴是以nM计的化合物浓度，y轴是相对于DMSO处理的对照孔的倍数变化。实验程序在实施例46中提供。
图59是包含化合物1、化合物2、化合物15、CC-92480或泊马度胺对孵育6天后抗CD3刺激的T细胞分泌的IFNg浓度的影响的线图。x轴是以nM计的化合物浓度，y轴是相对于DMSO处理的对照孔的倍数变化。实验程序在实施例46中提供。
图60是包含化合物1、化合物2、化合物15、CC-92480或泊马度胺对孵育6天后抗CD3刺激的T细胞分泌的IL21浓度的影响的线图。x轴是以nM计的化合物浓度，y轴是相对于DMSO处理的对照孔的倍数变化。实验程序在实施例46中提供。
图61是包含化合物1、化合物2、化合物15、CC-92480或泊马度胺对孵育6天后抗CD3刺激的T细胞分泌的IL9浓度的影响的线图。x轴是以nM计的化合物浓度，y轴是相对于DMSO处理的对照孔的倍数变化。实验程序在实施例46中提供。
图62是包含化合物1、化合物2、化合物15、CC-92480或泊马度胺对孵育6天后抗CD3刺激的T细胞分泌的IL4浓度的影响的线图。x轴是以nM计的化合物浓度，y轴是相对于DMSO处理的对照孔的倍数变化。实验程序在实施例46中提供。
图63是包含化合物1、化合物2、化合物15、CC-92480或泊马度胺对孵育6天后抗CD3刺激的T细胞分泌TNF-α浓度的影响的线图。x轴是以nM计的化合物浓度，y轴是相对于DMSO处理的对照孔的倍数变化。实验程序在实施例46中提供。
图64是包含化合物1、化合物2、化合物15、CC-92480或泊马度胺对孵育6天后抗CD3刺激的T细胞分泌的IL17A浓度的影响的线图。x轴是以nM计的化合物浓度，y轴是相对于DMSO处理的对照孔的倍数变化。实验程序在实施例46中提供。
具体实施方式
本文描述的新治疗例如低剂量方案是基于所描述化合物是异常高活性的Ikaros和Aiolos降解剂的发现。据认为化合物1是迄今为止公开的最有效的IKZF1/3降解剂。本文所描述和以其他方式获得的数据证实化合物1和地塞米松的组合显著改善抗肿瘤作用。本文所描述的化合物，特别是化合物1在体外和在体内在包括PTCL和MCL在内的NHL模型中比泊马度胺显著更有效。因此，与沙利度胺、来那度胺和泊马度胺相比，这些化合物可优先用于NHL亚型中，在该亚型中经典IMiD已显示临床活性但未被广泛采用作为护理标准(MCL、DLBCL、PTCL等)。
已经发现，本文描述的化合物可以在高效治疗方式中以每天一次或两次的低剂量方案，任选地与药物假期一起施用以治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症。例如，已发现以不超过约500、450、400、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125或甚至100、75、50或25微克(μg)每天一次(QD)或每天两次(BID)的剂量使用本文描述的化合物中的一种，治疗可对患者有效。在某些实施方案中，患者是成人(通常是至少100磅或更重，有时甚至125或150磅(例如70kg或更重及通常至少18岁或更大的人)。在另一个实施方案中，患者是儿童(可以小于100、125或150磅及通常小于18岁)。
在某些实施方案中，剂量包括药物假期。药物假期是不向患者施用活性化合物的时间段。出于本公开的目的，治疗周期通常基于28天周期。例如，可以在28天周期中向患者施用活性化合物或其药学上可接受的盐持续施用连续21天，而不施用化疗剂持续7天，然后任选地将所述方案重复一次或几次或更多次。在某些实例中，本文描述的化合物中的一种可以每天施用一次或两次持续施用至少连续13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27天，然后进入所述药物假期直到下一个28天周期。在一些实施方案中，化合物每天施用一次或两次，持续施用至少连续20、21、22、23或24天，然后是药物假期直到28天周期结束。在又一个实施方案中，在给药方案期间每天施用药物而无假期以实现连续给药，所述给药方案期可以是1、2、3或4周，或甚至1、2、3、4、5或6个或更多个连续或周期性月。在另一个实施方案中，本文描述的化合物的使用消除了对周期外时段(off-cycle period)、药物假期(drug holiday)的需要，或减少了治疗期间共同施用的抗肿瘤化合物浓度。在另一个实施方案中，循环周期大于28天，例如大于30或35天，并且由患者的健康护理专家确定适当的周期内(on-cycle)和周期外(off-cycle)方案。
在某些实施方案中，Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)降解剂与一种或多种另外的治疗剂组合施用。可与本文描述的降解剂组合使用的治疗剂的非限制性实例包括：
1.选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、依鲁替尼、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂。
2.选自菲泽妥单抗、达雷木单抗、GBR 1342、TAK-573、CID-103、OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗的CD38抗体。
3.选自柠檬酸艾沙佐米、奥普佐米、德兰佐米、乳胞素、硼替佐米、卡非佐米、VLX1570、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602、和KZR-616的蛋白酶体抑制剂。
4.选自泊马度胺、来那度胺、沙利度胺、伊伯度胺(iberdomide)、CC-92480、CC-90009和CC-99282的IMiD。
5.选自trapoxin B、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、BRD73954、BG45、多马司他、cay10603、HPOB、TMP269、nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101的HDAC抑制剂。
6.选自赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamab mafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronic acid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab的化合物。
I.定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确说明。尽管可以在本申请的实践和测试中使用类似于或等同于本文描述的那些的方法和材料，但是下文描述了适合的方法和材料。本文提及的所有公开出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过援引并入。本文引用的参考文献不是承认其是要求保护的本申请的现有技术。如果出现冲突，则以本说明书(包含定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。
化合物使用标准命名法描述。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科技术语具有与如本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
在某些实施方案中，除非被上下文明确排除，本文所述的每种化合物可以是外消旋体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物、或异构体的形式；如旋转异构体，如同每一种都被具体描述。
术语“一个”和“一种”并不表示数量的限制，而是表示至少有一个引用项目的存在。术语“或”意指“和/或”。除非在本文中另有说明，否则数值范围的列举仅旨在用作单独引用落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值被并入说明书中，如同它在本文中单独列举一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。在本文描述的所有方法及处理/治疗能够以合适顺序进行，除非本文另外指明或另外与上下文明显相矛盾。示例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对本发明范围构成限制，除非另有要求。
本发明包括具有原子的至少一个所需同位素取代的本发明描述化合物，其量高于同位素的天然丰度，即是富集的。同位素是具有相同原子序数但不同质量数的原子，即相同质子数但不同中子数的原子。如果使用同位素取代，通常的取代是至少一个氘取代氢。
更一般而言，可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、和氟的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、和18F。在一个非限制性实例方案中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(用例如使用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。另外，本发明化合物中存在的任何氢原子可以被18F原子取代，18F原子是PET或SPECT研究中可能特别期望的取代基。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过下文描述的反应方案或实例和制备中公开的程序来制备。
作为一般示例而非限制，氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)可以用于所描述的结构中的任何地方，以实现期望的结果。或者，也可以使用碳同位素，例如13C和14C。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方案中，同位素是在任何感兴趣位置处90％、95％或99％或更多富集的同位素。在一个非限制性实施方案中，氘在所期望位置富集90％、95％或99％。
在一个非限制性实施方案中，可以在本文描述的任何化合物中提供氢原子取代为氘原子。例如，当任何基团是甲基或乙基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方案中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2等)。
本发明的化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方式中，本发明包括本发明描述的化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性示例是水、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
“剂型”是指活性剂的施用单位。剂型的示例包括片剂、胶囊、注射剂、悬浮剂、液体、乳剂、植入物、颗粒、球体、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型、含服剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”还可以包括植入物，例如光学植入物(opticalimplant)。
如本文所用，“内源性”是指来自生物体、细胞、组织或系统或在生物体、细胞、组织或系统内产生的任何材料。
如本文所用，术语“外源性”是指从生物体、细胞、组织或系统引入或在生物体、细胞、组织或系统外产生的任何材料。
如本文所用，术语“调节”是指与不存在治疗或化合物的患者中的反应水平相比，和/或与其他方面相同但未经治疗的患者中的反应水平相比，介导患者中反应水平的可检测的增加或降低。该术语包括干扰和/或影响天然信号或反应，从而介导患者，优选人的有益治疗反应。
化合物的“肠胃外”施用包括例如皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)、胸骨内注射或输注技术。
如本文所用，“药物组合物”是包含至少一种活性剂(如本文描述的所选活性化合物)和至少一种其他物质(如载体)的组合物。“药物组合”是可以组合在单一剂型中或以单独的剂型一起提供的至少两种活性剂的组合，带有将这些活性剂一起使用以治疗本文所述的任何障碍的说明。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其生物学上可接受(无毒性)的无机和有机酸或碱加成盐来修饰母体化合物。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当的酸反应来制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本发明化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic acid)、乙磺酸(esylic acid)、苯磺酸(besylic acid)、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。另外的适合的盐的示例可以发现于，例如Remington’s PharmaceuticalSciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
术语“载体”是指使用或在其中递送活性剂的稀释剂、赋形剂或溶媒。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，其通常是安全的并且不在生物学上或其他方面对于施用于宿主(通常是人)而言是不适宜的。在某些实施方案中，使用的赋形剂是兽医学可接受的。
“患者”或“宿主”是指需要治疗如本文具体描述的任何病症的人或非人。通常宿主是指人。或者，“宿主”还指例如哺乳动物、灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”是指当施用于宿主时提供治疗益处例如缓解症状或减轻或减少疾病本身的有效量。
I1.本发明的化合物
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000461
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000462
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000471
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000472
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000473
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000474
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000481
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000482
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000483
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000484
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000491
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000492
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明中使用的化合物是
Figure BDA0004151896340000493
或其药学上可接受的盐。
III.本发明的实施方案
1.在某些实施方式中，本发明提供Ikaros或Aiolos介导的病症的治疗，包括在有需要的宿主中施用低剂量治疗方案，包括每天一次(QD)或每天两次(BID)施用剂量不超过约500、450、400、
350、300、250、200、150或甚至100微克(μg)的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、或化合物13的化合物或其药学上可接受的盐。
2.如实施方案1所述的治疗，其中所述治疗方案包括药物假期。
3.如实施方案2所述的治疗，其中所述药物假期是通过每天一次或两次持续施用至少连续13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27天，然后进入所述药物假期直到下一个28天周期的治疗方案来实现的。
4.如实施方案3所述的治疗，其中疗法每天施用一次或两次，持续21天，然后是7天的药物假期。
5.如实施方案1-4中任一项所述的治疗，其中所述剂量小于约400μg。
6.如实施方案1-4中任一项所述的治疗，其中所述剂量小于约300μg。
7.如实施方案1-4中任一项所述的治疗，其中所述剂量小于约200μg。
8.如实施方案1-4中任一项所述的治疗，其中所述剂量小于约100μg。
9.如实施方案1-4中任一项所述的治疗，其中所述剂量小于约50或25μg。
10.如实施方案1-9中任一项所述的治疗，其中所述Ikaros或Aiolos介导的病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
11.如实施方案10所述的治疗，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化的B细胞淋巴瘤。
12.如实施方案10所述的治疗，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心B细胞淋巴瘤。
13.如实施方案1-9所述的治疗，其中所述Ikaros或Aiolos介导的病症是间变性大细胞淋巴瘤。
14.如实施方案1-9中任一项所述的治疗，其中所述Ikaros或Aiolos介导的病症是皮肤T细胞淋巴瘤。
15.如实施方案1-9中任一项所述的治疗，其中所述Ikaros或Aiolos介导的病症是套细胞淋巴瘤。
16.如实施方案1-9中任一项所述的治疗，其中所述Ikaros或Aiolos介导的病症是多发性骨髓瘤。
17.如实施方案1-16中任一项所述的治疗，其中所述病症对第一代IMiD药物的治疗有抗性。
18.如实施方案17所述的治疗，其中所述病症对沙利度胺的治疗有抗性。
19.如实施方案17所述的治疗，其中所述病症对泊马度胺的治疗有抗性。
20.如实施方案17所述的治疗，其中所述病症对来那度胺的治疗有抗性。
21.如实施方案17所述的治疗，其中所述病症对伊伯度胺的治疗有抗性。
22.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中首先从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如IRF-1、胱天蛋白酶-3、IL-2、和/或IFN-γ，其中如果所述患者具有统计学上比健康人低的生物标志物浓度，包括但不限于低至多约5％、10％、15％或20％，则向该患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物。
23.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、
BLIMP1和/或MYC，其中如果所述患者具有统计学上比健康人高的生物标志物浓度，包括但不限于高至多约5％、10％、15％或20％，则向所述患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物。
24.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中向患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物，然后从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如IRF-1、胱天蛋白酶-3、IL-2和/或IFN-γ，其中如果生物标志物的浓度没有显著增加，例如增加至少约1.25、1.5、1.75或2倍，则增加化合物的剂量。
25.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中向患者施用本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐或另一种化合物，然后从患者采集血液或组织样品，并测定一种或多种生物标志物的浓度，例如细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、BLIMP1和/或MYC，其中如果生物标志物的浓度没有显著降低，例如降低至少约1.25、1.5、1.75或2倍，则增加化合物的剂量。
26.如实施方案22-25中任一项所述的治疗，其中如果生物标志物的浓度小于150％，则增加剂量。
27.如实施方案22-25中任一项所述的治疗，其中如果生物标志物的浓度小于160％，则增加剂量。
28.如实施方案22-25中任一项所述的治疗，其中如果生物标志物的浓度小于170％，则增加剂量。
29.如实施方案22-25中任一项所述的治疗，其中如果生物标志物的浓度小于180％，则增加剂量。
30.Ikaros或Aiolos介导的病症的治疗，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述Ikaros或Aiolos介导的病症是活化的弥漫性大B细胞淋巴瘤或生发中心大B细胞淋巴瘤。
31.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中组合使用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐与选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂。
32.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中组合使用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐与选自菲泽妥单抗(felzartamab)、GBR 1342、TAK-573、CID-103、OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗(mezagitamab)的CD38抗体。
33.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中组合使用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐与选自柠檬酸艾沙佐米(ixazomib citrate)、奥普佐米(oprozomib)、德兰佐米(delanzomib)、乳胞素(lactacystin)、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602和KZR-616的蛋白酶体抑制剂。
34.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中组合使用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐与选自CC-92480、CC-90009和CC-99282的IMiD。
35.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中组合使用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐与选自trapoxinB、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、
BRD73954、BG45、多马司他、cay10603、HPOB、TMP269、
nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、
givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101的HDAC抑制剂。
36.由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的治疗，其中组合使用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下的化合物：赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamabmafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronic acid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab。
37.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000561
或其药学上可接受的盐。
38.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000562
或其药学上可接受的盐。
39.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000563
或其药学上可接受的盐。
40.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000571
或其药学上可接受的盐。
41.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000572
或其药学上可接受的盐。
42.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000573
或其药学上可接受的盐。
43.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000574
或其药学上可接受的盐。
44.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000581
或其药学上可接受的盐。
45.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000582
或其药学上可接受的盐。
46.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000583
或其药学上可接受的盐。
47.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000584
或其药学上可接受的盐。
48.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000591
或其药学上可接受的盐。
49.如实施方案1-36中任一项所述的治疗，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000592
或其药学上可接受的盐。
50.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂组合施用。
51.如实施方案50所述的治疗，其中所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂是依鲁替尼。
52.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与皮质类固醇组合施用。
53.如实施方案52所述的治疗，其中所述皮质类固醇是地塞米松。
54.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与CAR T-细胞疗法组合施用。
55.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与抗体-药物偶联物组合施用。
56.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与BiTE疗法组合施用。
57.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与双特异性抗体组合施用。
58.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与单克隆抗体组合施用。
59.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、依鲁替尼、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂组合施用。
60.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与选自菲泽妥单抗、达雷木单抗、GBR 1342、TAK-573、CID-103、
OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗的CD38抗体组合施用。
61.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与选自柠檬酸艾沙佐米、奥普佐米、德兰佐米、乳胞素、硼替佐米、卡非佐米、VLX1570、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、
NEOSH101、TQB3602、和KZR-616的蛋白酶体抑制剂组合施用。
62.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与选自泊马度胺、来那度胺、沙利度胺、伊伯度胺、CC-92480、CC-90009和CC-99282的IMiD组合施用。
63.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与选自trapoxin B、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、BRD73954、BG45、多马司他、cay10603、HPOB、TMP269、nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101的HDAC抑制剂组合施用。
64.如实施方案1-49中任一项所述的治疗，其中所述化合物与选自赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamab mafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronic acid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab的化合物组合施用。
在某些实施方案中，提供了如上描述的治疗，其中化合物1的剂量小于或等于约5μg。
在某些实施方案中，提供了如上描述的治疗，其中化合物1的剂量小于或等于约10μg。
另外的实施方案
1.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括每天一次(QD)或每天两次(BID)施用不
超过约500微克(μg)剂量的选自以下的化合物：
Figure BDA0004151896340000621
Figure BDA0004151896340000631
Figure BDA0004151896340000641
或其药学上可接受的盐。
2.如实施方案1所述的方法，其中所述化合物以约500微克与1微克之间的剂量施用。
3.如实施方案1或实施方案2所述的方法，其中所述化合物施用多天，与随后治疗周期之间具有药物假期。
4.如实施方案3所述的方法，其中所述化合物每天施用一次或两次，持续施用至少连续13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27天，然后进入所述药物假期直到下一个28天周期。
5.如实施方案3所述的方法，其中所述化合物每天施用一次或两次，持续21天，然后是7天的药物假期。
6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约400μg。
7.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约300μg。
8.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约200μg。
9.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约100μg。
10.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约50μg。
11.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约25μg。
12.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约10μg。
13.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约5μg。
14.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量是约50μg。
15.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量是约25μg。
16.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量是约10μg。
17.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量是约5μg。
18.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
19.如实施方案18所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化的B细胞淋巴瘤。
20.如实施方案18所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心B细胞淋巴瘤。
21.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是间变性大细胞淋巴瘤。
22.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是皮肤T细胞淋巴瘤。
23.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是套细胞淋巴瘤。
24.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是多发性骨髓瘤。
25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中所述病症对第一代IMiD药物的治疗有抗性。
26.如实施方案25所述的方法，其中所述病症对沙利度胺的治疗有抗性。
27.如实施方案25所述的方法，其中所述病症对泊马度胺的治疗有抗性。
28.如实施方案25所述的方法，其中所述病症对来那度胺的治疗有抗性。
29.如实施方案25所述的方法，其中所述病症对伊伯度胺的治疗有抗性。
30.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros(IKZF1)和/
或Aiolos(IKZF3)介导的病症的方法，其中从患者采集血液或组织样品并测定选自IRF-1、胱天蛋白酶-3、IL-2和IFN-γ的一种或多种生物标志物的浓度，其中如果所述患者相比健康人具有所述生物标志物的统计学上较低的浓度，则向所述患者施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐。
31.如实施方案30所述的方法，其中所述生物标志物的统计学上较低的浓度是比健康患者平均值低5％。
32.如实施方案30所述的方法，其中所述生物标志物的统计学上较低的浓度是比健康患者平均值低20％。
33.一种治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的方法，其中从患者采集血液或组织样品并测定选自细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、BLIMP1和MYC的一种或多种生物标志物的浓度，其中如果所述患者相比健康人具有所述生物标志物的统计学上较高的浓度，则向所述患者施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐。
34.如实施方案33所述的方法，其中所述生物标志物的统计学上较高的浓度是比健康患者平均值高5％。
35.如实施方案33所述的方法，其中所述生物标志物的统计学上较高的浓度是比健康患者平均值高20％。
36.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros(IKZF1)和/
或Aiolos(IKZF3)介导的病症的方法，其中向患者施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，然后从所述患者采集血液或组织样品，并测定选自IRF-1、胱天蛋白酶-3、IL-2和IFN-γ的一种或多种生物标志物的浓度，其中如果所述生物标志物的浓度没有显著增加，则增加所述化合物的剂量。
37.如实施方案36所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有增加至少约25％，则增加所述化合物的剂量。
38.如实施方案36所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有增加至少约100％，则增加所述化合物的剂量。
39.如实施方案36所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有增加至少约200％，则增加所述化合物的剂量。
40.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros(IKZF1)和/
或Aiolos(IKZF3)介导的病症的方法，其中向患者施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，然后从所述患者采集血液或组织样品，并测定选自细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、
SALL4、IRF-4、BLIMP1和MYC的一种或多种生物标志物的浓度，其中如果所述生物标志物的浓度没有显著降低，则增加所述化合物的剂量。
41.如实施方案40所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有降低至少约10％，则增加所述化合物的剂量。
42.如实施方案40所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有降低至少约25％，则增加所述化合物的剂量。
43.如实施方案40所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有降低至少约50％，则增加所述化合物的剂量。
44.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述Ikaros或Aiolos介导的病症是活化的弥漫性大B细胞淋巴瘤或生发中心大B细胞淋巴瘤。
45.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中患者还接受选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂。
46.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中患者还接受选自菲泽妥单抗(felzartamab)、GBR 1342、TAK-573、CID-103、OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗(mezagitamab)的CD38抗体。
47.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中患者还接受选自柠檬酸艾沙佐米(ixazomib citrate)、奥普佐米(oprozomib)、德兰佐米(delanzomib)、乳胞素(lactacystin)、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602和KZR-616的蛋白酶体抑制剂。
48.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述患者还接受选自CC-92480、CC-90009和CC-99282的IMiD。
49.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述患者还接受选自trapoxin B、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、
BRD73954、BG45、多马司他、cay10603、HPOB、TMP269、
nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、
givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101的HDAC抑制剂。
50.在某些实施方案中，提供了一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述患者还接受选自以下的化合物：赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamab mafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronic acid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab。
51.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000721
或其药学上可接受的盐。
52.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000722
或其药学上可接受的盐。
53.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000723
或其药学上可接受的盐。
54.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000731
或其药学上可接受的盐。
55.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000732
或其药学上可接受的盐。
56.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000733
或其药学上可接受的盐。
57.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000734
或其药学上可接受的盐。
58.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000741
或其药学上可接受的盐。
59.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000742
或其药学上可接受的盐。
60.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000743
或其药学上可接受的盐。
61.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000744
或其药学上可接受的盐。
62.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000751
或其药学上可接受的盐。
63.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0004151896340000752
或其药学上可接受的盐。
64.如实施方案1-63中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。
65.如实施方案64所述的方法，其中所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂是依鲁替尼。
66.如实施方案1-65中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用皮质类固醇。
67.如实施方案66所述的方法，其中所述皮质类固醇是地塞米松。
68.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用CAR T-细胞疗法。
69.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用抗体-药物偶联物。
70.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用BiTE疗法。
71.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用双特异性抗体。
72.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用单克隆抗体。
73.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、
TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-
A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、依鲁替尼、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂。
74.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自菲泽妥单抗、达雷木单抗、GBR 1342、TAK-573、CID-103、
OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗的CD38抗体。
75.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自柠檬酸艾沙佐米、奥普佐米、德兰佐米、乳胞素、硼替佐米、卡非佐米、VLX1570、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602、和KZR-616的蛋白酶体抑制剂。
76.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自泊马度胺、来那度胺、沙利度胺、伊伯度胺、CC-92480、CC-90009和CC-99282的IMiD。
77.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自trapoxinB、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、BRD73954、BG45、多马司他、cay10603、HPOB、TMP269、nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101的HDAC抑制剂。
78.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamab mafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronic acid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab的化合物。
79.如实施方案1-78中任一项所述的方法，其中每天一次施用所述选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐。
80.如实施方案1-78中任一项所述的方法，其中每天两次施用所述选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐。
81.如实施方案1-80中任一项所述的方法，其中所述病症是非霍奇金淋巴瘤。
82.如实施方案1-80中任一项所述的方法，其中所述病症是多发性骨髓瘤。
83.如实施方案1-82中任一项所述的方法，其中所述病症是复发性的。
84.如实施方案1-82中任一项所述的方法，其中所述病症是难治性的。
85.如实施方案1-82中任一项所述的方法，其中所述病症是复发性和难治性的。
IV.Ikaros和/或Aiolos介导的病症的治疗
提供了由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的有利治疗。在某些实施方案中，治疗包括每天一次或两次施用低剂量形式，任选地与药物假期一起施用，其为高度有效的治疗形式。例如，已发现以不超过约500、450、400、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125或甚至100、75、50或25微克(μg)每天一次(QD)或每天两次(BID)的剂量使用本文描述的化合物中的一种，任选地与治疗假期一起使用，治疗可对患者有效。在一些实施方案中，患者为成人(通常为至少100磅或更重，并且通常为18岁或更大的人)。在另一个实施方案中，患者是儿童(可以小于100磅，通常小于18岁)。
所选化合物(例如化合物1)可作为单一疗法施用或可与靶标肿瘤或癌症的标准护理疗法组合施用，所述标准护理疗法包括但不限于本发明背景技术中所描述的那些中的任一种，或诸如蛋白酶体抑制剂和/或抗CD38单克隆抗体(mAb)。在MCL中，所选择的化合物可例如与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或抗CD20单克隆抗体组合使用。在PTCL，特别是ALCL中，所选择的化合物可以例如与抗CD30或抗CD38单克隆抗体组合施用。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物1用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物2用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物3用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物4用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物5用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物6用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物7用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物8用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物9用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物10用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物11用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物12用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，根据本文所描述的治疗方案，化合物13用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物，例如化合物1用于治疗已转移的癌症。在某些实施方案中，本文所描述的化合物，例如化合物1用于治疗已经转移至脑的癌症。
治疗周期在某些实施方案中，剂量包括药物假期。药物假期是不向患者施用活性化合物的时间段。例如，可以在28天周期中向患者施用活性化合物或其药学上可接受的盐持续施用连续21天，而不施用化疗剂持续7天，然后任选地将所述方案重复一次或几次或更多次。在某些实例中，本文描述的化合物中的一种可以每天施用一次或两次持续施用至少连续18、19、20、21、22、23、24、25、26或27天，然后进入药物假期直到下一个28天周期。在一些实施方案中，化合物每天施用一次或两次，持续施用至少连续20、21、22、23或24天，然后是药物假期直到28天周期结束。在又一个实施方案中，在给药方案期间每天施用药物而无假期以实现连续给药，所述给药方案期可以是2、3或4周，或甚至1、2、3、4、5或6个或更多个连续月。在另一个实施方案中，本文描述的化合物的使用消除了对周期外时段、药物假期的需要，或降低了治疗期间共同施用的抗肿瘤化合物浓度。在另一个实施方案中，循环周期大于28天，例如大于30或35天。
在某些实施方案中，本发明的化合物施用28天治疗周期的10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。在某些实施方案中，本发明的化合物连续施用14天，然后是14天的剂量假期。在某些实施方案中，本发明的化合物连续施用21天，然后是7天的剂量假期。
在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次施用28天治疗周期的10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。在某些实施方案中，本发明的化合物连续14天每天施用，然后是14天的剂量假期。在某些实施方案中，本发明的化合物连续施用21天每天施用，然后是7天的剂量假期。
在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次施用28天治疗周期的10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次连续施用14天，然后是14天的剂量假期。在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次连续施用21天，然后是7天的剂量假期。
在某些实施方案中，在每个28天治疗周期内化合物1每天口服施用持续21天，随后进入7天假期。
剂量
在某些替代实施方案中，以约800μg的剂量施用本发明的化合物。在某些实施方案中，以小于约600μg的剂量施用本发明的化合物。在某些实施方案中，以小于约400μg的剂量施用本发明的化合物。在某些实施方案中，以小于约300μg的剂量施用本发明的化合物。在某些实施方案中，以小于约200μg的剂量施用本发明的化合物。在某些实施方案中，以小于约100μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以小于约50μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以小于约25μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约50μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约45μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约40μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约35μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约30μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约25μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约20μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约15μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约10μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约5μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以约1μg的剂量施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，化合物1以小于约800μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以小于约600μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以小于约400μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以小于约300μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以小于约200μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以小于约100μg的剂量给予。
在某些实施方案中，化合物1以约800μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以约600μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以约400μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以约300μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以约200μg的剂量给予。在某些实施方案中，化合物1以约100μg的剂量给予。
在某些实施方案中，化合物1以至少约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、或1,000μg或其间的剂量施用。
在某些实施方案中，化合物1以约25μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约50或75μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约100或150μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约175或200μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约225或250μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约275、300、325或350μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约400或450μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约550μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约650μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约725μg的剂量施用。在某些实施方案中，化合物1以约800μg的剂量施用。
本发明至少包括以下低剂量特征：
(a)用于宿主中的Ikaros或Aiolos介导的病症的低剂量治疗方案，其包括每天一次(QD)或每天两次(BID)向有需要的患者施用剂量不超过约500、450、400、350、300、250、200、150或甚至100微克(μg)的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物；
(b)如(a)所述的治疗，其中所述治疗方案包括药物假期；
(c)如(b)所述的治疗，其中所述药物假期是通过每天一次或两次持续施用至少连续13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27天，然后进入所述药物假期直到下一个28天周期的治疗方案来实现的；
(d)如(c)所述的治疗，其中疗法每天施用一次或两次，持续21天，然后是7天的药物假期；
(e)如(a)-(d)所述的治疗，其中单剂量不超过400微克；
(f)如(a)-(d)所述的治疗，其中单剂量不超过300、200或100微克；
(g)如(a)-(d)所述的治疗，其中单剂量不超过25、50或75微克；
(h)如(b)所述的治疗，其可以是2、3、4、5或6周，或甚至1、2、3、4、5或6或更多个月，具有分散的假期；
(i)如(a)所述的治疗，其不包括假期时段；
(j)如(a)所述的治疗，其中周期大于28天，例如大于30或35天，并且包括药物假期；
(k)如(a)-(j)所述的治疗，其中所述病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，所述治疗包括向有需要的患者施用有效量的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、或化合物13；
(l)如(a)-(j)所述的治疗，其中所述病症对其他羟脑苷脂配体的治疗有抗性，(a)-(j)所述的治疗包括向有需要的患者施用有效量的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、或化合物13；
(m)如(a)-(j)所述的治疗，其中患者患有羟脑苷脂介导的病症，所述治疗包括监测选自IRF-1和胱天蛋白酶-3的一种或多种生物标志物的浓度；
(n)如(a)-(j)所述的治疗，其中患有羟脑苷脂介导的病症的患者的组合治疗包括向有需要的患者组合或交替施用有效量的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、或化合物13与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、皮质类固醇、CAR T-细胞疗法、抗体-药物偶联物、BiTE疗法、双特异性抗体或单克隆抗体；
(o)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在药学上可接受的载体中的低剂量药物组合物；
(p)如(a)-(j)所述的本文描述的任何病症的治疗，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、或化合物13；
(q)本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，用于治疗如(a)-(j)所述的由Ikaros或Aiolos介导的病症；
(r)有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药在治疗如(a)-(j)所述的患有本文描述的任一种病症(包括由Ikaros或Aiolos介导的那些)的患者(通常为人)中的用途；
(s)制造用于治疗宿主中的本文描述的病症的低剂量药物的方法，其特征在于，所述制造中以本文指定的低剂量使用本文描述的化合物；
(t)本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药用于制造用于治疗如(a)-(j)所述的癌症，包括本文描述的任何癌症的药物的用途；
(u)制造用于治疗宿主中的如(a)-(j)所述的癌症，包括本文描述的任何癌症的药物的方法，其特征在于所述制备中使用本文描述的化合物；
(v)本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，用于治疗宿主中的如(a)-(j)所述的肿瘤，包括本文描述的任何肿瘤；
(w)本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药用于制造用于治疗如(a)-(j)所述的肿瘤，包括本文描述的任何肿瘤的药物的用途；
(x)制造用于治疗宿主中的如(a)-(j)所述的肿瘤，包括本文描述的任何肿瘤的药物的方法，其特征在于所述制备中使用本文描述的化合物；
(y)本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，用于治疗宿主中的如(a)-(j)所述的免疫、自身免疫或炎性疾病；
(z)本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药用于制造用于治疗如(a)-(j)所述的免疫、自身免疫或炎性疾病的药物的用途；
(aa)制造用于治疗宿主中的如(a)-(j)所述的免疫、自身免疫或炎性疾病的药物的方法，其特征在于所述制备中使用本文描述的化合物；
(bb)本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，用于治疗如(a)-(j)所述的血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、白血病、成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤；
(cc)本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药在制造用于治疗如(a)-(j)所述的血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、白血病、成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途；
(dd)制造用于治疗宿主中的如(a)-(j)所述的血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、白血病、成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的药物的方法，其特征在于所述制备中使用本文描述的化合物；
(ee)药物组合物，其包含宿主治疗有效量的如(a)-(j)所述的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，和药学上可接受的载体或稀释剂；
(ff)如(a)-(j)所述的治疗，其中本文描述的化合物是对映异构体或非对映异构体(如相关)的混合物，包括外消旋体；
(gg)如(a)-(j)所述的治疗，其中本文描述的化合物为对映异构体或非对映异构体(如相关)的富集形式，包括分离的对映异构体或非对映异构体(即大于85％、90％、95％、97％或99％纯)；及
(hh)制备含有低剂量有效量的本文描述的化合物的治疗产品的方法。
在某些替代实施方案中，本发明的化合物以小于约800mg的剂量给予。在某些实施方案中，本发明的化合物以小于约600mg的剂量给予。在某些实施方案中，本发明的化合物以小于约400mg的剂量给予。在某些实施方案中，本发明的化合物以小于约300mg的剂量给予。在某些实施方案中，本发明的化合物以小于约200mg的剂量给予。在某些实施方案中，本发明的化合物以小于约100mg的剂量给予。
在某些实施方案中，本发明的化合物以约1,000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、475、450、425、400、375、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125、100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、或1mg的剂量施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物以约1,000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、475、450、425、400、375、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125、100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、或1μg的剂量施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物以至少约1,000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、475、450、425、400、375、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125、100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、或1μg的剂量施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物以小于至少约1,000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、475、450、425、400、375、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125、100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、或1μg的剂量施用。
Ikaros和/或Aiolos介导的病症
在本发明的一个方面，通过化合物1或其药学上可接受的盐或本文描述的另一种化合物治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症。在某些实施方案中，癌症是造血系统癌症。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。在某些方面，癌症是非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
在某些实施方案中，以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用本发明的化合物。在某些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化的B细胞淋巴瘤或生发中心B细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是携带BCL2/6易位的癌症。在某些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是携带双打击(double hit)的癌症。在某些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是BCL2/6MYC野生型癌症。
在某些实施方案中，本发明的化合物增加胱天蛋白酶-3和/或胱天蛋白酶-7的浓度。在某些实施方案中，胱天蛋白酶-3和/或胱天蛋白酶-7的这种增加的浓度驱动癌细胞死亡，例如介导弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗。
在某些实施方案中，以治疗间变性大细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以治疗皮肤T细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以治疗套细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以治疗多发性骨髓瘤的有效量向有需要的患者施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，以治疗对其他羟脑苷脂配体的治疗有抗性的病症的有效量向有需要的患者施用本发明的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗IMiD-难治性病症。
在某些实施方案中，以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用化合物1。在某些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化的B细胞淋巴瘤或生发中心B细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是携带BCL2/6易位的癌症。在某些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是携带双打击的癌症。在某些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是BCL2/6MYC野生型癌症。
在某些实施方案中，以治疗间变性大细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用化合物1。
在某些实施方案中，以治疗皮肤T细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用化合物1。
在某些实施方案中，以治疗套细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用化合物1。
在某些实施方案中，以治疗多发性骨髓瘤的有效量向有需要的患者施用化合物1。
在某些实施方案中，以治疗对其他羟脑苷脂配体的治疗有抗性的病症的有效量向有需要的患者施用化合物1。在某些实施方案中，以治疗IMiD-难治性病症的有效量向有需要的患者施用化合物1。
在一个方面，向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐以治疗CNS相关癌症，例如CNS中的淋巴瘤。在某些实施方案中，还向患有CNS相关癌症(例如CNS中的淋巴瘤)的患者施用一种或多种另外的治疗剂，例如依鲁替尼或利妥昔单抗。在某些实施方案中，本文描述的化合物用于治疗外周中枢神经系统淋巴瘤。
在某些实施方案中，施用化合物1，用于治疗PTCL-NOS(即未另外指明的PTCL)。在其他实施方案中，施用化合物1，用于治疗具有特定亚型的PTCL，例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、肠病型T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤或结外T细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，由本发明化合物治疗的病症是免疫调节性病症。在某些实施方案中，由本发明化合物治疗的病症由血管生成介导。在某些实施方案中，由本发明化合物治疗的病症与淋巴系统相关。
在某些实施方案中，任选地在如本文描述的药物组合物中的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以降解Ikaros或Aiolos的有效量施用至有需要的患者，所述Ikaros或Aiolos是影响患者(例如人)的病症的介质。由本发明的任何化合物提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或病症的治疗，其通过降低细胞(例如患者的细胞)中的蛋白质水平或通过降低细胞中的下游蛋白质水平经由Ikaros或Aiolos进行调节。在某些实施方案中，该方法包括施用有效量的如本文所述的化合物，任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂(即药学上可接受的组合物)，任选地与其他治疗活性剂或药剂组合联用或交替。
在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗病症的有效量施用于有需要的患者，所述病症包括但不限于良性生长、赘生物、肿瘤、癌症、异常细胞增殖、免疫病症、炎性病症、移植物抗宿主排斥、病毒感染、细菌感染、基于淀粉样蛋白的蛋白病、蛋白病或纤维化病症。
当与任何化合物结合使用时，术语“疾病状态”或“病症”是指由Ikaros或Aiolos介导的任何疾病状态或病症，例如细胞增殖，或由Ikaros或Aiolos下游的蛋白质介导的任何疾病状态或病症，并且其中此类蛋白质在患者中的降解可向有需要的患者提供有益的治疗或症状缓解。在某些情况下，疾病状态或病症可以被治愈。
在某些实施方案中，如本文描述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量施用以治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖障碍或异常的宿主，例如人。例如，本文描述的化合物可以施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的宿主。例如，宿主可能患有非霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：AIDS相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；母细胞NK-细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤(Small Non-Cleaved Cell Lymphoma))；弥漫性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)；慢性淋巴细胞性白血病，小淋巴细胞性淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤NOS，皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；儿科淋巴瘤；外周淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；朗格汉斯细胞组织细胞增多症；或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在另一实施方案中，本文描述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以以有效量施用，以治疗患有霍奇金淋巴瘤的宿主(例如人)，所述霍奇金淋巴瘤例如但不限于：结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤(CHL)；混合细胞性CHL；淋巴细胞-耗竭CHL；富含淋巴细胞的CHL；淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞为主的HL。
在另一实施方案中，本文描述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以以有效量施用，以治疗患有免疫调节病症的宿主(例如人)。免疫调节病症的非限制性实例包括：关节炎、狼疮、乳糜泻、干燥综合征、多肌痛风湿病、多发性硬化、强直性脊柱炎、1型糖尿病、斑秃、血管炎和颞动脉炎。
在某些实施方案中，用本发明化合物治疗的病状是与异常细胞增殖相关的病症。异常细胞增殖，特别是过度增殖，可能是多种因素的结果，这些因素包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫性障碍以及良性或恶性肿瘤诱导。
B细胞、T细胞和/或NK细胞的异常增殖可导致多种疾病，例如癌症、增殖性病症和炎性/免疫性疾病。可以用有效量的本文描述的化合物治疗患有任何这些病症的宿主，例如人，以实现症状的减轻(姑息剂)或基础疾病的减轻(疾病调节剂)。
在某些实施方案中，如本文描述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以以有效量施用以治疗患有特定B细胞淋巴瘤或增生性病症的宿主，例如人，所述特定B细胞淋巴瘤或增生性病症诸如但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞性淋巴瘤；弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤；纵隔大B细胞淋巴瘤；淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B-细胞幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，无法分类；脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；毛细胞白血病变异体；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如α重链病、γ重链病、Mu重链病；浆细胞骨髓瘤；骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的DLBCL；老年人的爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆母细胞淋巴瘤；HHV8相关的多中心性大B细胞淋巴瘤；卡斯尔曼病；B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征；或B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征。
在某些实施方案中，如本文描述的化合物或其相应的药学上的盐、同位素衍生物或前药可以以有效量施用，用于治疗患有T细胞或NK细胞淋巴瘤的宿主，例如人，所述T细胞或NK细胞淋巴瘤例如但不限于：间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性，ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤，例如蕈样真菌病，塞扎里(Sézary)综合征，原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤，原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增生性病症；原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δT-细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤，和淋巴瘤样丘疹病；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞NK细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；血脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；鼻NK/T细胞淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；例如实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；T细胞幼淋巴细胞白血病；T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病；NK细胞慢性淋巴组织增生性疾病；侵袭性NK细胞白血病；儿童期全身性EBV+T细胞淋巴组织增生性疾病(与慢性活动性EBV感染相关)；种痘水疱病样淋巴瘤(Hydroa vacciniforme-likelymphoma)；成人T细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关T细胞淋巴瘤；肝脾T细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，可以施用本文描述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，以治疗患有白血病的宿主(例如人)。例如，宿主可能患有淋巴细胞或骨髓来源的急性或慢性白血病，例如但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性粒细胞白血病(CML)；幼年型粒单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性早幼粒细胞白血病(AML的亚型)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T细胞慢性白血病。在某些实施方案中，患者患有急性髓性白血病，例如未分化的AML(M0)；成髓细胞白血病(M1；有/无最小细胞成熟)；成髓细胞白血病(M2；细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变异[M3V])；粒单核细胞白血病(M4或M4变异伴嗜酸性粒细胞增多[M4E])；单核细胞白血病(M5)；红白血病(M6)；或巨核细胞白血病(M7)。
存在多种与细胞过度增殖有关的皮肤障碍。例如，银屑病是人类皮肤的一种良性疾病，其特征通常是由增厚的鳞屑覆盖的斑块。该疾病是由不明原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹也与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其他过度增殖性细胞障碍包括血管增殖障碍、纤维化障碍、自身免疫性障碍、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增殖性障碍包括血管新生和血管源性障碍。在血管组织斑块发展过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化病变的形成中起作用。
纤维化障碍通常是由于胞外基质的异常形成导致的。纤维化障碍的实例包括肝硬化和系膜增殖性细胞障碍。肝硬化的特征在于胞外基质成分的增加导致肝瘢痕的形成。肝硬化可引起肝的硬变等疾病。导致肝瘢痕的胞外基质增加也可能由病毒感染引起，例如肝炎。脂肪细胞似乎在肝硬化中起主要作用。
系膜疾病是由系膜细胞异常增殖引起的。系膜过度增殖性细胞障碍包括各种人类肾脏疾病，如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是一种自身免疫性疾病，与自身反应性T细胞的活性有关，并且是由针对胶原和IgE产生的自身抗体引起的。
其他可能包括异常细胞增殖成分的疾病包括贝克特氏综合征(Bechet’ssyndrome)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、血管炎、脂质组织细胞增多症、感染性休克和一般性炎症。
可以以有效量施用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药来治疗患有增殖性疾病的宿主，例如人，增殖性疾病例如骨髓增殖性疾病(MPD)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓化生伴骨髓纤维化(MMM)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、嗜酸性粒细胞增多症(HES)、系统肥大细胞病(SMCD)等。在另一个实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化和继发性急性骨髓性白血病。
在某些实施方案中，如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药可以以有效量施用，用于治疗患有骨髓增生异常综合征(MDS)的宿主(例如人)，所述骨髓增生异常综合征诸如但不限于：难治性血细胞减少伴单系发育不良，难治性贫血伴环状铁粒幼细胞(RARS)，难治性贫血伴环状铁粒幼细胞-血小板增多症(RARS-t)，难治性血细胞减少伴多系发育不良(RCMD)，包括伴多系发育不良的RCMD和环状铁粒幼细胞(RCMD-RS)，伴过量胚细胞I(RAEB-I)和II(RAEB-II)的难治性贫血，5q-综合征，儿童难治性血细胞减少等。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以通过直接降解Ikaros或Aiolos来提供治疗效果，所述降解可以改变Ikaros或Aiolos下游的蛋白质的转录调节。
术语“瘤形成”或“癌症”用于指导致癌性或恶性肿瘤的形成和生长的病理过程，即通过细胞增殖生长的异常组织，通常比正常组织更快并在引发新生长的刺激停止之后继续生长。恶性肿瘤显示部分或完全缺乏与正常组织的结构组织和功能协调，并且大部分侵入周围组织，转移到几个部位，并且在尝试切除后很可能复发并导致患者死亡，除非充分治疗。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌性疾病状态并且包括或涵盖与恶性血源性、腹水性和实体瘤相关的病理过程。可由本发明化合物单独或与至少一种另外的抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括：鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳房癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头部癌、肾脏癌、肝脏癌、肺癌、颈部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤和畸胎癌。可以使用根据本发明的化合物治疗的另外的癌症包括，例如，T-谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T-谱系淋巴细胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T-细胞淋巴瘤、成人T-细胞白血病、Pre-B ALL、前-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B-细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
可以使用根据本发明公开的化合物治疗的另外的癌症包括，例如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三(雌激素、孕激素和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2中的两个为阴性)、单阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2之一为阴性)、雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A型乳腺癌、管腔B型乳腺癌、Her2-阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、孕激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食道癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤多形性胶质母细胞瘤(GBM)、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎症性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵入性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低级别星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间充质软骨肉瘤、间充质、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤转移性鳞状颈癌、混合性胶质瘤、单胚层畸胎瘤、口腔癌黏液性癌、黏膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增殖异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈部癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑色素瘤、少突胶质细胞瘤、口部癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌卵巢生殖细胞瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特病、胰腺癌、乳头状癌、鼻旁窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、小管癌、未确诊的癌症、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T细胞谱系淋巴细胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、Pre-B ALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML的一种亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B细胞幼淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，无法分类，脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如α重链病、γ重链病、Mu重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL；老年人的爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型，ALK+大B细胞淋巴瘤，浆母细胞淋巴瘤；HHV8相关的多中心性大B细胞淋巴瘤，卡斯尔曼病；B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征，或B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征。在某些实施方案中，所述病症是腺样囊性癌。在某些实施方案中，所述病症是NUT中线癌。
在另一实施方案中，本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以以有效量使用，以治疗患有自身免疫性疾病的宿主(例如人)。实例包括但不限于：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)；阿狄森氏病；无丙种球蛋白血症；斑秃；肌萎缩侧索硬化症(也叫卢格里克病；运动神经元病)；强直性脊柱炎；抗磷脂综合征；抗合成酶综合征；特应性过敏；特应性皮炎；自身免疫性再生障碍性贫血；自身免疫性关节炎；自身免疫性心肌病；自身免疫性肠病；自身免疫性粒细胞减少症；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；自身免疫性甲状旁腺功能减退症；自身免疫性内耳疾病；自身免疫性淋巴增生综合征；自身免疫性心肌炎；自身免疫性胰腺炎；自身免疫性周围神经病变；自身免疫性卵巢功能衰竭；自身免疫性多内分泌综合征；自身免疫性黄体酮皮炎；自身免疫性血小板减少性紫癜；自身免疫性甲状腺疾病；自身免疫性荨麻疹；自身免疫性葡萄膜炎；自身免疫性血管炎；Balo病/Balo同心圆硬化；白塞氏病；伯杰氏病；比克斯塔夫脑炎；布劳综合征；大疱性类天疱疮；癌症；卡斯尔曼病；乳糜泻；恰加斯病；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；慢性阻塞性肺疾病；慢性复发性多灶性骨髓炎；Churg-Strauss综合征；瘢痕性类天疱疮；科根综合征；冷凝集素病；补充成分2缺乏症；接触性皮炎；颅动脉炎；CREST综合征；克罗恩病；库欣综合征；皮肤白细胞碎裂性血管炎；德戈病；Dercum病；疱疹样皮炎；皮肌炎；1型糖尿病；弥漫性皮肤系统性硬化症；盘状红斑狼疮；德雷斯勒综合征；药物性狼疮；湿疹；子宫内膜异位症；与附着点炎相关的关节炎；嗜酸性筋膜炎；嗜酸性胃肠炎；嗜酸性肺炎；大疱性表皮松解症；结节性红斑；胎儿成红细胞增多症；基本混合冷球蛋白血症；埃文氏综合征；外在和内在反应性气道疾病(哮喘)；骨化纤维发育不良进行性；纤维化肺泡炎(或特发性肺纤维化)；胃炎；胃肠道类天疱疮；肾小球肾炎；Goodpasture综合征；格雷夫斯病；吉兰-巴雷综合征(GBS)；桥本脑病；桥本氏甲状腺炎；溶血性贫血；过敏性紫癜；妊娠疱疹(妊娠类天疱疮)；化脓性汗腺炎；休斯-斯托文综合征；低丙种球蛋白血症；特发性炎性脱髓鞘疾病；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；IgA肾病；免疫性肾小球肾炎；免疫性肾炎；免疫性肺炎；包涵体肌炎；炎症性肠病；间质性膀胱炎；幼年特发性关节炎又名幼年类风湿性关节炎；川崎病；兰伯特-伊顿肌无力综合征；白细胞碎裂性血管炎；扁平苔藓；地衣硬化症；线性IgA病(LAD)；狼疮性肝炎又名自身免疫性肝炎；红斑狼疮；马吉德综合征；显微镜下多血管炎；Miller-Fisher综合征；混合性结缔组织病；morphea；Mucha-Habermann病又名样急性痘疮样苔藓样糠疹；多发性硬化症；重症肌无力；肌炎；梅尼埃病；发作性睡病；视神经脊髓炎(也是德维克病)；神经性肌强直；眼瘢痕性类天疱疮；视性眼肌阵挛综合征；奥德氏甲状腺炎；回文风湿病；PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神疾病)；副肿瘤性小脑变性；阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)；帕里·罗姆伯格综合征；扁桃体炎；牧师-特纳综合征；寻常型天疱疮；周围脑脊髓炎；恶性贫血；POEMS综合征；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；多发性肌炎；原发性胆汁性肝硬化；原发性硬化性胆管炎；进行性炎症性神经病；银屑病；银屑病关节炎；纯红细胞再生障碍；坏疽性脓皮病；拉斯穆森脑炎；雷诺现象；瑞特综合征；复发性多软骨炎；不安腿综合征；腹膜后纤维化；风湿热；类风湿关节炎；结节病；精神分裂症；施密特综合征；施尼茨勒综合征；巩膜炎；硬皮病；硬化性胆管炎；血清病；干燥综合征；脊柱关节病；僵硬的人综合症；斯蒂尔病；亚急性细菌性心内膜炎(SBE)；苏萨克综合征；斯威特综合征；西德纳姆舞蹈病；交感性眼炎；系统性红斑狼疮；高安氏动脉炎；颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)；血小板减少症；Tolosa-Hunt综合征；横贯性脊髓炎；溃疡性结肠炎；未分化结缔组织病；无差别的脊柱关节病；荨麻疹性血管炎；血管炎；白癜风；病毒性疾病，例如爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人乳头瘤病毒(HPV)；或韦格纳肉芽肿。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是过敏性疾病，包括来自哮喘、食物过敏、特应性皮炎、慢性疼痛和鼻炎的那些。
皮肤接触超敏反应和哮喘只是可能与显著发病率相关的免疫反应的两个示例。其他包括特应性皮炎、湿疹、干燥综合征(包括继发于干燥综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩氏病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病症可能会导致以下任何一种或多种症状或体征：瘙痒、肿胀、发红、水泡、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、开裂、脱发、疤痕或累及皮肤、眼部或粘膜的体液渗出。
在特应性皮炎和一般性湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤是这些疾病发病机制的重要原因。慢性湿疹也与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘患者的气道和干燥性角膜结膜炎患者眼部的泪腺中。
可以以有效量施用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体或前药来治疗患有皮肤障碍的宿主，例如人，所述皮肤障碍是例如银屑病(例如寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤过敏(例如接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)。例如，某些物质(包括某些药物)在局部使用时会导致皮肤过敏。在一些实施方案中，通过局部施用本领域已知的化合物与本文公开的化合物联用来治疗皮肤障碍。在一个非限制性实施方案中，本发明的降解剂用作治疗接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、银屑病、干燥综合征(包括继发于干燥综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩氏病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹的局部药剂。
可以使用根据本发明的化合物治疗的病症的疾病状态包括例如哮喘、自身免疫性疾病如多发性硬化、各种癌症、纤毛病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎症性肠病、智力迟滞、心境障碍、肥胖症、屈光不正、不育、安格尔曼(Angelman)综合征、卡纳万(Canavan)病、乳糜泻、Charcot-Marie-Tooth病、囊性纤维化、杜氏肌营养不良、血色素沉着病、血友病、克氏综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊肾病1(PKD1)或2(PKD2)、普-威(Prader-Willi)综合征、镰状细胞病、泰-萨病(Tay-Sachs)病、特纳(Turner)综合征。
可以通过本发明的化合物治疗的其他疾病状态或病症包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig病)、神经性厌食症、焦虑症、动脉粥样硬化、注意力缺陷多动障碍、孤独症、双相性精神障碍、慢性疲劳综合征、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、冠心病、痴呆、抑郁、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格-巴二氏综合征、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化、心肌梗塞、肥胖症、强迫症、恐慌症、帕金森病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、血栓闭塞性血管炎、图雷特综合征、血管炎。
可通过本发明的化合物治疗的其他疾病状态或病症包括铜蓝蛋白血症、II型软骨形成、软骨发育不全、头颅畸形、2型戈谢病、急性间歇性卟啉症、卡纳万病、腺瘤性息肉病大肠杆菌、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸裂解酶缺乏症、肾上腺生殖器综合征、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、碱酸尿症、亚历山大病、碱酸中毒、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩侧索硬化症、亚历山大病ALA脱水酶缺乏症、Anderson-Fabry病、雄激素不敏感综合征、贫血性体部血管角化瘤、视网膜血管瘤病(vonHippel-Lindau病)Apert综合征、蛛形纲(马凡综合征)、Stickler综合征、多发性关节松弛症(Ehlers-Danlos综合征#关节松弛型)共济失调性毛细血管扩张症、Rett综合征、原发性肺动脉高压、Sandhoff病、II型神经纤维瘤病、Beare-Stevenson回状头皮综合征、家族性地中海热、Benjamin综合征、β-地中海贫血、双侧听性神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、因子V Leiden血栓形成倾向、Bloch-Sulzberger综合征(色素失禁症)、Bloom综合征、X连锁铁粒细胞性贫血、Bonnevie-Ullrich综合征(Turner综合征)、Bourneville病(结节性硬化症)、朊病毒病、Birt-Hogg-Dubé综合征、脆性骨病(成骨不全)、大拇指-拇趾综合征(Rubinstein-Taybi综合征)、青铜糖尿病/青铜肝硬化(血色素沉着症)、球脊髓性肌萎缩症(肯尼迪病)、伯格-格鲁茨综合征(脂蛋白脂肪酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿、Campomelic发育不良、生物素酶缺乏症、心肌病(Noonan综合征)、猫叫样哭泣、CAVD(先天性缺乏输精管)、Caylor心面综合征(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退症、软骨营养不良综合征(软骨发育不全)、耳椎肥大骨骺发育不良、Lesch-Nyhan综合征、半乳糖血症、Ehlers-Danlos综合征、致死性骨发育不全、Coffin-Lowry综合征、Cockayne综合征、(家族性腺瘤性息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白血症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、X连锁铁粒幼细胞性贫血、结缔组织病、鼻锥畸形面部贫血症、地中海贫血(β-地中海贫血)、铜贮积病(Wilson病)、铜转运病(Menkes病)、遗传性粪卟啉症、Cowden综合征、颅面关节障碍(Crouzon综合征)、Creutzfeldt-Jakob病(朊病毒病)、Cockayne综合征、Cowden综合征、Curschmann-Batten-Steinert综合征(强直性肌营养不良)、Beare-Stevenson回状头皮综合征、原发性高草酸尿症、脊椎干骺端发育不良(Strudwick型)、肌营养不良症、杜氏和贝克尔型(DBMD)、亚瑟综合征、退行性神经疾病(包括de Grouchy综合征和Dejerine-Sottas综合征)、发育障碍、远端脊髓性肌萎缩、V型、雄激素不敏感综合征、弥漫性球状体硬化症(Krabbe病)、迪乔治氏综合征、双氢睾酮受体缺乏症、雄激素不敏感综合征、唐氏综合征、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性5-氨基乙酰丙酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、费力德希氏共济失调-家族性突发性多发性浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族压力敏感神经病、原发性肺动脉高压(PPH)、胰腺纤维囊性疾病、脆性X综合征、半乳糖血症、遗传性脑疾病、巨细胞肝炎(新生儿血色病)、Gronblad-Strandberg综合征(弹性假黄瘤)、Gunther病(先天性红细胞生成性卟啉症)、血色病、Hallgren综合征、镰状细胞性贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉症(HEP)、Hippel-Lindau病、亨廷顿病、Hutchinson-Gilford早衰综合征(progeria)、雄激素过多症、低软骨素血症、免疫系统疾病、包括X连锁严重联合免疫缺陷、Insley-Astley综合征、Jackson-Weiss综合征、Joubert综合征、Lesch-Nyhan综合征、Jackson-Weiss综合征、肾脏疾病、包括高草酸尿症、Klinefelter综合征、Kniest发育不良、腔隙性痴呆、Langer-Saldino软骨形成、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合征、赖氨酰羟化酶缺乏症、Machado-Joseph病、代谢障碍、包括Kniest发育不良、马凡综合征、运动障碍、Mowat-Wilson综合征、囊性纤维化、Muenke综合征、多发性神经纤维瘤病、Nance-Insley综合征、Nance-Sweeney软骨发育不良、Niemann-Pick病、Noack综合征(Pfeiffer综合征)、Osler-Weber-Rendu病、Peutz-Jeghers综合征、多囊肾病、多骨性纤维发育不良(McCune-Albright综合征)、Peutz-Jeghers综合征、Prader-Labhart-Willi综合征、血色病、原发性高尿酸血症综合征(Lesch-Nyhan综合征)、原发性肺动脉高压、原发性老年退行性痴呆、朊病毒病、早衰(Hutchinson Gilford早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传性(亨廷顿)(亨廷顿病)、进行性肌肉萎缩、脊髓性肌萎缩、丙酸血症、原卟啉症、近端肌强直性营养不良、肺动脉高压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(视网膜母细胞瘤)、Recklinghausen病(I型神经纤维瘤病)、复发性多发性浆膜炎、视网膜疾病、视网膜母细胞瘤、Rett综合征、RFALS 3型、Ricker综合征、Riley-Day综合征、Roussy-Levy综合征、严重软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮病(SADDAN)、Li-Fraumeni综合征、肉瘤、乳腺癌、白血病和肾上腺(SBLA)综合征、晚香玉硬化症(结节性硬化症)、SDAT、SED先天性(先天性脊椎骨骺发育不良)、SED Strudwick(脊椎骨骺发育不良、Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨骺发育不良)SEMD、Strudwick型(骨锥干骨彀端发育不良、Strudwick型)、Shprintzen综合征、皮肤色素沉着症、Smith-Lemli-Opitz综合征、南非遗传性卟啉症(杂色卟啉症)、婴儿型上行遗传性痉挛性麻痹、言语和交流障碍、鞘脂沉积症、泰-萨克斯病、脊髓小脑性共济失调、Stickler综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏、β-地中海贫血、甲状腺疾病、巨斑性神经病(遗传性神经病伴压力性麻痹)、Treacher Collins综合征、Triplo X综合征(三X综合征)、21三体综合征(唐氏综合征)、X三体综合征、VHL综合征(von Hippel-Lindau病)、视力障碍和失明(
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综合征)、Vrolik病、Waardenburg综合征、WarburgSjo Fledelius综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Wolff周期性病、Weissenbacher-Zweymüller综合征和色素性干皮病等。
在某些实施方案中，提供用于治疗多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。在另一个实施方案中，本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药任选地在药学上可接受的载体中以形成用于治疗多发性骨髓瘤的组合物，其中所述方法包括向患者施用所述化合物。
在某些实施方案中，提供用于管理多发性骨髓瘤进展的方法，包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。在另一个实施方案中，本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药任选地在药学上可接受的载体中以形成用于管理多发性骨髓瘤进展的组合物，其中所述方法包括向患者施用所述化合物。
除了先前未接受过治疗的患者外，还为先前已经接受过多发性骨髓瘤治疗但对标准疗法无应答的患者提供治疗。除了未进行过手术的患者外，还为已进行过手术以试图治疗多发性骨髓瘤的患者提供额外的治疗。除了那些没有接受过移植治疗的患者外，还为那些先前接受过移植治疗的患者提供治疗。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是野生型癌症，其中术语“野生型”是指未对先前有效治疗发展出抗性的癌症(即复发性癌症)及不具有任何赋予抗性的突变的癌症(即难治性癌症)。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性癌症。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性癌症。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性癌症。
本文描述的化合物，例如化合物1或其药学上可接受的盐，可以在多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤的治疗或管理中施用，所述多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤是复发性、难治性或有抗性的。在一些实施方案中，所述病症是原发性、继发性、三次、四次或五次复发。在某些实施方案中，本文描述的化合物可用于减少、维持或消除微小残留病(MRD)。
可用本文描述的化合物治疗的多发性骨髓瘤的类型包括但不限于：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)；低危、中危或高危多发性骨髓瘤；新诊断的多发性骨髓瘤，包括低危、中危或高危的新诊断多发性骨髓瘤；符合移植条件和不符合移植条件的多发性骨髓瘤；缓慢进展型(惰性)多发性骨髓瘤(包括低危、中危或高危缓慢进展型(smoldering)多发性骨髓瘤)；活动性多发性骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤；浆细胞白血病；中枢神经系统多发性骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；免疫球蛋白D骨髓瘤；和免疫球蛋白E骨髓瘤。
在某些实施方案中，提供用于管理多发性骨髓瘤的方法，包括作为诱导疗法向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在某些实施方案中，提供用于治疗或管理多发性骨髓瘤的方法，包括作为巩固疗法向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在某些实施方案中，提供用于治疗或管理多发性骨髓瘤的方法，包括作为维持疗法向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤是浆细胞白血病。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，高危多发性骨髓瘤是复发性或难治性的。在某些实施方案中，高危多发性骨髓瘤在第一次治疗的12个月内复发。在另一个实施方案中，高危多发性骨髓瘤的特征在于遗传异常，例如del(17/17p)及t(14；16)(q32；q32)中的一种或多种。在一些实施方案中，高危多发性骨髓瘤对于一种、两种或三种先前治疗是复发性或难治性的。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，多发性骨髓瘤是不符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤在初始治疗后显示早期进展(例如少于12个月)。在其他实施方案中，多发性骨髓瘤在自体干细胞移植后显示早期进展(例如少于12个月)。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是来那度胺难治性的。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是泊马度胺难治性的。在一些这样的实施方案中，预测多发性骨髓瘤对泊马度胺是难治的(例如，通过分子表征)。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤对于3种或更多种治疗是复发性或难治性的，并且曾暴露于蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米、奥普佐米或马里佐米(marizomib))和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊伯度胺(iberdomide)或阿瓦度胺(avadomide))；或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节化合物是双重难治性的。在其他实施方案中，多发性骨髓瘤对3种或更多种先前疗法是复发性或难治性的，所述先前疗法包括例如CD38单克隆抗体(CD38 mAb，例如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗(isatuximab))，蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米或马里佐米)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊伯度胺或阿瓦度胺)；或对蛋白酶体抑制剂或免疫调节化合物和CD38mAb是双重难治性的。在其他实施方案中，多发性骨髓瘤是三重难治性的，例如，多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米、奥普佐米或马里佐米)、免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊伯度胺或阿瓦度胺)和一种其他活性剂是难治性的，如本文所述。
在某些实施方案中，提供用于管理具有肾功能受损或其症状的患者中的复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供用于管理虚弱患者中的复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，其中所述虚弱患者的特征在于不适于诱导疗法或不耐受地塞米松治疗。在其他实施方案中，虚弱患者是老年人，例如大于65岁。
在另一个实施方案中，提供用于管理四线复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供用于管理不符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供用于管理不符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，作为另一种疗法或移植之后的维持疗法。
在另一个实施方案中，提供用于管理对一种、两种或三种先前治疗复发或难治的高危多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性非霍奇金淋巴瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性外周T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性外周T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性外周T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性外周T细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，施用化合物1，用于治疗PTCL-NOS(即未另外指明的PTCL)。在其他实施方案中，施用化合物1，用于治疗具有特定亚型的PTCL，例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、肠病型T细胞淋巴瘤、或结外自然杀伤(NK)细胞/T细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK+)。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK+)。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK+)。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK+)。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-)。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-)。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-)。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-)。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性间变性大细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性间变性大细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性间变性大细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性间变性大细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性套细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性套细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性套细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性套细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性滤泡性淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性滤泡性淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性滤泡性淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性滤泡性淋巴瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性滤泡性T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性滤泡性T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性滤泡性T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性滤泡性T细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性外周T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性外周T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性外周T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性外周T细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和/或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，通过本发明治疗的病症是复发性和难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，以治疗滤泡性T细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用化合物1。在某些实施方案中，以治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的有效量向有需要的患者施用化合物1。在某些实施方案中，以治疗全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-)的有效量向有需要的患者施用化合物1。在某些实施方案中，以治疗全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALK+)的有效量向有需要的患者施用化合物1。
可用本文描述的化合物治疗的非霍奇金淋巴瘤的另外的实例包括双打击淋巴瘤、三打击淋巴瘤、MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤和髓系淋巴瘤。
药效学剂量修改和生物标志物
在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗患有羟脑苷脂介导的病症的患者的有效量施用，包括向患者施用有效量的化合物并监测生物标志物的浓度，所述生物标志物选自IRF-1、胱天蛋白酶-1、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、BLIMP1、MYC、IL-2、T细胞活化和/或增殖、BCMA、M-蛋白、PARP、BIM、存活蛋白、IKZF1、IKZF3、ZFP91、WIZ和/或IFN-γ或其组合。
在某些实施方案中，IRF-1和/或胱天蛋白酶3的浓度在患者用本文描述的化合物治疗后增加。增加的大小可用于确定本文描述的化合物的剂量是否应增加、减少或保持不变。例如，如果IRF-1和/或胱天蛋白酶3的浓度增加小于1.25、1.5、1.75或2倍，则医师可以增加施加给正在治疗淋巴瘤的患者的化合物1的剂量。
在某些实施方案中，细胞周期蛋白D和/或E2F1的浓度在患者用本文描述的化合物治疗后降低。降低的大小可用于确定本文描述的化合物的剂量是否应增加、减少或保持不变。例如，如果细胞周期蛋白D和E2F1的浓度降低小于1.25、1.5、1.75或2倍，则医师可以增加施加给正在治疗淋巴瘤的患者的化合物1的剂量。
在某些实施方案中，细胞周期蛋白D、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、BLIMP1和/或MYC的浓度在患者用本文描述的化合物治疗后降低。在某些实施方案中，患者患有淋巴瘤。降低的大小可用于确定本文描述的化合物的剂量是否应增加、减少或保持不变。
在某些实施方案中，在用本文描述的化合物治疗患者后，IL-2和/或IFN-γ的浓度增加。在某些实施方案中，患者患有骨髓瘤。增加的大小可用于确定本文描述的化合物的剂量是否应增加、减少或保持不变。
在某些实施方案中，生物标志物的浓度在递送有效剂量的本文描述的化合物例如化合物1后增加约3、4、5、6、7或8倍。例如，如图51所示，当用化合物1处理时，胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7的活性水平增加超过800％。在某些实施方案中，测定胱天蛋白酶3/7活性的水平，并且如果增加小于约2、3、4、5、6、7或8倍，则增加化合物1的剂量。
在某些实施方案中，生物标志物是STAT3。
在某些实施方案中，生物标志物是Ki67。
在某些实施方案中，生物标志物的浓度在递送有效剂量的本文描述的化合物例如化合物1后降低约3、4、5、6、7或8倍。
在某些实施方案中，用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物治疗的患者是基于生物标志物的浓度选择的。例如，可以基于生物标志物的浓度选择用化合物1治疗的患者。
在某些实施方案中，生物标志物选自IKZF1、IKZF3、MYC、IL2、INFy、TNFα、sFLC和sBCMA。
在某些实施方案中，生物标志物选自IRF-1、胱天蛋白酶-3、细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、BLIMP1、MYC、IL-2和/或IFN-γ。
在某些实施方案中，生物标志物是肿瘤免疫标志物(例如细胞因子、肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞活化和/或增殖、或B细胞标志物如BCMA或M蛋白、或其组合)。
在某些实施方案中，生物标志物是细胞凋亡标志物(例如，完整的和/或裂解的胱天蛋白酶-1、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、PARP、BIM或存活蛋白、或其组合)。
在某些实施方案中，生物标志物是锌指蛋白(例如，IKZF1、IKZF3、ZFP91、WIZ或SALL4或其组合)。
治疗优点
在本发明的一个方面，本文描述的治疗与目前批准的癌症治疗(例如多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤的治疗)相比具有一个或多个优点。例如，与目前批准的治疗例如沙利度胺、泊马度胺或来那度胺相比，使用本文描述的治疗施用的化合物1或其药学上可接受的盐在下文一种或多种测量中具有更好的结果(参见实施例9、12、13、15-19、26-31和35，其证明化合物1在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤模型中的优越功效)。
在某些实施方案中，化合物1提供的优于目前已知治疗的优点是降低的抗性发展倾向。例如，对用泊马度胺治疗发展出抗性的小鼠仍然对用化合物1进行的治疗快速响应(参见图40)。另外，当将治疗从小鼠中撤出足够长的时间以使它们的肿瘤再生长并用化合物1再挑战时，肿瘤尺寸仍然迅速减小(参见图33)。
在其他实施方案中，优于目前批准的疗法的优点是治疗难治性肿瘤的能力。例如，在小白鼠中，低至30μg/kg的剂量的化合物1在治疗对3,000μg/kg剂量无应答的NCI-H929肿瘤中是有效的(参见图33)。另外，在一组细胞系中，化合物1始终比泊马度胺强效2-3个数量级，并且甚至证明对泊马度胺难治的细胞有效(参见图32)。通过跟踪生物标志物如胱天蛋白酶3的浓度也证明了这种作用(参见图31)。
在其他实施方案中，优于目前批准的疗法的优点是IKZF1和IKZF3的更快速降解和因此癌症的更快速治疗。例如，当以相同浓度给药时，化合物1在1小时内比泊马度胺在2小时内降解更多的IKZF1(参见图29)。
在某些实施方案中，提供了在患有多发性骨髓瘤的患者中诱导治疗应答的治疗，该治疗应答由多发性骨髓瘤的国际统一应答标准(IURC)评估(在Durie B.G.M等人的“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia 2006,10(10):1-7中描述)，包括向患者施用有效量的式本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或其前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供在患有多发性骨髓瘤的患者中实现如通过IURC评估的对多发性骨髓瘤的严格完全应答、完全应答或非常好的部分应答的治疗，其包括向所述患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供在患有多发性骨髓瘤的患者中实现总存活、无进展存活、无事件存活、至进展时间或无疾病存活的增加的治疗，其包括向患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物(参见实施例21和22，其证明动物模型中总存活的剂量依赖性增加)。
化合物1的优点可通过在组合疗法中施用另外的生物活性剂来进一步增强。例如，在小鼠研究中，当以包括每周地塞米松的治疗方案施用化合物1时，其比相同剂量的化合物1或单独的地塞米松有效得多(参见图41)。
具有显著突变的IKZF1/IKZF3介导的癌症的治疗
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以以有效量施用以治疗由具有一个或多个突变的蛋白质介导的癌症，例如由具有一个或多个突变的蛋白质介导的多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以以有效量施用以治疗或管理以遗传异常为特征的多发性骨髓瘤，例如但不限于：细胞周期蛋白D易位(例如，t(11；14)(q13；q32)；t(6；14)(p21；32)；t(12；14)(p13；q32)；或t(6；20))；MMSET易位(例如t(4；14)(p16；q32)；MAF易位(例如t(14；16)(q32；a32)；t(20；22)；t(16；22)(q11；q13)；或t(14；20)(q32；q11)；或其他染色体因子(例如17p13或13号染色体的缺失；del(17/17p)，非超二倍性，和增益(1q))。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有p53突变。在某些实施方案中，p53突变是Q331突变。在某些实施方案中，p53突变是R273H突变。在某些实施方案中，p53突变是K132突变。在某些实施方案中，p53突变是K1 32N突变。在某些实施方案中，p53突变是R337突变。在某些实施方案中，p53突变是R337L突变。在某些实施方案中，p53突变是W146突变。在某些实施方案中，p53突变是S261突变。在某些实施方案中，p53突变是S261T突变。在某些实施方案中，p53突变是E286突变。在某些实施方案中，p53突变是E286K突变。在某些实施方案中，p53突变是R175突变。在某些实施方案中，p53突变是R175H突变。在某些实施方案中，p53突变是E258突变。在某些实施方案中，p53突变是E258K突变。在某些实施方案中，p53突变是A161突变。在某些实施方案中，p53突变是A161T突变。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有p53的纯合缺失。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53的纯合缺失。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示一种或多种致癌驱动因子的激活。在某些实施方案中，所述一种或多种致癌驱动因子选自C-MAF、MAFB、FGFR3、MMset、细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白D。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示C-MAF的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示MAFB的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示FGFR3和MMset的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示C-MAF、FGFR3和MMset的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示细胞周期蛋白D1的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示MAFB和细胞周期蛋白D1的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示细胞周期蛋白D的激活。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有一个或多个染色体易位。在某些实施方案中，染色体易位是t(14；16)。在某些实施方案中，染色体易位是t(14；20)。在某些实施方案中，染色体易位是t(4；14)。在某些实施方案中，染色体易位是t(4；14)及t(14；16)。在某些实施方案中，染色体易位是t(11；14)。在某些实施方案中，染色体易位是t(6；20)。在某些实施方案中，染色体易位是t(20；22)。在某些实施方案中，染色体易位是t(6；20)及t(20；22)。在某些实施方案中，染色体易位是t(16；22)。在某些实施方案中，染色体易位是t(14；16)及t(16；22)。在某些实施方案中，染色体易位是t(14；20)及t(11；14)。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有Q331 p53突变、C-MAF的激活和t(14；16)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有p53的纯合缺失、C-MAF的激活和t(14；16)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有K132N p53突变、MAFB的激活和t(14；20)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53、FGFR3和MMset的激活、和在t(4；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53、C-MAF的激活和t(14；16)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有p53的纯合缺失，FGFR3、MMset和C-MAF的激活，和在t(4；14)及t(14；16)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有p53的纯合缺失、细胞周期蛋白D1的激活和t(11；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有R337L p53突变、细胞周期蛋白D1的激活和t(11；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有W146p53突变、FGFR3和MMset的激活、和在t(4；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有S261T p53突变、MAFB的激活和在t(6；20)及t(20；22)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有E286K p53突变、FGFR3和MMset的激活、和在t(4；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有R175H p53突变、FGFR3和MMset的激活、和在t(4；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有E258K p53突变、C-MAF的激活和在t(14；16)及t(16；22)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53、MAFB和细胞周期蛋白D1的激活和在t(14；20)及t(11；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有A161T p53突变、细胞周期蛋白D的激活和t(11；14)处的染色体易位。
患者选择
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用IMiD例如沙利度胺、来那度胺或泊马度胺进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用CD20抗体例如利妥昔单抗(rituximab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)或乌妥昔单抗(ublituximab)进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受了用CD38抗体例如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用CD30抗体例如本妥昔单抗进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者接受过用BTK抑制剂例如依鲁替尼、阿卡替尼或泽布替尼进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用烷化剂例如环磷酰胺、美法仑(melphan)、美法仑氟芬酰胺(melphalan flufenamide)或苯达莫司汀进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米、卡非佐米或艾沙佐米进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用糖皮质激素例如地塞米松、泼尼松或甲基泼尼松龙进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用骨调节剂例如地诺单抗、唑来膦酸或帕米膦酸进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用HDAC抑制剂例如帕比司他进行的先前治疗。
在某些实施方案中，用本文描述的化合物治疗的患者已经接受用核输出抑制剂例如赛灵克斯的先前治疗。
在某些实施方案中，治疗多发性骨髓瘤的患者已经接受至少1、2、3或4种先前的抗骨髓瘤或淋巴瘤方案，例如来那度胺、泊马度胺、蛋白酶体抑制剂、糖皮质激素或抗CD38抗体。例如，已经接受至少3个先前抗骨髓瘤方案的患者，所述抗骨髓瘤方案包括来那度胺、泊马度胺、蛋白酶体抑制剂、糖皮质激素或抗CD38抗体的至少两个连续周期。
在某些实施方案中，治疗多发性骨髓瘤的患者通过血清蛋白电泳(sPEP)具有≥约.5g/dL的M-蛋白水平，通过尿蛋白电泳(uPEP)具有≥200mg/24小时的尿收集，在没有可测量的血清或尿M-蛋白的受试者中血清游离轻链(FLC)水平>100mg/L(涉及轻链和异常kappa/lambda(κ/λ)比率)，和/或血清IgA水平≥0.50g/dL。
在某些实施方案中，经治疗的患者患有外周T细胞淋巴瘤并且先前已经接受过至少一次基于烷化剂的化疗治疗。
在某些实施方案中，经治疗的患者患有间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)并且先前已经接受过至少一次基于烷基化剂的化疗治疗并且还接受过CD30抗体治疗。
在某些实施方案中，经治疗的患者患有套细胞淋巴瘤并且已经接受过至少两条先前的治疗线，包括CD20抗体和烷化剂化疗线，以及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。
在某些实施方案中，经治疗的患者患有滤泡性淋巴瘤并且已经接受过至少两条先前的治疗线，包括CD20抗体和烷化剂化疗线。
在某些实施方案中，经治疗的患者患有弥漫性大B细胞淋巴瘤并且已经接受过至少两条先前的治疗线，包括CD20抗体疗法并且先前已经接受过自体骨髓移植(或不适合骨髓移植)。
在某些实施方案中，治疗非霍奇金淋巴瘤的患者具有可用PET-CT在至少两个维度上测量的病变，例如具有最长直径至少约15mm的最小测量值的病变。
在一些实施方案中，待用本文描述的化合物之一治疗的患者在施用之前尚未用多发性骨髓瘤疗法治疗。在一些实施方案中，待用本文描述的化合物之一治疗的患者在施用前已接受过多发性骨髓瘤疗法治疗。在一些实施方案中，待用本文描述的化合物之一治疗的患者已发展出对多发性骨髓瘤疗法的抗性。在一些实施方案中，待用本文描述的化合物之一治疗的患者已发展出对一种、两种或三种多发性骨髓瘤疗法的抗性，其中所述疗法选自CD38抗体(CD38 mAb，例如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗)，蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米或马里佐米)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊伯度胺或阿瓦度胺)。
本文描述的化合物可以以治疗患者的有效量施用，而与患者的年龄无关。在一些实施方案中，患者为18岁或更大。在其他实施方案中，患者大于18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，患者小于65岁。在其他实施方案中，患者大于65岁。在某些实施方案中，患者是老年多发性骨髓瘤患者，例如超过65岁的患者。在某些实施方案中，患者是老年多发性骨髓瘤患者，例如超过75岁的患者。
V.组合疗法
本文描述的任何化合物可以以有效量单独或组合施用以治疗患有本文描述的病症的宿主诸如人。在某些实施方案中，本文描述的化合物与另外的生物活性剂一起施用。
术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的化合物之外的可用于与本发明的化合物组合或交替施用以实现所需治疗结果的药剂。在某些实施方案中，本发明的化合物和生物活性剂以这样的方式施用：它们在重叠的时间段内在体内是有活性的，例如具有时间段重叠的Cmax、Tmax、AUC或其他药代动力学参数。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和生物活性剂施用于有需要的宿主，它们不具有重叠的药代动力学参数，然而，其中一者对剩余者的治疗功效具有治疗影响。
如本文所用，当化合物与另一种组合施用时，该组合可以是在同一时间或不同时间施用的一种剂型或多种剂型。另外，组合施用的化合物可以以不同的给药方案施用。例如，化合物1与地塞米松的组合包括治疗方案，其中化合物1在28天治疗周期中连续21天每天施用一次，并且地塞米松在治疗周期中每周施用一次。
在某些实施方案中，化合物1以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物2以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物3以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物4以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物5以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物6以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物7以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物8以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物9以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物10以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物11以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物12以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
在某些实施方案中，化合物13以有效量与一种或多种本文描述的另外的治疗剂组合施用于有需要的患者。
皮质类固醇
在某些实施方案中，本发明的化合物与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松。在某些实施方案中，化合物1与皮质类固醇一起施用。在某些实施方案中，化合物1与地塞米松一起给药，例如按照以下所示的给药方案：
Figure BDA0004151896340001341
在某些方面，化合物1与另一种生物活性剂组合以每28天周期的21/7给药时间表QD给药，例如每周一次给药地塞米松。在某些实施方案中，在28天周期的第1、8、15和22天，≤75岁的成人的地塞米松剂量为40mg QW。在某些实施方案中，在28天周期的第1、8、15和22天，>75岁的成人的地塞米松剂量为20mg QW。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与皮质类固醇组合施用。皮质类固醇的非限制性实例包括地塞米松、泼尼松、氟氢可的松、氢化可的松、可的松、倍他米松、甲泼尼龙。
在某些实施方案中，化合物1与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物2与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物3与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物4与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物5与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物6与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物7与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物8与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物9与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物10与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物11与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物12与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，化合物13与皮质类固醇组合施用。在某些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松。
皮质类固醇的其他非限制性实例包括皮质酮、醛固酮、泼尼松龙、曲安奈德、布地奈德、地夫可特、氟孕酮、氟米龙、甲羟松、醋酸泼尼松、氯泼尼松、氯泼尼醇、二氟泼尼酯、氟轻松、氟哌洛龙、醋酸氟哌龙、氟泼尼松龙、氯替泼诺、泼尼卡酯、替可的松、阿氯米松、二丙酸阿氯米松、倍氯米松、氯倍他索、氯倍他松、氯可龙、去羟米松、双氟拉松、双醋酸双氟拉松、双氟可龙、双氟可龙戊酸酯、氟泼尼啶、醋酸氟泼尼啶、氟替卡松、糠酸氟替卡松、卤米松、甲泼尼松、莫米松、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼立定、利美索龙、乌倍他索、安西奈德、环索奈德、地奈德、福莫可他、氟氯洛龙、氟氯龙丙酮、氟氢可肽、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松、哈西奈德、曲安奈德、醋酸曲安奈德、可的伐唑、RU-28362、乙呋地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松培酯、地塞米松二乙氨基乙酸酯、地塞米松二丙酸酯、异烟酸地塞米松、亚油酸地塞米松、间磺基苯甲酸地塞米松、棕榈酸地塞米松、磷酸地塞米松、新戊酸地塞米松、琥珀酸地塞米松乙酸特丁酯、硫酸地塞米松、地塞米松乙酸特丁酯、曲松酸地塞米松(dexamethasone troxundate)和戊酸地塞米松。
激酶抑制剂在某些实施方案中，生物活性剂是激酶抑制剂，例如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在某些实施方案中，激酶抑制剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。
在某些实施方案中，本发明的化合物与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在某些实施方案中，实施方案的BTK抑制剂是阿卡替尼。在某些实施方案中，化合物1与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物1与BTK抑制剂泽布替尼组合施用。在某些实施方案中，使用依鲁替尼。在某些实施方案中，化合物1与泽布替尼组合施用。在某些实施方案中，化合物1与阿卡替尼组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物3与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物4与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物5与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物6与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物7与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物8与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物9与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物10与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物11与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物12与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物13与BTK抑制剂组合施用。在某些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼、泽布替尼和阿卡替尼。
BTK抑制剂的示例包括依鲁替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、基于二苯胺嘧啶的抑制剂如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(Avila Therapeutics)(参见专利公开号US2011/0117073,以整体援引并入本文)、达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]、LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-溴苯基)丙烯酰胺)、GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]、CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)、CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)、GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、HM-71224、ACP-196、ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)、PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、QL-47(1-(1-丙烯酰吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)、和RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)，和能够抑制BTK活性的其他分子，例如如下中披露的那些BTK抑制剂：Akinleye等人,Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59,以整体援引并入本文。
在某些实施方案中，BTK抑制剂选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、和非奈布替尼(fenebrutinib)。在某些实施方案中，化合物1与选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂组合施用。
PI3激酶抑制剂的示例包括但不限于渥曼青霉素、去甲氧基韦林、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、duvelisib、GS-9820、BKM120、GDC-0032(Taselisib)(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂
Figure BDA0004151896340001391
-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁烷基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-l-苯氧基-2-丁烷基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲基氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(l-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉-lH-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸化物)、KIN-193((R)-2-((l-(7-甲基-2-吗啉-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙烷-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)胺磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l,2-c]喹唑啉)、AS 252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-亚甲-(Z)-基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ 24832(5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙-l-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-l,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(gedatolisib)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基}丙腈)(dactolisib)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)胺磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-l,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,ll-六氢茚并[4,5h]异苯并吡喃-10-基]乙酸(也称为sonolisib))、LY294002、AZD8186、PF-4989216、pilaralisib、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441(KU-57788)、HS 173、VS-5584(SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66、YM201636、CAY10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226(NVP-BGT226)、AZD6482、voxtalisib、alpelisib、IC-87114、TGI100713、CH5132799、PKI-402、copanlisib(BAY 80-6946)、XL 147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-MA(3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、apitolisib(GDC-0980；RG7422)、以及WO2014/071109中描述的结构。
Syk抑制剂包括，例如，赛度替尼(Cerdulatinib)(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、恩妥替尼(entospletinib)(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、福坦替尼(fostamatinib)([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基磷酸二氢酯)、福坦替尼二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺盐酸盐)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-羧酸酰胺)、伊马替尼(Gleevac；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、星孢菌素、GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))联苯酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、YM193306(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、化合物D(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、PRT060318(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、木犀草素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、芹黄素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、槲皮素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、漆黄素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、杨梅素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、桑色素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)。
蛋白酶体抑制剂在某些实施方案中，本发明的化合物与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是艾沙佐米。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。在某些实施方案中，化合物1与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物1与硼替佐米组合施用。在某些实施方案中，化合物1与艾沙佐米组合施用。在某些实施方案中，化合物1与卡非佐米组合施用。在某些实施方案中，化合物1与卡非佐米和达雷木单抗组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物3与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物4与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物5与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物6与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物7与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物8与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物9与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物10与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物11与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物12与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物13与蛋白酶体抑制剂组合施用。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、艾沙佐米、VLX1570和卡非佐米。
蛋白酶体抑制剂的另外的实例包括选自柠檬酸艾沙佐米、奥普佐米、德兰佐米、乳胞素、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602、和KZR-616。在某些实施方案中，化合物1与选自柠檬酸艾沙佐米、奥普佐米、德兰佐米、乳胞素、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602、VLX1570、和KZR-616的蛋白酶体抑制剂组合施用。
HDAC抑制剂
在某些实施方案中，本发明的化合物与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是伏林司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是帕比司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是贝利司他。在某些实施方案中，化合物1与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物1与伏林司他组合施用。在某些实施方案中，化合物1与罗米地辛组合施用。在某些实施方案中，化合物1与帕比司他组合施用。在某些实施方案中，化合物1与贝利司他组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物3与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物4与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物5与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物6与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物7与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物8与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物9与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物10与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物11与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物12与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物13与HDAC抑制剂组合施用。在某些实施方案中，HDAC抑制剂选自伏林司他、罗米地辛、帕比司他、和贝利司他(Belinostat)。
在某些实施方案中，HDAC抑制剂选自trapoxin B、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、BRD73954、BG45、多马司他、cay10603、HPOB、TMP269、nexturastat A、SantacruzamateA、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101。在某些实施方案中，化合物1与选自trapoxin B、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、BRD73954、BG45、多马司他、cay10603、HPOB、TMP269、nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101的HDAC抑制剂组合施用。
IMiD
在某些实施方案中，本发明的化合物与IMiD组合施用。在某些实施方案中，IMiD是沙利度胺。在某些实施方案中，IMiD是来那度胺。在某些实施方案中，IMiD是泊马度胺。在某些实施方案中，化合物1与沙利度胺组合施用。在某些实施方案中，化合物1与来那度胺组合施用。在某些实施方案中，化合物1与泊马度胺组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物3与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物4与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物5与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物6与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物7与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物8与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物9与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物10与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物11与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物12与IMiD组合施用。在某些实施方案中，化合物13与IMiD组合施用。在某些实施方案中，IMiD选自泊马度胺、沙利度胺和来那度胺。
在某些实施方案中，IMiD是CC-90009。在某些实施方案中，IMiD是CC-99282。在某些实施方案中，IMiD是CC-92480。在某些实施方案中，化合物1与CC-90009组合施用。在某些实施方案中，化合物1与CC-99282组合施用。在某些实施方案中，化合物1与CC-92480组合施用。
在某些实施方案中，化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、或化合物13与IMiD组合施用。在某些实施方案中，IMiD选自CC-90009、CC-99282和CC-92480。
抗休
在某些实施方案中，本发明的化合物与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，靶向性抗体是利妥昔单抗。在某些实施方案中，靶向性抗体是达雷木单抗。在某些实施方案中，靶向性抗体是艾洛珠单抗(Elotuzumab)。在某些实施方案中，靶向性抗体是伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，化合物1与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物1与利妥昔单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与达雷木单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与艾洛珠单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与伊沙妥昔单抗组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物3与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物4与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物5与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物6与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物7与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物8与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物9与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物10与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物11与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物12与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物13与靶向CD20、CD30或CD38的抗体组合施用。在某些实施方案中，靶向性抗体选自利妥昔单抗、达雷木单抗、艾洛珠单抗和伊沙妥昔单抗。
在某些实施方案中，本发明的化合物与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物是本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物是替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物是莫加珠单抗(Mogamulizumab)。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物是奥滨尤妥珠单抗。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物是维泊妥珠单抗(Polatuzumab vedotin)。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物为贝伦莫多汀(GSK2857916)。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物是MEDI2228。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物是CC-99712。在某些实施方案中，化合物1与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物1与本妥昔单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与替伊莫单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与莫加珠单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与奥滨尤妥珠单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与维泊妥珠单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与贝伦莫多汀(GSK2857916)组合施用。在某些实施方案中，化合物1与MEDI2228组合施用。在某些实施方案中，化合物1与CC-99712组合施用。在某些实施方案中，化合物1与他法西他单抗组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物3与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物4与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物5与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物6与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物7与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物8与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物9与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物10与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物11与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物12与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，化合物13与抗体-药物偶联物组合施用。在某些实施方案中，抗体-药物偶联物选自本妥昔单抗、替伊莫单抗、莫加珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、维泊妥珠单抗、贝伦莫多汀(GSK2857916)、MEDI2228和CC-99712。
在某些实施方案中，本发明的化合物与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，双特异性抗体是PF-06863135。在某些实施方案中，双特异性抗体是TNB-383B。在某些实施方案中，双特异性抗体是REGN5458。在某些实施方案中，双特异性抗体是JNJ-64007957。在某些实施方案中，化合物1与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物1与PF-06863135组合施用。在某些实施方案中，化合物1与TNB-383B组合施用。在某些实施方案中，化合物1与REGN5458组合施用。在某些实施方案中，化合物1与JNJ-64007957组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物3与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物4与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物5与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物6与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物7与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物8与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物9与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物10与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物11与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物12与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，化合物13与双特异性抗体组合施用。在某些实施方案中，双特异性抗体选自PF-06863135、TNB-383B、REGN5458和JNJ-64007957。
在某些实施方案中，本发明的化合物与裸单克隆抗体(mAb)组合施用。在某些实施方案中，裸mAb是SEA-BCMA。在某些实施方案中，化合物1与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物1与SEA-BCMA组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物3与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物4与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物5与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物6与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物7与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物8与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物9与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物10与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物11与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物12与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，化合物13与裸mAb组合施用。在某些实施方案中，裸mAb是SEA-BCMA。
CD38抗体的另外的非限制性实例包括菲泽妥单抗、GBR 1342、TAK-573、CID-103、OKT10、STI-6129、SGX301、和迈泽妥单抗。在某些实施方案中，化合物1与选自菲泽妥单抗、GBR 1342、TAK-573、CID-103、OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗的CD38抗体组合施用。
CAR T细胞疗
在某些实施方案中，本发明的化合物与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是Axicabtagene ciloleucel。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是Tisagenlecleucel。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是Idecabtagene vicleucel(ide-cel；bb2121)。在某些实施方案中，CART细胞疗法是LCAR-B38M(JNJ-4528；JNJ-68284528)。在某些实施方案中，CART细胞疗法是P-BCMA-101。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是PBCAR269A。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是bb21217。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是JCARK125(orva-cel；orvacabtagene autoleucel)。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是ALLO-715。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是Descartes-08。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是FCARH143。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法是CT053。
在某些实施方案中，化合物1与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物1与Axicabtagene ciloleucel组合施用。在某些实施方案中，化合物1与Tisagenlecleucel组合施用。在某些实施方案中，化合物1与Idecabtagene vicleucel(ide-cel；bb2121)组合施用。在某些实施方案中，化合物1与LCAR-B38M(JNJ-4528；JNJ-68284528)组合施用。在某些实施方案中，化合物1与P-BCMA-101组合施用。在某些实施方案中，化合物1与PBCAR269A组合施用。在某些实施方案中，化合物1与bb21217组合施用。在某些实施方案中，化合物1与JCARK125(orva-cel；orvacabtagene autoleucel)组合施用。在某些实施方案中，化合物1与ALLO-715组合施用。在某些实施方案中，化合物1与Descartes-08组合施用。在某些实施方案中，化合物1与FCARH143组合施用。在某些实施方案中，化合物1与CT053组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物3与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物4与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物5与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物6与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物7与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物8与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物9与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物10与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物11与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物12与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物13与CAR T细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法选自Axicabtagene ciloleucel、Tisagenlecleucel、Idecabtagene vicleucel(ide-cel；bb2121)、LCAR-B38M(JNJ-4528；JNJ-68284528)、和P-BCMA-101。在某些实施方案中，CAR T细胞疗法选自PBCAR269A、bb21217、JCARK125(orva-cel；orvacabtageneautoleucel)、ALLO-715、Descartes-08、FCARH143和CT053。
在某些实施方案中，CAR T细胞疗法选自ALLO-715、bb21217、BCMA CAR-T、CD138CAR-T、CD19 CAR-T、ciltacabtagene autoleucel、CS1(SLAMF7)CAR-T、CT053、Descartes-11、idecabtagene vicleucel、NKG2D CAR-T、orvacabtagene autoleucel、P-BCMA-101、和UCARTCS1。
细胞疗法
在某些实施方案中，本发明的化合物与细胞疗法组合施用。在某些实施方案中，化合物1与细胞疗法组合施用。
细胞疗法的非限制性实例包括allo-HSCT、allo-NKT、auto-HSCT和auto-NKT。
T细胞接合蛋白
在某些实施方案中，本发明的化合物与双特异性T细胞接合蛋白(BiTE)组合施用。在某些实施方案中，BiTE是博纳吐单抗。在某些实施方案中，BiTE是CC-93268。在某些实施方案中，BiTE是AMG 420。在某些实施方案中，BiTE是AMG 701。在某些实施方案中，化合物1与双特异性T细胞接合蛋白(BiTE)组合施用。在某些实施方案中，化合物1与博纳吐单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与AMG 420组合施用。在某些实施方案中，化合物1与CC-93269组合施用。在某些实施方案中，化合物1与AMG 701组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物3与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物4与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物5与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物6与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物7与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物8与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物9与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物10与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物11与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物12与BiTE组合施用。在某些实施方案中，化合物13与BiTE组合施用。在某些实施方案中，BiTE选自博纳吐单抗、AMG 420、CC-93269和AMG 4701。
在某些实施方案中，化合物1与选自AMG 420、AMG 701、BFCR4350A、博纳吐单抗、CC-93269、elranatamab、EM801、REGN5458、塔奎妥单抗(talquetamab)、特立妥单抗(teclistamab)和TNB-383B的双特异性抗体组合使用。
免疫调节剂检查点抑制剂
在某些实施方案中，本发明的化合物与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物与PD-1检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物与PD-L1检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物与IFNAR抑制剂组合施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂是纳武单抗。在某些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗。在某些实施方案中，检查点抑制剂是干扰素α-2b。在某些实施方案中，化合物1与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物1与PD-1检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物1与PD-L1检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物1与IFNAR检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物1与纳武单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与派姆单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与干扰素α-2b组合施用。
在某些实施方案中，化合物2与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物3与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物4与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物5与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物6与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物7与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物8与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物9与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物10与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物11与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物12与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，化合物13与检查点抑制剂组合施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂是PD-1检查点抑制剂。在某些实施方案中，检查点抑制剂是PD-L1检查点抑制剂。在某些实施方案中，检查点抑制剂是IFNAR检查点抑制剂。在某些实施方案中，检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗和干扰素α-2b。
通过与PD-1受体结合而阻断PD-1和PD-L1的相互作用并进而抑制免疫抑制的PD-1抑制剂包括例如纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)、PF-06801591(Pfizer)、MEDI0680(AstraZeneca)、PDR001(Novartis)、REGN2810(Regeneron)、SHR-12-1(Jiangsu Hengrui MedicineCompany和Incyte Corporation)、TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(CurisInc.)。通过结合PD-L1受体阻断PD-1和PD-L1的相互作用并进而抑制免疫抑制的PD-L1抑制剂包括例如阿特珠单抗(Tecentriq)、德瓦鲁单抗(AstraZeneca和MedImmune)、KN035(Alphamab)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。与CTLA-4结合并抑制免疫抑制的CTLA-4检查点抑制剂包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(AstraZeneca和MedImmune)、AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。LAG-3检查点抑制剂包括但不限于BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、IMP321(Prima BioMed)、LAG525(Novartis)和双重PD-1和LAG-3抑制剂MGD013(MacroGenics)。TIM-3抑制剂的示例是TSR-022(Tesaro)。
在某些实施方案中，检查点抑制剂选自纳武单抗/
Figure BDA0004151896340001571
派姆单抗/
Figure BDA0004151896340001572
和匹地利珠单抗/CT-011、MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS 936559，PDL2/lg融合蛋白如AMP 224或B7-H3(例如，MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG 3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体的抑制剂，或其组合。
在某些实施方案中，PD-1抑制剂是BGB-A317。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂是MED14736。在某些实施方案中，PD-L2抑制剂是rHIgM12B7A。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是B7抑制剂，例如B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在某些实施方案中，B7-H3抑制剂是MGA271。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是OX40激动剂。在某些实施方案中，检查点抑制剂是抗OX40抗体，例如抗OX-40或MEDI6469。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是GITR激动剂。在某些实施方案中，GITR激动剂是抗GITR抗体，例如TRX518。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是CD137激动剂。在某些实施方案中，CD137激动剂是抗CD137抗体，例如PF-05082566。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是CD40激动剂。在某些实施方案中，CD40激动剂是抗CD40抗体，例如CF-870,893。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是IDO抑制剂，例如INCB24360或indoximod。
在某些实施方案中，检查点抑制剂选自阿特珠单抗、阿维单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗、纳武单抗和派姆单抗。
另外的生物活性剂
在另一实施方案中，本文所述的活性化合物可以与有效量的雄激素(例如睾酮)抑制剂组合或交替以有效量施用，用于治疗男性生殖系统的异常组织例如前列腺癌或睾丸癌，所述雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或部分或完全雄激素拮抗剂的另一种形式。在某些实施方案中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。在WO 2011/156518和US 8,455,534与US 8,299,112中提供了抗雄激素化合物的非限制性示例。抗雄激素化合物的另外的非限制性实例包括：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托布鲁胺(topilutamide)、醋酸阿比特龙和西咪替丁。
在某些实施方案中，生物活性剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的示例包括但不限于克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、TAE684(NVP-TAE684)、GSK1838705A、AZD3463、ASP3026、PF-06463922、恩曲替尼(RXDX-101)和AP26113。
在某些实施方案中，生物活性剂是EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的示例包括厄洛替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、罗西替尼(CO-1686)、奥希替尼(Tagrisso)、奥莫替尼(Olita)、萘阔替尼(naquotinib，ASP8273)、纳扎替尼(EGF816)、PF-06747775(Pfizer)、埃克替尼(BPI-2009)、来那替尼(HKI-272；PB272)；阿维替尼(AC0010)、EAI045、他索替尼(tarloxotinib，TH-4000；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、特斯瓦替尼(tesevatinib，XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006和达克替尼(PF-00299804；Pfizer)。
在某些实施方案中，生物活性剂是HER-2抑制剂。HER-2抑制剂的示例包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、ado-曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)和帕妥珠单抗。
在某些实施方案中，生物活性剂是CD20抑制剂。CD20抑制剂的示例包括奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗、托西莫单抗和奥瑞珠单抗。
在某些实施方案中，生物活性剂是JAK3抑制剂。JAK3抑制剂的示例包括他索替尼(tasocitinib)。
在某些实施方案中，生物活性剂是JAK抑制剂，例如，鲁索替尼。
在某些实施方案中，生物活性剂是BCL-2抑制剂。BCL-2抑制剂的示例包括维奈托克、ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-l-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)(navitoclax)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[l,l'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(奥巴克拉甲磺酸盐,(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-lH-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙基酯、尼罗替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、阿朴棉子酚酮(ApoG2)、HA14-1、AT101、sabutoclax、藤黄酸、或G3139(Oblimersen)。
在某些实施方案中，生物活性剂是维奈托克。
在某些实施方案中，生物活性剂是MEK抑制剂。MEK抑制剂是熟知的，并且包括，例如，曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、匹马司替(pimasertib)/AS703026/MSC 1935369((S)-N-(2,3-二羟丙基)-3-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)、瑞法替尼/BAY869766/RDEAl 19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基胺磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)、或AZD8330(2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)、U0126-EtOH、PD184352(CI-1040)、GDC-0623、BI-847325、考比替尼(cobimetinib)、PD98059、BIX 02189、BIX 02188、比美替尼(binimetinib)、SL-327、TAK-733、PD318088。
在某些实施方案中，生物活性剂是Raf抑制剂。Raf抑制剂是已知的，并且包括例如Vemurafinib(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙烷磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸盐)、AZ628(3-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑并-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-Bromoaldisine(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂
Figure BDA0004151896340001611
-4,8-二酮)、Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并-4-基)苯酚)、索拉非尼N-氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺1-氧化物)、PLX-4720、达拉菲尼(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265、AZ 628、SB590885、ZM336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496、LY3009120、和GX818(恩考芬尼(Encorafenib))。
在某些实施方案中，生物活性剂是AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206、GSK690693、哌立福辛、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西立滨、AZD5363、和厚朴酚、PF-04691502和米替福新、FLT-3抑制剂，包括但不限于P406、多伐替尼、奎扎替尼(AC220)、安姆伐替尼(Amuvatinib)(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449或其组合。
在某些实施方案中，生物活性剂是mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物、依维莫司(Afinitor)、坦西罗莫司、地磷莫司(ridaforolimus)、西罗莫司和deforolimus。MEK抑制剂的示例包括但不限于曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、匹马司替/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟丙基)-3-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)(考比替尼)、瑞法替尼/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)、或AZD8330(2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。
在某些实施方案中，生物活性剂是RAS抑制剂。RAS抑制剂的示例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。
在某些实施方案中，生物活性剂是HSP抑制剂。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和根赤壳菌素。
在某些实施方案中，生物活性剂是双磷酸盐。双膦酸盐的实例包括但不限于氯膦酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸。
另外的生物活性化合物包括例如依维莫司、曲贝替定、abraxane、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶(mek)抑制剂、VEGF trap抗体、培美曲塞、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、batabulin、奥法木单抗(ofatumumab)、zanolimumab、edotecarin、粉防己碱、鲁比特康、tesmilifene、oblimersen、ticilimumab、伊匹单抗、棉子酚、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、gimatecan、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、甲硫恩酮、LY317615、neuradiab、vitespan、Rta 744,Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5′-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、seliciclib；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-,二钠盐,七水合物、喜树碱、PEG-标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、共轭雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、Ionafarnib、BMS-214662、替吡法尼；氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、arnsacrine、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、环己亚硝脲、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲佐菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、维甲酸、长春地辛、13-顺式维甲酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、利伐辛(razoxin)、马立马司他、COL-3、新伐他汀、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑制素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素、吉非替尼、bortezimib、紫杉醇、无克列莫佛紫杉醇、多西他赛、埃博霉素B(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌多昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、坦西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、zolendronate、强的松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲聚氰胺、贝沙罗汀、托西妥单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢霉素、脂质体柔红霉素、欧文氏菌-天冬酰胺酶、锶89、casopitant、奈妥吡坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非格司亭、促红细胞生成素、阿法依伯汀、阿法达贝泊汀及其混合物。
在某些实施方案中，生物活性剂选自但不限于甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0004151896340001661
达沙替尼
Figure BDA0004151896340001662
尼洛替尼
Figure BDA0004151896340001663
博舒替尼
Figure BDA0004151896340001664
曲妥珠单抗
Figure BDA0004151896340001665
曲妥珠单抗-DM1、帕妥珠单抗(PerjetaTM)、拉帕替尼
Figure BDA00041518963400016613
吉非替尼
Figure BDA0004151896340001666
埃罗替尼
Figure BDA0004151896340001667
西妥昔单抗
Figure BDA0004151896340001668
帕尼单抗
Figure BDA0004151896340001669
凡德他尼
Figure BDA00041518963400016610
威罗非尼
Figure BDA00041518963400016611
伏立诺他
Figure BDA00041518963400016612
罗米地辛
Figure BDA0004151896340001671
贝沙罗汀
Figure BDA0004151896340001672
阿利维甲酸
Figure BDA0004151896340001673
维甲酸
Figure BDA0004151896340001674
Carfilizomib(KyprolisTM)、普拉曲沙
Figure BDA0004151896340001675
贝伐单抗
Figure BDA0004151896340001676
Ziv-阿柏西普
Figure BDA0004151896340001677
索拉非尼
Figure BDA0004151896340001678
舒尼替尼
Figure BDA0004151896340001679
帕唑帕尼
Figure BDA00041518963400016710
瑞戈非尼
Figure BDA00041518963400016711
和卡博替尼(CometriqTM)。
在某些方面，生物活性剂是抗炎剂、化疗剂、放射治疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。
合适的化疗生物活性剂包括但不限于放射性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂，其包括对细胞活力有害的任何药剂)和含有化疗化合物的脂质体或其他囊泡。一般抗癌药剂包括：长春新碱
Figure BDA00041518963400016712
或脂质体长春新碱
Figure BDA00041518963400016713
道诺霉素(柔红霉素或
Figure BDA00041518963400016714
)或多柔比星
Figure BDA00041518963400016715
阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C或
Figure BDA00041518963400016716
)、L-天冬酰胺酶
Figure BDA00041518963400016717
或PEG-L-天冬酰胺酶(培门冬酶或
Figure BDA00041518963400016725
)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷
Figure BDA00041518963400016718
6-巯基嘌呤(6-MP或
Figure BDA00041518963400016719
)、甲氨蝶呤、环磷酰胺
Figure BDA00041518963400016720
强的松、地塞米松(Decadron)、伊马替尼
Figure BDA00041518963400016721
达沙替尼
Figure BDA00041518963400016722
尼罗替尼
Figure BDA00041518963400016723
博舒替尼
Figure BDA00041518963400016724
和普纳替尼(IclusigTM)。其他合适的化疗剂的实例包括但不限于1-脱氢睾酮、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷化剂、别嘌醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、氨茴霉素(AMC))、抗有丝分裂剂、顺式二氯二胺铂(II)(DDP)(顺铂)、二氨基二氯铂、蒽环霉素、抗代谢物、天冬酰胺酶、活BCG(膀胱内)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、亚叶酸钙(calcium leucouorin)、加利车霉素(calicheamicin)、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙素、结合雌激素、环磷酰胺、Cyclothosphamide、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、癌得星(Cytoxan)、达卡巴嗪、更生霉素、放线菌霉素D(原放线菌素)、盐酸柔红霉素、柔红霉素柠檬酸盐、地尼白介素、右雷佐生、二溴甘露醇、二羟基蒽二酮、多西他赛、多拉司琼甲磺酸盐、盐酸多柔比星、屈大麻酚、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、依米丁、依泊汀-α、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、溴化乙锭、乙炔雌二醇、依替膦酸、依托泊苷甲酰四氢叶酸(citrororum factor)、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、盐酸吉西他滨、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、盐酸格拉司琼、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α-2b、盐酸伊立替康、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、利多卡因、洛莫司汀、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲基睾酮、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、盐酸昂丹司琼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、盐酸毛果芸香碱、普利霉素、卡莫司汀的聚苯丙生20植入剂、卟吩姆钠、普鲁卡因、盐酸丙卡巴肼、普萘洛尔、利妥昔单抗、沙格司亭、链脲佐菌素、他莫昔芬、紫杉醇、替尼泊苷、替诺泊苷(tenoposide)、睾内酯、丁卡因、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
在一些实施方案中，本发明化合物与化学治疗剂(例如细胞毒性剂或可用于治疗癌症的另一种化学化合物)组合施用。化疗剂的示例包括烷化剂、抗代谢物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇(adrenocorticosteroides)、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺激素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸(LV)、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西他赛。化疗剂的非限制性示例包括烷化剂，例如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安，improsulfan和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯多巴、卡波醌、美妥多巴和乌拉多巴；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺；乙酰精宁(acetogenins)(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；刺五加素；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氯乙胺、盐酸甲氯乙胺氧化物、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀；硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲佐菌素、氟莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷尼司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，加利车霉素，尤其是加利车霉素γ11和加利车霉素ω11(参见例如,Agnew,Chem.Inti.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0004151896340001701
(多柔比星，包括吗啉基-多柔比星、氰吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如氨甲蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、氨甲喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺剂，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百思布什(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，例如美登木素(maytansine)及安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼群克林(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0004151896340001711
多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、疣疱菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A及蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶萨托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如
Figure BDA0004151896340001721
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ)，
Figure BDA0004151896340001722
无克列莫佛(cremophor-free)，白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,IL)和
Figure BDA0004151896340001723
多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；
Figure BDA0004151896340001724
吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0004151896340001725
长春瑞滨；诺万特龙；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维A酸如视黄酸；卡培他滨；以及任何上述药剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。两种或更多种化疗剂可用于与本发明化合物组合施用的混合物中。组合化疗的合适给药方案是本领域已知的。例如，组合给药方案描述于Saltz等人,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)和Douillard等人,Lancet 355(9209):1041 -1047(2000)中。
可以与本文公开的化合物组合施用的另外的治疗剂可以包括贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2ME2、非那舒酯(finasunate)、伐他尼布(vatalanib)、凡德他尼、阿柏西普、volociximab、依拉珠单抗(MEDI-522)、西仑吉肽、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多维替尼、非吉妥尤单抗(figitumumab)、阿他西普、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白单抗(aldesleukine)、阿特利珠单抗、托珠单抗、坦西罗莫司、依维莫司、卢卡尤单抗(lucatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德(atiprimod)、那他珠单抗(natalizumab)、硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、马里佐米(marizomib)、坦奈霉素(tanespimycin)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavir mesylate)、利托那韦、甲磺酸奈非那韦(nelfinavir mesylate)、硫酸吲地那韦(indinavir sulfate)、贝利司他(belinostat)、帕诺比司他(panobinostat)、马帕单抗(mapatumumab)、莱卡妥尤单抗(lexatumumab)、度拉纳敏(dulanermin)、ABT-737、oblimersen、plitidepsin、他马莫德(talmapimod)、P276-00、enzastaurin、替吡法尼(tipifarnib)、哌立福辛、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、塞来昔布、巴多昔芬、AZD4547、利洛尤单抗(rilotumab)、奥沙利铂(Eloxatin)、PD0332991、瑞博西尼(ribociclib)(LEE011)、阿米卡西利(amebaciclib)(LY2835219)、HDM201、氟维司群(Faslodex)、依西美坦(Aromasin)、PIM447、鲁索替尼(INC424)、BGJ398、耐昔妥尤单抗(necitumumab)、培美曲塞(Alimta)和雷莫芦单抗(IMC-1121B)。
在某些实施方案中，另外的疗法是单克隆抗体(MAb)。一些MAb刺激破坏癌细胞的免疫反应。类似于由B细胞天然产生的抗体，这些MAb可以“包被”癌细胞表面，从而触发其被免疫系统破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(VEGF)，这是一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞分泌的蛋白质，其促进肿瘤血管的发育。当与贝伐单抗结合时，VEGF不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。类似地，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)，曲妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2(HER-2)。与细胞表面生长因子受体结合的MAb阻止靶向的受体发送其正常的促生长信号。它们还可以触发细胞凋亡并激活免疫系统以破坏肿瘤细胞。
在本发明的一个方面，生物活性剂是免疫抑制剂。免疫抑制剂可以是钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素A
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FK506(他克莫司)、吡美莫司、mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司
Figure BDA0004151896340001742
依维莫司
Figure BDA0004151896340001743
坦西罗莫司、佐他罗莫司、比奥莫司-7、比奥莫司-9、雷帕霉素类似物(rapalog)，例如瑞达福莫司(ridaforolimus)、硫唑嘌呤、坎帕斯1H、S1P受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物、抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐(例如钠盐)，或其前药，例如吗替麦考酚酯(Mycophenolate
Figure BDA0004151896340001744
OKT3(ORTHOCLONE
Figure BDA0004151896340001745
)、强的松、
Figure BDA0004151896340001746
布喹那钠(Brequinar Sodium)、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特
Figure BDA0004151896340001751
CTLAI-Ig、抗-CD25、抗-IL2R、巴利昔单抗
Figure BDA0004151896340001752
达克利珠单抗
Figure BDA0004151896340001753
mizorbine、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，
Figure BDA0004151896340001754
)、CTLA4lg(阿巴西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex作为
Figure BDA0004151896340001755
销售)、阿达木单抗
Figure BDA0004151896340001756
英夫利昔单抗
Figure BDA00041518963400017522
抗LFA-1抗体、那他珠单抗
Figure BDA0004151896340001757
恩莫单抗、gavilimomab、抗胸腺细胞免疫球蛋白、司普利单抗、阿法西普依法珠单抗、颇得斯安(pentasa)、美沙拉嗪、安萨科(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
在一些实施方案中，生物活性剂是作为癌症治疗中使用的生物制剂的治疗剂，例如细胞因子(例如干扰素或白介素(例如IL-2))。在一些实施方案中，生物制剂是抗血管生成剂，例如抗VEGF剂，例如贝伐单抗
Figure BDA0004151896340001758
在一些实施方案中，生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如单克隆抗体(例如人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)，其激动靶标以刺激抗癌反应、或拮抗对癌症重要的抗原。此类药剂包括
Figure BDA0004151896340001759
(利妥昔单抗)；
Figure BDA00041518963400017510
(达克珠单抗)；
Figure BDA00041518963400017511
(巴利昔单抗)；
Figure BDA00041518963400017512
(帕利珠单抗)；
Figure BDA00041518963400017513
(英夫利昔单抗)；
Figure BDA00041518963400017514
(曲妥珠单抗)；
Figure BDA00041518963400017515
(吉姆单抗奥佐米星)；
Figure BDA00041518963400017516
(阿仑单抗)；
Figure BDA00041518963400017517
(替伊莫单抗)；
Figure BDA00041518963400017518
(阿达木单抗)；
Figure BDA00041518963400017519
(奥马珠单抗)；
Figure BDA00041518963400017520
(托西莫单抗-l-131)；
Figure BDA00041518963400017521
(依法珠单抗)；
Figure BDA0004151896340001761
(西妥昔单抗)；
Figure BDA0004151896340001762
(贝伐单抗)；
Figure BDA0004151896340001763
(那他珠单抗)；
Figure BDA0004151896340001764
(托珠单抗)；
Figure BDA0004151896340001765
(帕尼单抗)；
Figure BDA0004151896340001766
(兰尼单抗)；
Figure BDA0004151896340001767
(依库珠单抗)；
Figure BDA00041518963400017620
(赛妥珠单抗聚乙二醇)；
Figure BDA0004151896340001768
(戈利木单抗)；
Figure BDA0004151896340001769
(卡那单抗)；
Figure BDA00041518963400017621
(优特克单抗)；
Figure BDA00041518963400017610
(奥法木单抗)；
Figure BDA00041518963400017611
(地诺单抗)；
Figure BDA00041518963400017612
(莫他珠单抗)；
Figure BDA00041518963400017613
(雷昔单抗)；
Figure BDA00041518963400017614
(贝利木单抗)；
Figure BDA00041518963400017615
(伊匹单抗)；
Figure BDA00041518963400017616
(本妥昔单抗)；
Figure BDA00041518963400017617
(帕妥珠单抗)；
Figure BDA00041518963400017618
(ado-曲妥珠单抗-美坦新偶联物)；和
Figure BDA00041518963400017619
(奥比妥珠单抗)。还包括抗体-药物偶联物。
在某些实施方案中，另外的疗法是苯达莫司汀。在某些实施方案中，另外的疗法是奥滨尤妥珠单抗。在某些实施方案中，另外的疗法是蛋白酶体抑制剂，例如艾沙佐米或奥普佐米。在某些实施方案中，另外的疗法是组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如ACY241。在某些实施方案中，另外的疗法是BET抑制剂，例如GSK525762A、OTX015、BMS-986158、TEN-010、CPI-0610、INCB54329、BAY1238097、FT-1101、ABBV-075、BI 894999、GS-5829、GSK1210151A(I-BET-151)、CPI-203、RVX-208、XD46、MS436、PFI-1、RVX2135、ZEN3365、XD14、ARV-771、MZ-1、PLX5117、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮、EP11313和EP11336。在某些实施方案中，另外的疗法是MCL-1抑制剂，例如AZD5991、AMG176、MIK665、S64315、或S63845。在某些实施方案中，另外的疗法是LSD-1抑制剂，例如ORY-1001、ORY-2001、INCB-59872、IMG-7289、TAK-418、GSK-2879552、4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈、或其盐。在某些实施方案中，另外的疗法是CS1抗体，例如艾洛珠单抗。在某些实施方案中，另外的疗法是CD38抗体，例如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，另外的疗法是BCMA抗体或抗体偶联物，例如GSK2857916或BI 836909。
在某些实施方案中，生物活性剂是赛灵克斯。在某些实施方案中，化合物1与赛灵克斯组合施用。在某些实施方案中，化合物1与阿司匹林组合施用。
在某些实施方案中，化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、或化合物13与赛灵克斯组合施用。在某些实施方案中，化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、或化合物13与阿司匹林组合施用。
在其他实施方案中，本文描述的化合物与选自赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamab mafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronic acid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab的药物组合施用。
在某些实施方案中，化合物1与趋化因子受体拮抗剂(例如普乐沙福)组合使用。
在某些实施方案中，化合物1与疫苗(例如PVX-410)组合使用。
在某些实施方案中，化合物1与化学治疗剂组合使用，所述化学治疗剂是例如苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、美法仑或长春新碱。
在某些实施方案中，化合物1与偶联的抗体组合使用，所述偶联的抗体是例如贝伦莫多汀、CC-99712、HDP-101或MEDI2228。
在某些实施方案中，化合物1与磷脂-药物偶联物(例如CLR 131)组合使用。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与趋化因子受体拮抗剂(例如普乐沙福)组合使用。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与疫苗(例如PVX-410)组合使用。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与化学治疗剂组合使用，所述化学治疗剂是例如苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、美法仑或长春新碱。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与偶联的抗体组合使用，所述偶联的抗体例如贝伦莫多汀、CC-99712、HDP-101或MEDI2228。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与磷脂-药物偶联物(例如CLR 131)组合使用。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与CHOP方案(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和柔红霉素)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与CHOP方案(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和柔红霉素)组合使用。在某些实施方案中，组合施用化合物1、利妥昔单抗和CHOP。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与CVP方案(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与CVP方案(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)组合使用。在某些实施方案中，组合施用化合物1、利妥昔单抗和CVP。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与罗米地辛、贝利司他或本妥昔单抗组合使用，用于治疗癌症，例如T-NHL。在某些实施方案中，化合物1与罗米地辛、贝利司他或本妥昔单抗组合使用，用于治疗癌症，例如T-NHL。
在某些实施方案中，本文描述的化合物与泊洛妥珠单抗、他法西他单抗、CAR-T、BTK抑制剂或PI3激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如B-NHL。在某些实施方案中，化合物1与泊洛妥珠单抗、他法西他单抗、CAR-T、BTK抑制剂或PI3激酶抑制剂组合用于治疗癌症，例如B-NHL。
在某些实施方案中，化合物1用于治疗复发性和/或难治性套细胞白血病。在某些实施方案中，化合物1和利妥昔单抗用于治疗复发性和/或难治性套细胞白血病。在某些实施方案中，化合物1、利妥昔单抗和苯达莫司汀用于治疗复发性和/或难治性套细胞白血病。在某些实施方案中，化合物1、利妥昔单抗和依鲁替尼用于治疗复发性和/或难治性套细胞白血病。
在某些实施方案中，化合物1用于治疗复发性和/或难治性边缘区白血病。在某些实施方案中，化合物1和利妥昔单抗用于治疗复发性和/或难治性边缘区白血病。在某些实施方案中，化合物1、利妥昔单抗和地塞米松用于治疗复发性和/或难治性边缘区白血病。
在某些实施方案中，化合物1与利妥昔单抗和DHAP(地塞米松、阿糖胞苷和顺铂)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与DHAP(地塞米松、阿糖胞苷和顺铂)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与利妥昔单抗和ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与利妥昔单抗和GemOx(吉西他滨和奥沙利铂)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与GemOx(吉西他滨和奥沙利铂)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与泊洛妥珠单抗和本妥昔单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与泊洛妥珠单抗组合施用。在某些实施方案中，化合物1与他法西他单抗组合使用。在某些实施方案中，化合物1与他法西他单抗和来那度胺组合使用。在某些实施方案中，化合物1与利妥昔单抗和来那度胺组合使用。在某些实施方案中，化合物1与抗CD19 CART(例如axicabtagene、lisocabtagene、tisafenlucleucel、朗妥昔单抗(loncastuximab)或tesirine)组合使用。在某些实施方案中，上述组合中的一种用于治疗DLBCL或B-NHL。
在某些实施方案中，化合物1与普拉曲沙(praltrexate)组合使用。在某些实施方案中，化合物1与苯达莫司汀组合使用。在某些实施方案中，化合物1与brexucabtagene组合使用。在某些实施方案中，化合物1与硼替佐米和利妥昔单抗组合使用。在某些实施方案中，化合物1与苯达莫司汀和利妥昔单抗组合使用。在某些实施方案中，化合物1与VR-CAP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松和硼替佐米)组合使用。
在某些实施方案中，化合物1与卡非佐米和达雷木单抗组合使用。
在某些实施方案中，化合物1与abecma组合使用。在某些实施方案中，化合物1与melflufen组合使用。在某些实施方案中，化合物1与ciltacabtagene autoleucel组合使用。
在某些实施方案中，本文描述的化合物，例如化合物1用于下表中的疗法中。在其他实施方案中，化合物1被本文描述的不同化合物替代。
Figure BDA0004151896340001811
Figure BDA0004151896340001821
VI.药物组合物
本文公开的任何化合物可以作为净化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，其包含对需要这种治疗(针对本文所述的任何病症)的宿主(通常是人类)而言有效的量。因此，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体(用于本文所述的任何用途)。药物组合物可以包含化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在替代实施例中，可以包含该化合物和至少一种另外的活性剂。
在某些实施方案中，药物组合物呈含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约50mg至约600mg或约100mg至约400mg活性化合物的剂型。在另一个实施方案中，药物组合物呈含有约0.1mg至约100mg、约0.5mg至约100mg、约1mg至约50mg或约2mg至约25mg活性化合物的剂型。在另一个实施方案中，药物组合物呈含有约0.1mg至约10mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约6mg或约0.5mg至约5mg活性化合物的剂型。实例为具有至少或在一些实施方案中不超过0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型。
在某些实施方案中，药物组合物呈含有约1μg至约2000μg、约10μg至约1000μg、约50μg至约600μg或约100μg至约400μg活性化合物的剂型。在另一个实施方案中，药物组合物呈含有约1μg至约400μg、约5μg至约400μg、约10mg至约250μg或约25μg至约250μg活性化合物的剂型。实例为具有至少或在一些实施方案中不超过0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750μg活性化合物或其盐的剂型。
药物组合物还可含有摩尔比的活性化合物和另外的生物活性剂。例如，药物组合物可含有摩尔比为约0.0005:1、约0.001:1、约0.01:1、约0.05:1或约0.1:1的活性化合物与抗炎剂或免疫抑制剂。例如，药物组合物可含有摩尔比为约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1的活性化合物与抗炎剂或免疫抑制剂。本文公开的化合物可以口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、通过植入物(包括眼部植入物)、经皮、通过口腔施用、直肠、作为滴眼液、注射液(包括眼用注射液)、静脉内、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或直肠施用，或通过其他方式，在含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂中施用。对于眼部递送，可根据需要例如经由玻璃体内、基质内、前房内、筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周围、脉络膜上、结膜、结膜下、巩膜上、眼周、经巩膜、球后、后巩膜旁、角膜周围或泪管注射或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障以即释或受控释放方式或经由眼部装置施用。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如为气雾剂、乳膏、凝胶、丸剂、注射或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、医疗装置、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或滴眼液。一些剂型，例如片剂和胶囊剂，被细分为适当大小的单位剂量，其中含有适量的活性成分，例如达到所期望目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，或可以本身具有药学益处。与化合物一起使用的载体的量足以提供施用材料的实际量/单位剂量的化合物。
载体的种类包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在不止一类中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂，而在另一些制剂中用作稀释剂。药学上可接受的载体是当以相应药物组合物中将使用的量给药时不会在人体内引起任何严重不良反应的载体。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、黄蓍胶粉、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。药物组合物中可包含任选的活性剂，其基本上不干扰本发明化合物的活性。
所述药物组合物/组合可以被配制成用于口服施用。这些组合物可以包含任何量的达到所需结果的活性化合物，例如0.1到99重量％(wt.％)的化合物，通常至少约5wt.％的化合物。一些实施例包含约25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约75wt.％的化合物。
适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂的形式提供。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
适合局部应用于皮肤的制剂优选采用软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促进剂以及其中两种或更多种的组合。
适合于透皮施用的药物组合物可以呈现为适合于在延长的时间段内保持与接受者的表皮紧密接触的离散贴片。适用于透皮施用的制剂也可通过离子电渗递送(参见例如Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))，并且通常采取活性化合物的任选缓冲水溶液的形式。在某些实施方案中，提供微针贴片或装置，用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许药物以临床相关的速率穿过或进入皮肤或其他组织屏障，而对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。
适于施用至肺的制剂可通过广泛的被动呼吸驱动型和主动动力驱动型单/多剂量干粉吸入器(DPI)递送。最常用于呼吸递送的装置包括喷雾器、计量剂量吸入器和干粉吸入器。可以使用几种类型的喷雾器，包括喷射喷雾器、超声喷雾器和振动筛式喷雾器。合适的肺递送装置的选择取决于多个参数，例如药物及其制剂的性质、作用部位和肺的病理生理学。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物，例如化合物1如表A中所述配制。
表A:示例性药物产品组合物
Figure BDA0004151896340001861
在某些实施方案中，本发明提供包含化合物1、非水溶剂、防腐剂和/或pH控制剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物，例如化合物1如本文描述的制备，例如如表B或表C中所述配制。
防腐剂的非限制性实例包括醇(例如乙醇、苯甲醇)、乙酸铝、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸及其盐(例如苯甲酸钾、苯甲酸钠)、硼酸及其盐(例如硼酸钠)、溴硝丙二醇、丁二醇、丁羟茴醚、乙酸钙、氯化钙、西曲溴铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、柠檬酸一水合物、甲酚、二甲基醚、依地酸及其盐、明胶、甘油、海克替啶、咪脲、乳酸及其盐(例如乳酸钙、乳酸钠)、一硫代甘油、对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠)、喷替酸及其盐、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钾、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)、丙酸及其盐(例如丙酸钠)、丙二醇、乙酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫、硫柳汞和木糖醇。
术语pH控制剂可与pH调节剂、pH调控剂和/或缓冲剂互换使用。pH控制剂的非限制性实例包括乙酸、冰乙酸、己二酸、强氨溶液及其盐(例如，碳酸铵、氯化铵、磷酸铵)、精氨酸、硼酸及其盐(例如，硼酸钠)、碳酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、磷酸钙、三元柠檬酸(无水或一水合物)及其盐(例如，柠檬酸钾、柠檬酸钠)、二乙醇胺、富马酸及其盐、甘氨酸、葡糖酸、盐酸、稀盐酸、α-乳白蛋白、乳酸及其盐(例如，乳酸钠溶液)、赖氨酸盐酸盐、马来酸、苹果酸、甲硫氨酸、单乙醇胺、谷氨酸一钠、葡甲胺、硝酸、磷酸及其盐(例如，磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾)、稀磷酸、碳酸氢钾、氢氧化钾、偏磷酸钾、一元丙酸、消旋甲硫氨酸、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三乙醇胺、其氢氧化物、胺及盐。
缓冲剂的非限制性实例包括但不限于己二酸、氨溶液、硼酸、碳酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、磷酸钙、柠檬酸、磷酸钠、二乙醇胺、马来酸、苹果酸、甲硫氨酸、单乙醇胺、谷氨酸钠、磷酸、柠檬酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠和三乙醇胺。
在某些实施方案中，缓冲剂选自碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、柠檬酸钠、无水物和二水合物。
在某些实施方案中，药物组合物包含水。
在某些实施方案中，药物组合物包含非水性或无水溶剂。
非水性溶剂的非限制性实例包括醇(例如乙醇)、PEG 300、PEG 400、丙二醇、cremophor、caplex 355、CapryolTM 90、LauroglycolTM 90、TranscutolHP、丁基化羟基甲苯、苯甲醇、柠檬酸、三乙酸甘油酯、丙二醇、脂肪和油。
表B:25μg强度制剂
Figure BDA0004151896340001891
表C:l00μg强度制剂
Figure BDA0004151896340001892
1.在某些实施方案中，化合物1在包含溶剂、防腐剂和pH控制剂的液体填充的胶囊中提供。
2.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述胶囊填充有包含约0.001、0.005、0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.033、0.035、0.04、0.045、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、或5重量％的化合物1的溶液。
3.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述胶囊填充有包含至少约0.001、0.005、0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.033、0.035、0.04、0.045、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、或5重量％的化合物1的溶液。
4.如实施方案1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶剂不是水性的。
5.如实施方案4所述的药物组合物，其中所述溶剂是PEG。
6.如实施方案5所述的药物组合物，其中所述溶剂是PEG 400。
7.如实施方案1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊填充有包含约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.1、98.2、98.3、98.4、98.5、98.6、98.65、98.7、98.75、98.8、98.85、98.9、99、99.1、99.2、99.3、99.4、或99.5重量％溶剂的溶液。
8.如实施方案1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊填充有包含至少约85、90、95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.1、98.2、98.3、98.4、98.5、98.6、98.65、98.7、98.75、98.8、98.85、98.9、99、99.1、99.2、99.3、99.4、或99.5重量％溶剂的溶液。
9.如实施方案1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述防腐剂是丁基化羟基甲苯。
10.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊填充有包含至少约0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、065、0.8、0.85、0.9、0.95、或1重量％防腐剂的溶液。
11.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊填充有包含约0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、065、0.8、0.85、0.9、0.95、或1重量％防腐剂的溶液。
12.如实施方案1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述pH控制剂是柠檬酸。
13.如实施方案1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述pH控制剂是无水柠檬酸。
14.如实施方案1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊填充有包含至少约0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、065、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.25、2.5、2.75、或3重量％pH控制剂的溶液。
15.如实施方案1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊填充有包含约0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、065、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.25、2.5、2.75、或3重量％pH控制剂的溶液。
另外的赋形剂
在某些实施方案中，本文描述的化合物作为包含来自药物赋形剂手册(Handbookof Pharmaceutical Excipients)第9版(或更早版本)的一种或多种赋形剂的药物组合物施用。
在某些实施方案中，本文描述的化合物溶解或分散在油或脂肪组分中。在口服施用时，油或脂肪组分可在消化系统中形成微乳剂，使得化合物在体内被更快地吸收。
在某些实施方案中，油是食用油、药物油、药学上可接受的脂肪和油、或食品上可接受的脂肪和油。例如，药学上可接受的脂肪和油或食品上可接受的脂肪和油包括但不限于植物油、动物油、鱼油或矿物油。
在某些实施方案中，该食用油选自下组，该组由以下各项组成：中链脂肪酸甘油三酯、苋菜油、杏油、苹果油、摩洛哥坚果油、洋蓟油、鳄梨油、杏仁油、阿萨伊浆果(acaiberry)提取物、花生油、水牛南瓜(buffalo pumpkin)油、琉璃苣籽油、琉璃苣油、巴巴苏油、椰子油、玉米油、棉籽油(棉花籽油)、腰果油、角豆荚油、芫荽油、山茶油(茶花籽油)、花椰菜油、栗子油、桂皮油(cassis oil)、鹿油、月见草油、葡萄浆欧拉油(grape syrup Oila oil)(木槿油)、葡萄籽油、葫芦油、榛子油、麻类植物油、木棉油、磷虾油、亚麻籽油、澳洲坚果油、木兰油(Mongolia oil)、辣木油、马鲁拉油(malula oil)、白芒花籽油、芥子油、尼日籽油(niger seed oil)、橄榄油、okrao油木槿油、棕榈油、棕榈仁油、花生仁油、山核桃油、松子油、阿月浑子油、南瓜油、木瓜油、紫苏油(perilla oil)、虞美人(poppy)籽油、西梅油、锯棕榈油、藜麦油、菜籽油、稻胚芽油、米糠油、稻米油、雷尔曼切尔油(rarelman cheer)油、红花油(safflower oil)、大豆油、芝麻油、向日葵油、蓟油、番茄油、小麦胚芽油、核桃油、西瓜子油、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、及其任何组合。
在某些实施方案中，脂溶性油是维生素，包括但不限于维生素A油、维生素D油、维生素E油、维生素K油及其衍生物；和甘油磷脂，如卵磷脂及其任何组合；也可以在本发明中用作脂肪和油。
在某些实施方案中，本发明中的油在室温下可以是液体(例如脂肪油)或固体(脂肪等)。在某些实施方案中，本发明中的油在活体温度(特别是胃的温度，约37℃)下是液体。在某些实施方案中，脂肪包括许多饱和脂肪酸(例如，棕榈酸、硬脂酸)，和/或脂肪油含有许多不饱和脂肪酸(例如，油酸、亚油酸、亚麻酸)；并且其中这些脂肪酸和油可以被酯化。
在某些实施方案中，具有2至4个碳原子的脂肪酸被称为短链脂肪酸(低级脂肪酸)，具有5至12个碳原子的脂肪酸被称为中链脂肪酸，并且具有12个或更多个碳原子的脂肪酸被称为长链脂肪酸(高级脂肪酸)。由于当碳原子数较小时脂肪酸通常具有高亲水性，因此本发明的油包括中链脂肪酸(例如，中链脂肪酸甘油三酯如三(辛酸/癸酸)甘油和三辛酸甘油酯)和长链脂肪酸。
在某些实施方案中，脂肪酸与饱和聚乙二醇化甘油酯组合使用，所述饱和聚乙二醇化甘油酯通过氢化植物油与聚乙二醇，聚乙二醇的单-、二-或三甘油酯和聚乙二醇的单-或二-脂肪酸酯的聚乙二醇解(polyglycolysis)获得。
在某些实施方案中，药物组合物包含稀释剂。用于胶囊的稀释剂的非限制性实例包括但不限于碳酸钙、磷酸二钙或磷酸三钙、高岭土、乳糖、乳糖醇、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、乙酸纤维素、山梨醇、淀粉、硫酸钙、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、赤藓醇、硬脂酸棕榈酸甘油酯、异麦芽酮糖醇、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、氯化钠、蔗糖、磺基丁基醚b-环糊精、滑石和木糖醇。
VII.代谢物
在本发明的某些方面，化合物1的代谢物用作(i)以有效量向有需要的患者施用以治疗任何病症的活性剂和在本文描述的任何方法中使用或(ii)作为合成过程中间体。化合物1代谢物的实例是：
Figure BDA0004151896340001941
Figure BDA0004151896340001951
在某些实施方案中，化合物1的代谢物是对映异构体或非对映异构体富集的：
Figure BDA0004151896340001961
Figure BDA0004151896340001971
Figure BDA0004151896340001981
在某些实施方案中，化合物1代谢物用于本文描述的治疗中。
在某些实施方案中，化合物1代谢物用作制备化合物1的中间体。
VIII.通用合成
本文描述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性示例中，所公开的化合物可以使用以下方案制备。
为方便起见，对于具有立体中心的本发明化合物，也可以不使用立体化学地绘制。本领域技术人员将认识到纯的或富集的对映异构体和非对映异构体可以通过本领域已知的方法制备。获得旋光活性材料的方法的示例至少包括以下：
i)晶体的物理分离——人工分离单个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的晶体，即材料是团聚体，并且晶体是视觉上不同的，则可以使用该技术；
ii)同时结晶——单独的对映异构体从外消旋体的溶液中分别结晶的技术，只有当对映异构体是固体状态的团聚体时才有可能；
iii)酶学拆分——通过对映异构体与酶的不同反应速率进行外消旋体的部分或完全分离的技术；
iv)酶促不对称合成——合成技术，其中合成中的至少一个步骤使用酶促反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯或富集的合成前体；
v)化学不对称合成——合成技术，其中所需的对映异构体在产生产物中的不对称(即手性)的条件下由非手性前体合成，其可以通过手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映异构体分离—其中外消旋化合物与将单个对映异构体转化为非对映异构体的对映异构体纯试剂(手性助剂)反应的技术。得到的非对映异构体然后由于它们现在更明显的结构差异通过色谱法或结晶分离，手性助剂随后被去除以获得所需的对映异构体；
vii)一阶和二阶不对称转换-其中来自外消旋体的非对映异构体快速平衡以在溶液中产生非对映异构体相较所需对映异构体的优势，其中非对映异构体相较所需对映异构体的优先结晶扰乱平衡，使得原则上最终所有材料都从所需对映异构体转化为结晶非对映异构体的技术。然后从非对映异构体中释放所需对映异构体；
viii)动力学拆分-该技术是指通过在动力学条件下对映异构体与手性非外消旋试剂或催化剂的不相等反应速率实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)从非外消旋前体的对映特异性(enantiospecific)合成-从非手性起始材料获得所需对映异构体的合成技术，并且其中立体化学完整性在合成过程中不受损或仅最低限度地受损；
x)手性液相色谱-外消旋体的对映异构体通过与固定相的不同相互作用在液体流动相中分离的技术(包括小瓶手性HPLC)。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含另外的手性材料以引发不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法——外消旋体被蒸发而对映异构体因其在气体流动相中与含有固定非外消旋体手性吸附相的柱的不同相互作用而被分离的技术；
xii)使用手性溶剂萃取——通过在特定手性溶剂中优先溶解一种对映异构体来分离对映异构体的技术；
xiii)跨手性膜转运——使外消旋体与薄膜屏障接触的技术的技术。所述屏障通常隔离两种可混溶的流体，一种含有外消旋物，并且驱动力(如浓度差或压差)引起跨膜屏障的优先转运。分离的发生是由于膜的非外消旋手性性质只允许外消旋物的一种对映异构体通过；
xiv)在一个实施方案中使用模拟移动床色谱法。多种手性固定相可商购获得。
本发明的实施例
实施例1:3-(6-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2，6-二酮(化合物5)和对映异构体13-(6-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2，6-二酮(化合物1)的合成
Figure BDA0004151896340002011
Figure BDA0004151896340002021
步骤1:6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2)的合成:在0℃将分子溴(354.23g，2.22mol，113.53mL)在氯仿(500mL)中的溶液滴加到1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(1)(250g，1.48mol)在氯仿(2.5L)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应物料倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中。将形成的黄色固体通过烧结漏斗过滤，用水洗涤，用戊烷洗涤，并用甲苯脱离，得到6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2)(350g，90％收率)，为黄色固体，将其在环境温度储存在Tarson塑料瓶中。LC MS:ES+2(248.2及250.2)。
步骤2:6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3)的合成:将双(频哪醇合)二硼(30.71g，120.93mmol)、然后是充分干燥的乙酸钾(23.74g，241.86mmol，15.12mL)加入到6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2)(20g，80.62mmol)在1，4-二噁烷(500mL)中的搅拌溶液中。将所得反应物料用氩气充分脱气15分钟。然后加入Pd2(dba)3(6.58g，8.06mmol)并将反应物料在100℃加热16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温(RT)，通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(1L)洗涤。然后将合并的滤液用冷水(3X300 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3)(23g，46.76mmol，58.00％产率)，为棕色胶状物，将其在冰箱中于5℃储存在圆底烧瓶中。将其不经进一步纯化而用于下一步；LC MS:ES+295.7。
步骤3:4-(4-(氯甲基)苄基)吗琳(6)的合成:在室温下向吗琳(5)(8g，91.83mmol，8.03mL)于分析级丙酮(15mL)中的搅拌溶液中添加99％无水碳酸钾(12.69g，91.83mmol，5.54mL)并且将所得反应混合物在50℃下加热20分钟。然后将1,4-双(氯甲基)苯(4)(16.07g，91.83mmol，11.32mL)加入到反应混合物中并继续加热3小时。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，在真空下除去挥发物并将由此获得的固体吸收在乙酸乙酯(50mL)中，用水(3x25 ml)和盐水(2x15 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，梯度：10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化以提供呈无色粘性固体的4-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]吗啉(6)(10g，44.30mmol，48.25％产率)，将其在冰箱中于5℃储存在圆底烧瓶中；LC MS:ES+226.2。
步骤4:6-(4-(吗琳代甲基)辛基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(7)的合成:向4-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]吗啉(6)(8g，35.44mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3)(20.92g，70.89mmol)在乙醇(20mL)和甲苯(40mL)的混合物中的充分脱气的溶液中加入无水磷酸三钾(22.57g，106.33mmol)，然后加入三邻甲苯基膦(2.16g，7.09mmol)和Pd2(dba)3(3.25g，3.54mmol)。然后将所得混合物在90℃下加热12小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。然后将合并的滤液用水(3×50mL)和盐水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，梯度：0-20％乙酸乙酯的DCM溶液)，得到6-[[4-(吗啉代甲基)苯基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(7)(6.5g，17.59mmol，49.63％收率)，其为黄色固体，将其在环境温度储存在Tarson塑料瓶中。LC MS:ES+359.3。
步骤5:3-(6-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌淀-2，6-二酮的合成:向6-[[4-(吗啉代甲基)苯基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(7)(4.8g，13.39mmol)在无水THF(50mL)中的冰冷的溶液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(3.08g，133.92mmol)，保持温度＜5℃。一旦添加完成，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃并将3-溴哌啶-2，6-二酮(8)(12.86g，66.96mmol)分批加入其中。添加完成后，将所得溶液在70℃下加热1小时。完成后(由TLC证实)，将反应混合物再次冷却至0℃并用冰冷的水(40mL)淬灭。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗物质通过快速色谱(硅胶，梯度：2.5％ MeOH的DCM溶液)纯化得到3-[6-[[4-(吗啉代甲基)苯基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2，6-二酮化合物5(4g，8.36mmol，62.44％收率)，其为黄色固体，将其在冰箱中于5℃储存在圆底烧瓶中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝6.92Hz,1H),7.80(t,J＝7.58Hz,1H),7.39(d,J＝7.24Hz,1H),7.24-7.17(m,4H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),5.44(dd,J＝12.36,4.76Hz,1H),4.36(s,1H),3.51(brs,4H),3.36(s,2H),2.98-2.90(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.28(brs,4H),2.10-2.07(m,1H)；LCMS:ES+470.2。
步骤6：手性分离：R-和S-3-(6-(4-吗琳代甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2，6-二酮的制备：将3.8g的3-(6-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物5通过下文的手性正相制备型HPLC方法分离成对映异构体。首先在减压下分别蒸发级分，得到固体物质。然后将固体悬浮在乙腈和水(2:3)的混合物中，然后将它们放入干冰/丙酮浴中直至乙腈-水混合物固化。然后将冷冻的混合物用冷冻干燥器冷冻干燥20小时，得到3-(6-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物1(第一洗脱峰，保留时间＝9.33min，‘S’ABS)(1.3g，％ee99.9)。
制备型手性HPLC方法：
柱:ChiralpakIC(20x250mm),5μ
检测器波长:258nm
注射体积:500μL
流速:18ml/分钟
柱温:NA
样品温度:NA
运行时间:25分钟
稀释剂:流动相
针洗涤:DCM
密封洗涤:NA
流动相:将500mL的DCM和500mL的异丙醇混合并超声处理以脱气。
实施例2:化合物2、化合物7、化合物9和化合物13的合成
Figure BDA0004151896340002061
在0℃下向胺(1.0当量)于THF(6mL/mmol)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.0当量)。然后向反应混合物中加入醛(1.0当量)、苯基硅烷(1.0当量)和二丁基二氯化锡(1.2当量)。将所得溶液在90℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液、水(x3)和盐水洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。然后将粗物质通过CombiFlash ISCO柱纯化(用3％甲醇/DCM洗脱)，得到最终化合物。
化合物2:
Figure BDA0004151896340002071
黄色固体，3.8g，71.92％产率，99.49％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(d,J＝6.96Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝7.24Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝7.24Hz,1H),5.43(dd,J＝12.64,4.8Hz,1H),4.17(s,2H),3.99-3.96(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.75-2.62(m,4H),2.22(s,2H),2.09-2.02(m,3H),1.99-1.69(m,8H),1.61-1.56(m,2H),1.13(s,3H)；LC MS:ES+526.4。
化合物7:
Figure BDA0004151896340002072
黄色固体，119.0mg，43.26％产率，96.88％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.37(d,J＝8.16Hz,1H),8.08(d,J＝6.88Hz,1H),7.83(t,J＝7.64Hz,1H),7.58(s,1H),7.35(d,J＝7.24Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(d,J＝7.24Hz,1H),5.44-5.42(m,1H),4.18(s,2H),4.00-3.99(m,1H),3.00-2.91(m,3H),2.80-2.73(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.11-2.10(m,3H),1.91-1.88(m,6H),1.01(s,3H),0.26-0.21(m,4H)；LC MS:ES+512.3。
化合物9：
Figure BDA0004151896340002081
黄色固体，75.0mg，42.55％产率，97.14％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.38(d,J＝8.32Hz,1H),8.08(d,J＝6.76Hz,1H),7.83(t,J＝7.54Hz,1H),7.57(s,1H),7.36(d,J＝7.64Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(d,J＝7.24Hz,1H),5.44-5.42(m,1H),4.17(s,2H),3.99-3.97(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.81-2.77(m,2H),2.67-2.62(m,1H),2.33-2.27(m,2H),2.05-2.04(m,3H),1.89-1.83(m,4H),1.60-1.58(m,1H),0.83(s,9H)；LC MS:ES+514.7。
倾倒物13：
Figure BDA0004151896340002082
黄色固体，100.0mg，59.76％产率，96.30％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.37(d,J＝8.24Hz,1H),8.08(d,J＝6.96Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.35(d,J＝7.32Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(d,J＝7.28Hz,1H),5.43(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),4.18(s,2H),4.03-4.01(m,1H),3.12-2.90(m,3H),2.80-2.62(m,4H),2.22-2.19(m,2H),2.09-2.07(m,1H),1.90-1.88(m,4H),0.99-0.95(m,2H),0.66-0.65(m,2H)；LCMS:ES+516.3。
实施例3：3-[6-[[4-[[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2，6-二酮(化合物3)的合成
Figure BDA0004151896340002091
步骤1：1-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]-4-(2-氟苯基)哌嗪(3)的合成：向1-(2-氟苯基)哌嗪(1)(2g，11.10mmol)在干燥级DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(4.30g，33.29mmol，5.80mL)，然后加入1，4-双(氯甲基)苯(2)(3.89g，22.19mmol，2.74mL)。将所得反应混合物在60℃加热12小时。反应完成后(由LC MS证实)，将冰冷的水(25mL)加入到反应混合物中并用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。分离有机部分，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗反应物料通过柱色谱法(硅胶，梯度：0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化以得到作为黄色固体的1-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]-4-(2-氟苯基)哌嗪(3)(3g，8.47mmol，76.31％收率，90％纯度)；LC MS：ES+319.4。
步骤2：6-[[4-[[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5)的合成：向6-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(4)(500mg，1.68mmol)和1-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]-4-(2-氟苯基)哌嗪(3)(536.10mg，1.68mmol)在乙醇(1mL)和甲苯(2mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(892.33mg，4.20mmol)，然后加入0.5ml水，并将反应物质在氮气气氛下脱气10分钟。然后将三邻甲苯基膦(102.36mg，336.31umol)和(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮钯(153.98mg，168.15umol)加入到该反应物质中，并将所得反应混合物在90℃下加热过夜。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。收集滤液并用水(2×20 mL)/盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法(硅胶，梯度：0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化以得到作为黄色固体的6-[[4-[[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5)(280mg，539.49umol，32.08％收率，87％纯度)；LC MS：452.4。
步骤3：3-[6-[[4-[[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2，6-二酮的制备：向6-[[4-[[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮5(80mg，177.17umol)在无水THF(8mL)中的冰冷的溶液中分批加入氢化钠(在油分散体中)在矿物油中的60％分散体(67.89mg，1.77mmol，60％纯度)，同时将温度保持在＜5℃。一旦添加完成，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃并将3-溴哌啶-2，6-二酮6(170.10mg，885.87umol)分批加入其中。添加完成后，将所得溶液在70℃下加热1小时。完成后(由TLC证实)，将反应混合物再次冷却至0℃并用冰冷的水(40mL)淬灭。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗物质通过快速色谱(硅胶，梯度：3％MeOH的DCM溶液)纯化，得到3-[6-[[4-[[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2，6-二酮化合物3(20mg，34.69umol，19.58％收率，97.59％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.32(d，J＝8.16Hz，1H)，8.07(d，J＝6.92Hz，1H)，7.81(t，J＝7.92Hz，1H)，7.41(d，J＝7.24Hz，1H)，7.26-7.20(m，4H)，7.11-7.05(m，3H)，7.0-6.93(brm，2H)，5.43(dd，J＝12.64，4.76Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.45(s，2H)，2.96(br s，5H)，2.76-2.73(m，1H)，2.66-2.62(m，1H)，2.50(br s，4H)，2.10-2.09(m，1H)；LC MS：ES+563.5。
实施例4：4-[4-[[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪1-基]-3-氟-苄腈(化合物4)的合成
Figure BDA0004151896340002111
Figure BDA0004151896340002121
步骤-1：4-(4-氰基-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)的合成：向3，4-二氟苯甲腈(1)(13g，93.46mmol)在DMSO(80mL)中的搅拌液中加入碳酸钾(19.37g，140.18mmol，8.46mL)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)(19.15g，102.80mmol)，并将所得反应混合物在100℃加热16小时。完成后(通过TLC监测)，使反应混合物冷却并向其中加入水(500m1)。然后滤出形成的固体，用水洗涤，真空干燥，以得到4-(4-氰基-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)(20g，66％产率)，为白色固体。LC MS：ES+306.2。
步骤-2：3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈盐酸盐(4)的合成：向4-(4-氰基-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)(20g，65.50mmol)在二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中加入二噁烷-HCl(65.50mmol，50mL)并将反应混合物在室温搅拌3小时。减压除去所有挥发物。将得到的固体用乙醚研磨，得到3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈盐酸盐(4)(17g，88％产率)，为白色固体。LC MS：ES+206.4。
步骤-3：4-[4-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈(6)的合成：向3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈盐酸盐(4)(15g，62.06mmol)在DMF(75mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(24.06g，186.19mmol，32.43mL)并将反应混合物搅拌5分钟。然后将1，4-双(氯甲基)苯(5)(10.86g，62.06mmol，7.65mL)一次性加入并将反应在60℃加热16小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将由此获得的粗制物通过柱色谱法(硅胶，梯度：10％-30％EtOAc的己烷溶液)纯化以得到作为白色固体的4-[4-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈(6)(7g，32％收率)。LC MS：(Es，ES+2)344.2，346.4。
步骤-4：3-氟-4-[4-[[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基)甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]苄腈(7)的合成：向4-[4-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈(6)(7g，20.36mmol)和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3)(9.08g，30.54mmol)在乙醇(30mL)和甲苯(60mL)中的充分脱气的溶液中加入无水磷酸三钾(10.80g，50.90mmol)，然后加入三邻甲苯基膦(1.24g，4.07mmol)和Pd2(dba)3(1.86g，2.04mmol)。然后将所得混合物在100℃下加热16小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，梯度：0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化以得到3-氟-4-[4-[[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基)甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]苄腈(7)(5.5g，52％收率)，其为黄色固体。LC MS：ES+477.4。
步骤-5：4-[4-[[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氟-苄腈的合成：向氟-4-[4-[[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基)甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]苄腈(7)(5.5g，11.54mmol)在无水THF(30mL)中的冷却溶液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(2.65g，115.41mmol)，保持温度＜5℃。一旦添加完成，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃并将3-溴哌啶-2，6-二酮(8)(11.08g，57.71mmol)分批加入其中。添加完成后，将所得溶液在70℃下加热1小时。完成后(由TLC证实)，将反应混合物冷却至0℃并通过添加冰冷的水淬灭。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将合并的有机物分离，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，梯度：30-100％EtOAc的DCM溶液)纯化以得到4-[4-[[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-＝1-＝基]-＝3-氟-＝苄腈化合物4(4.4g，63％收率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.32(d，J＝8.28Hz，1H)，8.07(d，J＝6.92Hz，1H)，7.80(t，J＝7.66Hz，1H)，7.66(d，J＝12.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.36Hz，1H)，7.40(d，J＝7.28Hz，1H)，7.26-7.19(m，4H)，7.11-7.05(m，2H)，5.44(dd，J＝12.64，4.84Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.49(s，2H)，3.12(brs，4H)，2.98-2.90(m，1H)，2.79-2.73(m，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.45(br s，4H)，2.10-2.07(m，1H)；LCMS：ES+588.48。
实施例5：酰胺偶联条件
Figure BDA0004151896340002141
在0℃向胺和酸在DMF(6mL/mmol)中的等摩尔混合物中加入HATU(1.5当量)和DIPEA(5.0当量)。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液、水(x3)和盐水洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。然后将粗物质通过CombiFlash ISCO柱(用2％甲醇/DCM洗脱)纯化。
化合物6：
Figure BDA0004151896340002151
黄色固体，110mg，48.55％产率，98.94％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.39(d，J＝Hz，1H)，8.08(d，J＝Hz，1H)，7.82(t，J＝Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.07(d，J＝Hz，1H)，5.43(dd，J＝Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.69-3.67(m，1H)，3.29-3.28(m，1H)，3.07-3.05(m，2H)，2.99-2.90(m，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.39-2.28(m，4H)，2.09-2.07(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.78-1.74(m，4H)，1.62-1.55(m，1H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)；LC MS：ES+554.2。
化合物11：
Figure BDA0004151896340002152
黄色固体，120mg，43.48％产率，99.32％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.39(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝6.92Hz，1H)，7.83(t，J＝7.58Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.07(d，J＝7.08Hz，1H)，5.44-5.42(m，1H)，4.21(s，2H)，3.70-3.68(m，2H)，3.25-3.22(m，2H)，2.98-2.91(m，1H)，2.76-2.72(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.27-2.26(m，2H)，2.09-2.08(m，1H)，1.76-1.71(m，2H)，1.35(s，3H)，1.16(s，9H)；LCMS：ES+542.2。
实施例6：化合物8和化合物10的合成
Figure BDA0004151896340002161
在0℃下向胺(1.0当量)于THF(6mL/mmol)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.0当量)。然后向反应混合物中加入醛(1.0当量)、苯基硅烷(1.0当量)和二丁基二氯化锡(1.2当量)。将所得溶液在90℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液、水(x3)和盐水洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。然后将粗物质通过CombiFlash ISCO柱(用3％甲醇/DCM洗脱)纯化。
化合物8
Figure BDA0004151896340002162
黄色固体，130.0mg，60.22％产率，98.59％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.38(d，J＝8.24Hz，1H)，8.08(d，J＝6.88Hz，1H)，7.81(t，J＝7.58Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.07(d，J＝7.24Hz，1H)，5.43(dd，J＝12.64，4.8Hz，1H)，4.20(s，2H)，2.99-2.90(m，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.66-2.62(m，1H)，2.50-2.49(m，3H)，2.34-2.32(m，2H)，2.15-1.92(m，4H)，1.82-1.78(m，2H)，1.29(s，3H)，1.00(s，3H)；LC MS：ES+526.6。
化合物10：
Figure BDA0004151896340002171
黄色固体，130.0mg，57％产率，94.32％纯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.39(d，J＝8.24Hz，1H)，8.08(d，J＝6.96Hz，1H)，7.82(t，J＝7.62Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.34(d，J＝7.24Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.07(d，J＝7.24Hz，1H)，5.43(dd，J＝12.64，4.88Hz，1H)，4.20(s，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.50-2.49(m，2H)，2.33-2.29(m，4H)，2.09-2.07(m，1H)，1.96(s，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.29(s，3H)，0.81(s，9H)；LC MS：ES+528.5。
实施例7：3-(6-(4-((1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2，6-二酮(化合物12)的合成
Figure BDA0004151896340002181
步骤1：6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2)的合成：在0℃下向1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(1)(250g，1.48mol)在氯仿(2.5L)中的搅拌悬浮液中滴加分子溴(354.23g，2.22mol，113.53mL)在氯仿(500mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应物料倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中。将形成的黄色固体通过烧结漏斗过滤，用水洗涤，用戊烷洗涤，然后用甲苯脱离，得到6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2)(350g，90％收率)，为黄色固体。LC MS：ES+2(248.2及250.2)。
步骤2：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮的合成：向6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2)(100g，403.10mmol)在1，4-二噁烷(1L)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇合)二硼(153.55g，604.66mmol)，然后加入充分干燥的乙酸钾(118.68g，1.21mol，75.60mL)。将所得反应物料用氩气充分脱气15分钟。加入PdCl2(dppf).DCM(32.92g，40.31mmol)并将反应物质在100℃加热16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。然后将合并的滤液用冷水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3)(110g，64％收率)，为棕色胶状物。将其不经进一步纯化而用于下一步，LC MS：ES+295.7。
步骤3：8-(4-(氯甲基)苄基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(6)的合成：在室温下向1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(5)(5g，28.14mmol)在无水级丙酮(50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(3.64g，28.14mmol，4.90mL)，随后添加99％无水碳酸钾(11.67g，84.43mmol，5.10mL)，并将所得反应混合物在50℃下加热20分钟。然后将1，4-双(氯甲基)苯(4)(9.85g，56.28mmol，6.94mL)加入到反应混合物中并继续加热3小时。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，在真空下除去挥发物并将由此获得的固体吸收在乙酸乙酯(20mL)中，用水和盐水(x3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，梯度：0-5％MeOH的DCM溶液)纯化以得到作为无色粘性固体的8-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(6)(4.68g，16.56mmol，58.84％收率，99％纯度)。LC MS：ES+280.4。
步骤4：6-(4-((1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(8)的合成：向8-[[4-(氯甲基)苯基]甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(6)(4.68g，16.73mmol)和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(7)(9.87g，33.45mmol)在乙醇(20.0mL)-甲苯(40.0mL)中的充分脱气的溶液中加入无水磷酸三钾(10.65g，50.18mm0l)，然后加入三邻甲苯基膦(1.02g，3.35mmol)和Pd2(dba)3(1.53g，1.67mmol)。然后将所得混合物在90℃下加热12小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，梯度：0-5％MeOH的DCM溶液)纯化以得到6-[[4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)苯基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(8)(2.83g，6.17mmol，36.91％收率，90％纯度)，其为黄色固体。LC MS：ES+413.0。
步骤5：3-(6-(4-((1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2，6-二酮的合成：向6-[[4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)苯基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(8)(2.83g，6.86mmol)在无水THF(20mL)中的冰冷溶液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(2.63g，68.60mmol，60％纯度)。将温度保持在<5℃。一旦添加完成，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃并将3-溴哌啶-2,6-二酮(9)(6.59g，34.30mmol)分批加入其中。添加完成后，将所得溶液在70℃下加热1小时。完成后(通过TLC证实)，将反应混合物再次冷却至0℃并用冰冷的水淬灭。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗物质用乙醚/戊烷洗涤，得到外消旋物，然后将其手性分离，得到(S)-3-[6-[[4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)苯基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物12(2.7g，5.15mmol，75.1％收率)，为黄色固体。LCMS:ES+524.3。
步骤6:手性分离:将1.2g的3-(6-(4-((1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮通过下文的手性正相制备型HPLC方法分离成对映异构体。首先在减压下分别蒸发级分，得到固体物质。然后将固体悬浮在乙腈和水(2:3)的混合物中，并将其保持在干冰/丙酮浴中直至乙腈-水混合物固化。然后将冷冻的混合物用冷冻干燥器冷冻干燥20小时，得到3-[6-[[4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)苯基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物12(第一洗脱峰，RT＝6.29min‘S’ABS)(420mg，％ee99.28)。
制备型手性HPLC方法:
柱:Chiralpak IC(20x250mm),5μ
检测器波长:224nm
注射体积:500μL
流速:18ml/分钟
柱温:NA
样品温度:NA
运行时间:20分钟
稀释剂:流动相
针洗涤:DCM
密封洗涤:NA
流动相:将600mL的DCM和400mL的异丙醇混合并超声处理以脱气。
一般实验信息:
获得下述实施例中描述的各种细胞系并如表1中描述的进行培养。
表1.细胞系的供应商和培养条件
Figure BDA0004151896340002221
Figure BDA0004151896340002231
实施例8：化合物1的独特性质
MM和ALCL荷瘤研究中的生物标志物评估显示化合物1对IKZF1/3两者的深度降解(>75％)，持续时间为24小时。化合物1在对泊马度胺具有抗性的MM动物模型中是有效的。当用泊马度胺(3000μg/kg/天，临床相关剂量)处理17天时，携带RPMI-8226人MM肿瘤异种移植物的小鼠显示无应答，并且一旦以100μg/kg/天向那些动物施用化合物1，导致快速肿瘤消退。
对携带已建立的RPMI-8226异种移植物的CB17 SCID小鼠以每日PO方案施用泊马度胺(3000μg/kg/天)持续3周。然后停止泊马度胺治疗，并且以每日方案用化合物1(100μg/kg/天)治疗小鼠持续2周。数据表示为平均肿瘤体积±SEM。
在单个MM荷瘤研究中，化合物1单独获得消退；然而，与单独的化合物1或单独的地塞米松相比，地塞米松(5mg/kg，QW)与化合物1(10μg/kg/天)的组合获得更长的消退持久性。
IKZF1/3在用沙利度胺或其
Figure BDA0004151896340002232
类似物处理的小鼠细胞中不降解，因为小鼠羟脑苷脂与人羟脑苷脂相比存在单一氨基酸差异，这导致空间位阻并阻止IKZF1/3的募集。在小鼠、大鼠、犬和猴的外周血细胞(PBMC)中进行离体研究，以鉴定IND的相关物种，使得能够基于IKZF1被化合物1降解的程度进行毒性研究。IKZF1在小鼠或大鼠细胞中不被化合物1降解，因此，虽然大鼠不能被认为是用于人类风险评估的药理学相关物种，但将其选择为用于毒理学研究的啮齿动物物种，因为其广泛用于毒性测试且可获得大量历史毒理学数据库。化合物1在降解食蟹猴细胞中的IKZF1/3方面是高度有效的，但对犬细胞中的IKZF1/3没有影响。因此，选择食蟹猴进行非啮齿动物毒理学研究。
进行二次药效学(PD)研究以评价化合物1的脱靶活性。单剂量的化合物1(100μg/kg)4小时后从小鼠分离的ALCL肿瘤异种移植物的全蛋白质组学研究证明化合物1具有高度选择性，仅降解组织中检测到的>7900种蛋白质中的IKZF1/3。
进行具体研究以评估化合物1降解Sal样蛋白4(SALL4)的能力，Sal样蛋白4是与
Figure BDA0004151896340002241
类IKZF1/IKZF3降解剂诱导的致畸性有关的蛋白质。在KELLY神经母细胞瘤细胞系中，化合物1在10nM下促进SALL4降解超过85％，表明化合物1具有致畸潜能。已显示少数羟脑苷脂E3连接酶调节剂促进翻译终止因子GSPT1的降解。根据基于靶细胞的测定，化合物1对高达10μM的G1至S期转变1(GSPT1)没有显著影响。
化合物1(100nM)针对87个潜在非预期分子靶标的特异性结合或活性的体外测试显示，在500倍的与最大体内功效相关的游离血浆暴露(Cmax)下，没有靶标抑制＞50％。在不含IKZF1和IKZF3的HepG2肝癌细胞中进行的存活力测定显示用浓度高达3.3μM的化合物1对存活力没有显著影响。
实施例9：化合物1的效力和催化速率
使用NcI-H929活力测定确定化合物1的效力，并与泊马度胺进行比较。使用
Figure BDA0004151896340002252
2.0发光测定试剂盒基于ATP的定量来确定NCIH929细胞活力，所述试剂盒发信号表明存在代谢活性细胞。简言之，将测试化合物一式两份从1μM的最高浓度以10个点加入384孔板中，进行半对数滴定。将NCIH929细胞以每孔750个细胞的细胞密度接种到384孔板中含有10％FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI培养基中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞是阴性对照，在不存在
Figure BDA0004151896340002253
2.0的情况下处理的细胞是阳性对照。将用测试化合物处理的细胞在37℃和5％CO2下孵育96小时。然后向细胞中加入CellTiter-Glo试剂，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA)上获得发光。％活力通过用相同微量滴定板上的阳性对照和DMSO处理的阴性对照归一化信号来测定。结果示于图1A和表2中。如表2所示，化合物1表现出0.071μM的IC50。图1A中的数据表示为n＝2的3个独立实验的平均值±SD。通过4参数回归分析进行曲线拟合和IC50测定。表1中的数据是针对指定数目的独立实验确定的IC50值的几何平均值和95％置信区间以及Emax值的线性平均值±SD。
表2.化合物1对H929细胞活力和IKZF1降解的影响
Figure BDA0004151896340002251
Figure BDA0004151896340002261
还测定了化合物1对NCI-H929 IKZF1降解的影响。通过使用CRISPR-Cas9向NCIH929细胞系添加N-末端HiBiT标签来测定IKZF 1在NCIH929细胞中的内源性表达。简言之，将测试化合物一式两份从1μM的最高浓度以10个点加入384孔板中，进行半对数滴定。将表达HiBiT标记的IKZF1的NCIH929细胞以每孔15000个细胞的细胞密度接种到384孔板中含有10％FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI培养基中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照，仅含有培养基的孔为阳性对照。化合物处理后，将细胞在37℃和5％CO2下孵育1.5小时。使用Nano-GloTM HiBiT裂解测定系统(Promega，N3050)测定HiBiT信号，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA)上获得发光。％IKZF1剩余通过用相同微量滴定板上的阳性对照和阴性对照归一化信号来测定。结果示于图1B和表2中。如表2所示，化合物1表现出0.27μM的ICa0。图1B中的数据表示为n＝2的2个独立实验的平均值±SD。通过4参数回归分析进行曲线拟合和IC50测定。表1中的数据是针对指定数目的独立实验确定的IC50值的几何平均值和95％置信区间以及线性平均值±SD。
图29中的数据是通过使用CRISPR-Cas9在NCIH929细胞系中向内源表达的IKZF1添加N-末端HiBiT标签后测量IKZF1降解而产生。将测试化合物一式两份从1μM的化合物1及10μM的泊马度胺的最高浓度以22个点加入384孔板中，进行2倍滴定。将表达HiBiT标记的IKZF1的NCIH929细胞以每孔15000个细胞的细胞密度接种到384孔板中含有10％FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI培养基中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照，仅含有培养基的孔为阳性对照。化合物处理后，将细胞在37℃和5％CO2下孵育1或2小时。使用Nano-GloTM HiBiT裂解测定系统(Promega，N3050)测定HiBiT信号，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA)上获得发光。％IKZF1剩余通过用相同微量滴定板上的阳性对照和阴性对照归一化信号来测定。通过4参数回归分析进行曲线拟合和IC50测定。化合物1诱导IKZF1的快速降解，导致1小时处理后50％的降解和用21pM的DC50处理2小时后>80％的最大降解。泊马度胺在1小时时降解小于25％的IKZFl，化合物1在2小时时显示比泊马度胺大>2000倍的效力。
实施例10：使用全蛋白质组学测定ALCL肿瘤异种移植物中化合物1选择性
携带ALCL ALK+DL40异种移植物的NOD SCI小鼠用100μg/kg化合物1口服处理。处理1、4、24和48小时后，收集肿瘤细胞的生物学重复，用PBS洗涤两次，并在液氮中快速冷冻。将样品再悬浮于裂解缓冲液[8M脲，50mM EPPS(pH 8.5)，50mM NaCl，1x蛋白酶抑制剂混合物]中并通过超声裂解。将裂解物以最大速度离心，在室温下用5mM TCEP还原1小时，然后将半胱氨酸残基用15mM碘乙酰胺烷基化(室温，黑暗中，30分钟)。蛋白质内容物通过甲醇-氯仿沉淀和随后的冰冷的丙酮洗涤提取两次。将蛋白质沉淀重悬于8M脲、50mM EPPS(pH 8.5)缓冲液中，并通过BCA测定测量蛋白质浓度。然后将样品用50mM EPPS(pH 8.5)稀释至4M脲，并用内切蛋白酶Lys-C以1/100酶/蛋白质比率在37℃消化1小时。然后用50mM EPPS(pH8.5)将混合物稀释至1M脲，并以1/50酶/蛋白质比率加入胰蛋白酶。将反应在37℃下孵育过夜并通过用甲酸0.5％(v/v)酸化来终止。将肽装载到tC18 SepPak固相萃取柱上并冻干。
对于肽标记，在200mM EPPS(pH 8.5)中以1μg/μl浓度制备每个样品100μg肽，加入ACN至30％的最终浓度，然后加入50μg的各TMT10试剂。在室温下孵育1小时后，将反应用0.3％羟胺淬灭15分钟并等量混合。使用tC18 SepPak固相萃取柱将混合的样品脱盐，并冻干。将干燥的肽再悬浮于5％ACN、10mM NH4HCO3 pH 8中，并使用配备有3.5μm XBridgePeptide BEH C18柱的HPLC在碱性pH反相色谱中分级分离。收集了96个级分，将其合并成24个，其中仅分析了12个不相邻的样品。将样品脱盐，通过真空离心干燥并在12μL的5％甲酸中重构以用于LC-MS/MS分析。
使用安装在EASY-nLC 1200 LC泵(与Orbitrap Fusion Lumos Tribid质谱仪连接)中的EASY-Spray C18(2μm粒径，250mm长度×75μm ID)通过反相色谱法分离各样品的三分之一(4μL)。使用2％至30％乙腈的420min梯度以约300nL/min的流速分离肽。使用multi-notch MS3(SPS-MS3)扫描进行各分析。为了鉴定和相对定量，使用基于SEQUEST的软件转化从质谱仪获得的所有RAW文件。简言之，对照人Uniprot数据库(2016年2月)检索质谱，所述数据库与由反向顺序的所有蛋白质序列以及已知污染物组成的数据库级联。在所有SEQUEST检索中，前体离子耐受性设定为25ppm，产物离子耐受性设定为0.9Da，包括作为可变修饰的甲硫氨酸氧化(+15.9949Da)和半胱氨酸脲甲基化(+57.0215Da)。将赖氨酸残基和肽N-末端上的TMT标签(+229.1629Da)设定为静态修饰。使用线性判别分析并调整到2％FDR2进行肽谱匹配(PSM)。通过提取信噪比对肽强度进行定量，并将蛋白质进一步重叠至2％的最终蛋白质水平FDR。将蛋白质定量值输出至Excel、GraphPad Prism 7或Perseus14，用于进一步分析。所得数据示于图2A中，24小时实验示于图2B中。
鉴定的蛋白质示于下表3和表4中。
表3.从4小时蛋白质组学研究中鉴定的蛋白质
Figure BDA0004151896340002291
表4.从24小时蛋白质组学研究中鉴定的蛋白质
Figure BDA0004151896340002292
Figure BDA0004151896340002301
实施例11：Ki-JK(ALK+)细胞中化合物1诱导的Ikaros降解
使用流式细胞术评估Ikaros降解特征并评价化合物1的机制。在有和没有硼替佐米(蛋白酶体抑制剂，10μM)或MLN-4924(拟素化抑制剂，10μM)的情况下，将Ki-JK细胞(DSMZ，ACC 695)以剂量应答(11点，一式两份，0.001-100nM)接种在用化合物1预点样的96孔板中。使用FOXP3 Fix/Perm缓冲液套盒(BioLegend，421403)根据制造商的说明书在1.5、3和6小时制备用于染色的细胞。将IKZF1-AF488(564867)和IgG1-488(557782)(BDBiosciences)在Perm缓冲液中以1∶100稀释。使用
Figure BDA0004151896340002312
easyCyteTM流式细胞分析仪检测信号。如图3所示，观察到化合物1随时间的有效剂量应答降解，并且在6小时观察到最大降解。使用化合物1和硼替佐米或MLN-4924的组合未观察到降解。
实施例12：化合物1在血液癌症中的抗增殖活性
评价化合物1在血液癌症细胞系中的抗增殖活性并与泊马度胺进行比较。将细胞处理96小时，结果如表5所示。化合物1在每种细胞系中都比泊马度胺更有效，并且在多种细胞系中，其活性高超过5,000倍。
表5.化合物1在血液癌细胞系中的抗增殖活性
Figure BDA0004151896340002311
Figure BDA0004151896340002321
实施例13：化合物1在多发性骨髓瘤中的功效
化合物1在两种多发性骨髓瘤细胞系(NCI-H929)和(RPMI-8226)中的功效在以下四种不同剂量下进行了评估：3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg、和100μg/kg。QD(每天)口服(PO)施用化合物1。将化合物1的功效与泊马度胺(以3000μg/kg施用)进行比较。NCI-H929和RPMI-8826细胞系的结果分别如图4和5所示。表6描述了每个剂量每个细胞系中实验的统计显著性。与以3000μg/kg施用的泊马度胺相比，化合物1的所有四种浓度使肿瘤体积减小更多。
表6.化合物1与溶媒相比的统计显著性
Figure BDA0004151896340002331
对于NCI-H929细胞，在携带NCI-H929多发性骨髓瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS∶基质胶＝1∶1)中的5x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到84-267mm3的体积范围(植入后18天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下NCI-H929肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为149-150mm3。
在第0天对携带NCI-H929肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续21天，溶媒组给药持续18天。化合物1以3、10、30或100μg/kg给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/vHPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。泊马度胺以3000μg/kg给药并使用与化合物1相同的制剂。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第18天溶媒对照组中2460mm3的MTV。使用双因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。数据表示为MTV±SEM。
对于RPMI-8226MM模型，将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个RPMI-8226细胞皮下接种于雌性CB17 SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到109-158mm3的体积范围(植入后28天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下RPMI-8226肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为130mm3。
在第0天对携带RPMI-8226肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续31天。化合物1以3、10、30或100μg/kg给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第31天溶媒对照组中2211mm3的MTV。使用双因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。数据表示为MTV±SEM。
实施例14:化合物1在多发性骨髓瘤模型中显示出快速肿瘤消除
在第0天将化合物1以300μg/kg QD(每天)口服施用于具有可测量的MM1.S肿瘤负荷的弥散性MM1.S多发性骨髓瘤的雌性NOD SCID小鼠，并且每天PO给药持续3周。将化合物1在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。以每周2次的方案测量体重和肿瘤负荷，研究终点为给药后20天，第41天。数据表示为平均BLI±SEM。
进行异种移植物研究。用200rads Co60辐照源辐照雌性SCID动物，24小时后，通过尾静脉注射200μL PBS中的1×107MM1.S-Luc接种动物。使用成像分析每周两次测量肿瘤负荷。小鼠腹膜内注射15mg/mL的D-萤光素并用1％-2％异氟烷吸入麻醉。萤光素注射后10分钟，使用IVIS Lumina II(Perkin Elmer)对小鼠成像，并且在感兴趣区域(ROI)中测量总生物发光信号(BLI，光子/s)。对来自ROI的BLI进行定量并将其用作肿瘤负荷的指标。肿瘤细胞接种后29天，将小鼠随机分成两组，每组3只小鼠，平均BLI为17x106个光子。图6是施用化合物1的小鼠与施用溶媒的小鼠相比的图像。在第4、7、11、14和18天拍摄图像。如图8所示，施用化合物1的小鼠的总生物发光信号显著小于施用溶媒的小鼠。该数据也显示在图34中。
实施例15:在泊马度胺抗性或难治性骨髓瘤模型中使用化合物1
在对泊马度胺具有抗性的多发性骨髓瘤细胞系(H929 PomR)和难治性多发性骨髓瘤细胞系(RPMI-8226)中测试化合物1。结果如图8(H929 PomR细胞)和图9(RPMI-8226细胞)所示。
对泊马度胺具有抗性的H929多发性骨髓瘤细胞(H929 PomR)通过在体外用泊马度胺持续处理直到细胞增殖不再被抑制而产生。将H929 PomR细胞以在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10×106个肿瘤细胞的浓度皮下植入NOD SCID小鼠。然后每天用泊马度胺(5000μg/kg/天)处理小鼠14天，直到将它们共分到8个组中，分层以在每个处理组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。
在一天的药物洗脱后，以每日PO方案向小鼠施用化合物1(100μg/kg/天)或泊马度胺(3000μg/kg/天)。将两种化合物配制在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中。按照每周2次的时间表测量体重和平均肿瘤体积(MTV)，并且研究终点是在第24天泊马度胺对照组中1048mm3的MTV。数据表示为MTV±SEM。如图8所示，在施用泊马度胺的小鼠的研究过程中，施用化合物1的小鼠中的肿瘤较小。
对于RPMI-8226MM模型，将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个RPMI-8226细胞皮下接种于雌性CB17 SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到109-158mm3的体积范围(植入后28天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下RPMI-8226肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为130mm3。
在第0天并且PO给药对携带RPMI-8226肿瘤的小鼠施用所有药剂。泊马度胺以3000μg/kg给药17天，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。溶媒处理的动物处理28天直到肿瘤达到2211mm3的MTV。在第18天开始将泊马度胺处理的动物与化合物1(100μg/kg/天)交叉，并再给药21天。数据表示为MTV±SEM。如图9所示，当小鼠从泊马度胺交叉至化合物1时，肿瘤体积开始减小。
对于RPMI-8226MM模型，将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个RPMI-8226细胞皮下接种于雌性CB17 SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到109-158mm3的体积范围(植入后28天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下RPMI-8226肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为130mm3。
在第0天对携带RPMI-8226肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续31天。化合物1以3、10、30或100μg/kg给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第31天溶媒对照组中2211mm3的MTV。使用双因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。数据表示为MTV±SEM。来自该实验的数据示于图35中。
在另一个实验中，每只小鼠在右胁腹皮下接种在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的RPMI-8226肿瘤细胞(10x 106)，用于肿瘤发展。在整个研究中监测肿瘤生长。使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。每周测量两次。监测小鼠的健康，并记录值得注意的临床观察结果。可接受的毒性定义为研究期间组的平均BW损失小于20％，并且在10只治疗动物中治疗相关死亡不超过1只或10％。
一旦肿瘤达到108-158mm3的体积范围(植入后28天)，将动物随机分成6组。在第0天开始对已建立的皮下RPMI-8226肿瘤进行治疗，MTV为130mm3。按照每周2次的时间表给动物称重。以每日PO方案向小鼠施用化合物(100μg/kg/天)或泊马度胺(3000μg/kg/天)。将两种化合物配制在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中。在泊马度胺给药17天后，进行一天的药物洗脱，并且在第18天开始向该组中的小鼠施用化合物1(100μg/kg/天)。按照每周2次的时间表测量体重和平均肿瘤体积(MTV)，并且研究终点是当溶媒对照达到2211mm3的MTV时。来自该实验的数据示于图40中。
实施例16:淋巴瘤细胞系中使用化合物1
在套细胞异种移植模型(REC1)和DLBLC肿瘤异种移植模型(TMD8)中测试化合物1。结果显示于图10(REC1)和图11(TMD8)中。表7描述了每个剂量每个模型中实验的统计显著性。
表7.化合物1与溶媒相比的统计显著性
Figure BDA0004151896340002391
异种移植研究在携带REC1套细胞淋巴瘤的雌性balb/c裸鼠中进行。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的5x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性裸小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到102-121mm3的体积范围(植入后10天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下REC1肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为112mm3。
在第0天对携带REC1肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续18天。化合物1以3、10、30或100μg/kg给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。泊马度胺以3000μg/kg给药并使用与化合物1相同的制剂。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第18天溶媒对照组中1608mm3的MTV。使用双因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。数据表示为MTV±SEM。如图10中所示，肿瘤体积在施用10、30或100μg/kg化合物1的小鼠中减小，但在施用泊马度胺的小鼠中增加。
还在携带TMD8 DLBCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.1mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的1x107个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到94-238mm3的体积范围(植入后12天)，将动物随机分成8组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下TMD8肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为187mm3。
在第0天对携带TMD8肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续18天。化合物1以100μg/kg给药，泊马度胺以3000μg/kg给药。将两种化合物配制在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第18天溶媒对照组中2120mm3的MTV。使用双因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。数据表示为MTV±SEM。如图11所示，肿瘤体积在施用化合物1的小鼠中减小，但在施用泊马度胺的小鼠中增加。
实施例17:化合物1在KI-JKALCL肿瘤中诱导IZKFl和IRF4的深度和持久损失
在携带KI-JK ALCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到117-272mm3的体积范围(植入后27天)，将动物随机分成3组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下KI-JK肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为195-196mm3。
在第0天对携带KI-JK肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续21天。化合物1以30或100μg/kg给药并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。泊马度胺以3000μg/kg给药并使用与化合物1相同的制剂。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第21天溶媒对照组中1339mm3的MTV。数据表示为MTV±SEM。图12是在21天期间施用化合物1或泊马度胺的小鼠中的肿瘤体积的图。如图12所示，在施用化合物1的小鼠中肿瘤体积减小。
还在携带KI-JK ALCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行了药效学研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到450mm3的体积，将它们分层到3个治疗组，每组由4只小鼠组成。
将单剂量的溶媒、泊马度胺(3000μg/kg)或化合物1(30或100μg/kg)给予携带KI-JK肿瘤的小鼠。将所有化合物配制在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中。在单次给药后6和24小时处死小鼠并收集肿瘤。将肿瘤机械匀浆，并使用RIPA缓冲液(Sigma Aldrich)提取蛋白质。使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒定量蛋白质浓度，减少样品，然后将相等的蛋白质量加载到蛋白质印迹凝胶上用于分析。分析样品的IKZF1(Invitrogen，PA5-23728)和IRF-4(CST，15106)表达。IKZF1表达示于图13A，IRF-4表达示于图13B。数据表示为与溶媒对照相比IKZF1或IRF-4的百分比，并且相对于GAPDH水平归一化以控制蛋白质负载。误差条代表±SEM值。如图13A和13B所示，在6小时和24小时时间点与施用泊马度胺的小鼠相比，施用化合物1的小鼠中IKZF1和IRF-4的百分比更小。
实施例18:化合物1在DL-40 ALCL肿瘤中诱导IZKF1和IRF4的深度和持久损失
在携带DL-40ALCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到187-335mm3的体积范围(植入后31天)，将动物随机分成3组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下DL-40肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为241-247mm3。
在第0天对携带DL-40肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续21天。化合物1以3、10、30、100或300μg/kg给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。泊马度胺以3000μg/kg给药并使用与化合物1相同的制剂。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第21天溶媒对照组中1110mm3的MTV。数据表示为MTV±SEM。图14是在21天期间小鼠中的肿瘤体积的图，并且如图14中所示，化合物1在减小肿瘤体积方面比泊马度胺更成功。
在携带DL-40ALCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行药效学研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到324mm3的体积，将它们分层到3个治疗组中。
将单剂量的溶媒、泊马度胺(3000μg/kg)或化合物1(30或100μg/kg)给予携带DL-40肿瘤的小鼠。将所有化合物配制在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中。对于溶媒对照组，处死3只小鼠，给药后24小时收获肿瘤。在给药后1、4和24小时处死给药泊马度胺的小鼠，每个时间点对两只小鼠取样。在给药后1、4、24和48小时对化合物1组中的小鼠取样，每个时间点收集四个肿瘤。然后将肿瘤机械匀浆，并使用RIPA缓冲液(Sigma Aldrich)提取蛋白质。使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒定量蛋白质浓度，减少样品，然后将相等的蛋白质量加载到蛋白质印迹凝胶上用于分析，如图15B所示。分析样品的IKZF1(Invitrogen，PA5-23728)表达，如图15A所示。数据表示为与溶媒对照相比IKZF1的百分比并且相对于GAPDH水平归一化以控制蛋白质负载。误差条代表±SEM值。
实施例19:化合物1在携带DL-40肿瘤的小鼠中的功效
在携带DL-40ALCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到135-372mm3的体积范围(植入后32天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下DL-40肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为238-240mm3。表8描述了化合物1的每个剂量与溶媒相比的统计显著性。
表8.化合物1与溶媒相比的统计显著性
处理 剂量水平(μg/kg) 与溶媒相比的统计显著性
泊马度胺 3000 NS
化合物1 3 0.0111
化合物1 10 0.0006
化合物1 30 0.0004
化合物1 100 0.0004
化合物1 300 0.0004
在第0天对携带DL-40肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续21天。化合物1以3、10、30、100或300μg/kg给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。泊马度胺以3000μg/kg给药并使用与化合物1相同的制剂。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第21天溶媒对照组中2007mm3的MTV。使用双因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。数据表示为MTV±SEM。图16是在21天的过程中施用化合物1或泊马度胺的小鼠的肿瘤体积的图，并且显示30、100和300μg/kg的化合物1能够减小肿瘤体积。图17是21天研究期间小鼠体重变化的图。
实施例20:化合物1在ALCL模型中促进IRF4的稳健损失以及胱天蛋白酶3(MoA)和IRF-1(BmX)的升高
在携带KI-JK ALCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到147-365mm3的体积范围(植入后39天)，将动物随机分成5组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下KI-JK肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为257-269mm3。
在第0天将化合物1(100μg/kg)和溶媒对照施用于携带KI-JK肿瘤的小鼠，并且每天PO给药持续21天。将化合物1在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制，其也用作溶媒对照。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，并且研究终点是在第24天溶媒对照组中1885mm3的MTV。数据表示为MTV±SEM。图18是研究过程的肿瘤体积的图，并且如所示，化合物1减少肿瘤体积。
在携带KI-JK ALCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行第二异种移植研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到450mm3的平均肿瘤体积(MTV)，将它们分层到两个组中。
将化合物1(100μg/kg)或溶媒对照PO给予携带KI-JK肿瘤的小鼠。将化合物1在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。对于溶媒对照组，处死2只小鼠，单次给药后24小时收获肿瘤。化合物1组中的小鼠在单剂量给药后4小时和24小时取样，每个时间点收集两个肿瘤。另外的小鼠每天给药持续5或7天，最后一次给药后24小时收集肿瘤，每个时间点对两只小鼠取样。然后将肿瘤机械匀浆，并使用RIPA缓冲液(Sigma Aldrich)提取蛋白质。使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒定量蛋白质浓度，减少样品，然后将相等的蛋白质量加载到蛋白质印迹凝胶上用于分析。分析肿瘤的IKZF1(Invitrogen，PA5-23728)、IKZF3(CST，15103)、IRF-1(CST，8478)、IFR-4(CST，15106)和胱天蛋白酶-3(CST，9662)表达。如图19所示，IKZF1、IKZF3和IRF-4的百分比降低，胱天蛋白酶-3和IRF-1的浓度增加。数据表示为与溶媒对照中测得的靶标水平相比各靶标的百分比并且相对于GAPDH水平归一化以控制蛋白质负载。误差条代表±SEM值。
实施例21:化合物1和依鲁替尼的组合
在携带TMD8 DLBCL肿瘤的雌性CB17 SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的5x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到82-130mm3的体积范围(植入后13天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下TMD8肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为107-108mm3。
在第0天对携带TMD8肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药直至个体肿瘤体积达到或超过1500mm3，此时停止给药并且将个体小鼠从研究中移除。化合物1以50μg/kg给药并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。依鲁替尼以12.5mg/kg给药并在0.5％ MC+0.4％cremophor EL+0.1％十二烷基硫酸钠中配制。化合物1还以其各自的单一药剂剂量与依鲁替尼组合给药。按照每周2次的时间表测量体重和MTV，研究终点是在第54天从研究中移除所有小鼠时。使用存活分析和Logrank测试(Mantel-Cox检验)进行统计分析。数据表示为MTV±SEM。图20是施用溶媒、化合物1、依鲁替尼或化合物1和依鲁替尼的组合的小鼠的肿瘤体积的图，并且如图所示，该组合在减小肿瘤体积方面是最有效的。图21是描述在研究过程中小鼠存活百分比的图。用该组合观察到最高的小鼠存活百分比。表9描述了药剂与溶媒相比的统计显著性，表10描述了组合与依鲁替尼和化合物1相比的统计显著性。
表9.化合物1、依鲁替尼和组合与溶媒相比的统计显著性
Figure BDA0004151896340002481
Figure BDA0004151896340002491
表10.与化合物1和依鲁替尼相比，组合的统计显著性
Figure BDA0004151896340002492
实施例22:化合物1和地塞米松的组合
在携带RPMI-8226多发性骨髓瘤的雌性CB17 SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS∶基质胶＝1∶1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×1)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到108-158mm3的体积范围(植入后28天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下RPMI-8226肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为130mm3。
在第0天对携带RPMI-8226肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且给药直至个体小鼠的肿瘤体积达到或超过1000mm3，此时将小鼠从研究中移除并停止给药。化合物1以10μg/kg每天PO给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。地塞米松以5000μg/kg每周IV给药一次并配制在盐水中。化合物1也以其各自的剂量水平和时间表与地塞米松组合给药。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。研究终点是达到大于1000mm3的TV，在该点时，将TV达到该截止TV的任何小鼠从研究中移除。在第52天从研究中移除最后一只小鼠。使用的存活分析是Logrank(Mantel-Cox检验)。数据表示为MTV±SEM。图22是施用溶媒、化合物1、地塞米松或化合物1和地塞米松的组合的小鼠的肿瘤体积的图，并且如图所示，该组合在减小肿瘤体积方面是最有效的。用该组合观察到最高的小鼠存活百分比(图23)。表11描述了药剂与溶媒相比的统计显著性，表12描述了组合与依鲁替尼和化合物1相比的统计显著性。该数据也显示在图41和图42中。
表11.化合物1、地塞米松和组合与溶媒相比的统计显著性
Figure BDA0004151896340002501
Figure BDA0004151896340002511
表12.与化合物1和地塞米松相比，组合的统计显著性
Figure BDA0004151896340002512
实施例23:施用化合物1的猴中IKZF1和IKZF3的浓度
通过经口管饲以30μg/kg向一只禁食的雄性食蟹猴施用在柠檬酸盐缓冲液中的1％羧甲基纤维素钠+20％ PEG400中配制的化合物1。在指定的时间点，从受约束的非镇静猴的外周血管收集血液。将50uL全血加入到装有1ml PBS的流动管中，以400×g离心5分钟，弃去上清液。血液在1mL裂解缓冲液中室温裂解10-15分钟，400×离心5分钟，弃去上清液。每管加入PBS(1mL)，400×g离心5分钟，弃去上清液。将PBS(1mL)与1ul的Zombie NIR染料一起加入到白细胞中并在室温下孵育20分钟。将细胞以400×g离心5分钟并弃去上清液。加入固定缓冲液(1mL)并在室温下孵育20分钟。用透化缓冲液(1mL)洗涤细胞，以400×g离心5分钟，弃去上清液。加入透化缓冲液(1mL)，室温孵育20min，将细胞400×g离心5min，除去上清液。加入Fc块(1mL)，在室温下孵育15分钟。加入IKZF1-AF488和IKZF3-AF647或IgG对照，并在室温下振荡(200rpm)孵育60分钟。将细胞用PBS(1mL)洗涤两次，重悬于PBS中并在BD LSRFortessa流式细胞仪上分析。图24是与给药前样品相比，给药后4小时和24小时IKZF1和IZKF3的平均荧光强度百分比的图。在4小时和24小时时间点，IKZF1和IKZF3的水平均小于给药前的浓度。
实施例24:化合物1在大鼠和猴中的互换
将化合物1以30mg/kg的浓度PO施用于大鼠，并且以60μg/kg的浓度PO或100μg/kg的浓度PO施用于猴。在图25A和图25B所示的指定时间点，收集血浆样品并测定化合物1和化合物1的代谢物化合物14的Cmax、半衰期和AUC0-inf。还测定了化合物14的百分比(表13)。PK值剂量相对于1mg/kg归一化。图25A是在施用100μg/kg或60μg/kg化合物1的猴中测量24小时过程中化合物1或化合物14的浓度的图。图25B是在施用30mg/kg化合物1的大鼠中测量24小时过程中化合物1或化合物14的浓度的图。
Figure BDA0004151896340002521
表13.施用化合物1的大鼠和猴的PK值
Figure BDA0004151896340002531
实施例25:所选化合物抗多发性骨髓瘤的功效
在携带NCI-H929多发性骨髓瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的5x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到112-194mm3的体积范围(植入后14天)，将动物随机分成2组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下NCI-H929肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为146-154mm3。
在第0天将化合物1至化合物11和化合物13施用至携带NCI-H929肿瘤的小鼠，并且每天PO给药持续5天。将化合物以100μg/kg给药并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。以每周2次的方案测量体重和MTV，研究终点是给药5天后。图26A-图26K和图26M是在研究过程中测量小鼠肿瘤体积的图。数据表示为MTV±SEM。
在携带DL-40ALCL肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行第二异种移植研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到187-335mm3的体积范围(植入后31天)，将动物随机分成2组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下DL-40肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为242-244mm3。
在第0天对携带DL-40肿瘤的小鼠施用化合物12和溶媒对照，并且PO给药5天。将化合物12在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。以每周2次的方案测量体重和MTV，研究终点是给药7天后。图26L是在5天研究过程中测量小鼠肿瘤体积的图。数据表示为MTV±SEM。
实施例26:荧光偏振
使用声学技术将化合物从浅孔板(low dead volume plate)中的连续稀释的DMSO储备液分配到黑色384-孔相容FP板中至总反应体积的1％。化合物按A至P行垂直布置。浓度系列是水平的：1-11列，然后在12-22列中重复。第23列和第24列分别留给0％(5nM探针)和100％对照(具有5nM探针的高浓度蛋白质)。
将在50mM HEPES、pH 7.4、200mM NaCl、1mM TCEP、0.1％BSA及0.05％普朗尼克酸F-127中含有10nM羟脑苷脂-DDB1和5nM探针染料的20μL混合物加入到含有化合物的孔中，并在室温下孵育1.5小时。具有100％结合探针的对照孔含有100nM的羟脑苷脂。使用不包括羟脑苷脂-DDB1的匹配对照板校正背景荧光。在具有适当FP过滤器组的Envision读板仪上读板。测试化合物1和泊马度胺在该测定中的结果示于图27中。
实施例27:胞内羟脑苷脂竞争
通过在293T细胞中竞争性置换可逆地结合至羟脑苷脂
Figure BDA0004151896340002551
融合蛋白的NanoBRETTM示踪剂来测定化合物1和泊马度胺的细胞渗透性和对细胞羟脑苷脂(CRBN)结合亲和力。通过慢病毒转染修饰293T细胞以表达羟脑苷脂和
Figure BDA0004151896340002552
萤光素酶的融合体。将修饰的羟脑苷脂-NanoLuc 293T细胞系用不同浓度的测试化合物和以其预定KD浓度(300nM)与NanoBRET荧光示踪剂偶联的探针共处理，并在37℃孵育2小时以达到平衡。通过在加入NanoBRET试剂(Promega)后置换NanoBRET示踪剂信号来测定测试化合物的亲和力。使用Multidrop Combi试剂分配器(Thermo Fisher)将以2x105个细胞/mL(8000个细胞/孔)悬浮在OptiMEM中的40uL羟脑苷脂-NanoLuc 293T细胞分配到384孔白色TC处理的微板(Corning 3570)的各孔中。将10mM DMSO测试化合物储备溶液在DMSO中连续稀释(半对数)以在声学就绪384孔浅孔微板(Labcyte)中产生11点剂量系列。使用Echo 550声学液体处理器(Labcyte)，将40nL连续稀释的化合物溶液一式两份分配到含有羟脑苷脂-NanoLuc 293T细胞的每个384孔白色TC处理的微板中。将40nL DMSO转移到所有对照孔中。将40nLNanoBRET示踪剂以其预定的KD浓度(300nM)分配至1-23列中的所有孔中。将40nL另外的DMSO分配至列24中。所有样品的DMSO终浓度为0.2％。将板短暂旋转并将细胞在37℃、5％CO2孵育2小时。向各孔中加入20uL NanoBRET TE测定试剂，并在EnVision多标签读板仪(PerkinElmer)上获得NanoBRET信号。用NanoLuc 460/50过滤器在450nm下检测来自羟脑苷脂-NanoLuc的供体发射，用600nm长通NanoBRET过滤器检测NanoBRET-泊马度胺示踪剂(618nm)的受体荧光。计算每个孔的受体信号/供体信号的比率。列24(没有添加NanoBRET-泊马度胺示踪剂的细胞)用作阳性对照(P)。化合物处理的样品(T)的应答百分比通过在减去背景(即阳性对照)信号后将每个孔的受体/供体比相对于相同微量滴定板上DMSO处理的阴性(N)对照归一化来计算：应答％＝100×(信号(T)-平均值(P))/(平均值(N)-平均值(P))。测试化合物1和泊马度胺在该测定中的结果示于图28中。
实施例28:IKZF1/IKZF3降解
使用蛋白质印迹来评估化合物1的Aiolos(IKZF3)和Ikaros(IKZF1)降解特征。将NCI-H929细胞(ATCC，CRL-9068)以剂量应答(5点，0.01-100nM)接种在用化合物1或泊马度胺预点样的6孔板中。用化合物孵育4小时后，用PBS洗涤沉淀并在-80℃冷冻。将细胞沉淀在裂解缓冲液[RIPA(Thermo，Ref 89901)，1x停止蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(Thermo，Pro#1361281)，benzonase(Sigma，E1014-5JU)]中在冰上裂解10分钟。通过离心(21.2x g，10分钟)从裂解物中去除不溶性蛋白质。
使用BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo，23228)测量蛋白质浓度。用BSA制备的蛋白质标准曲线和样品蛋白质浓度用Envision多标签读板仪(PerkinElmer)读取。用裂解缓冲液和Laemmli 6X、SDS-样品缓冲液、Reducing(Boston BioProducts,Inc.Part#BP-111R-50ml)将裂解物浓度归一化。将归一化的样品和
Figure BDA0004151896340002572
Duo预染色的蛋白梯(LI-COR，928-60000)加载到4％-15％CriterionTMTris-HCl蛋白凝胶(Bio-Rad，#3450028)上。凝胶在120V下运行1.5小时。按照制造商的建议，使用Trans-Blot Turbo RTA Midi 0.2μm硝酸纤维素转移试剂盒(Bio-Rad，目录号1704271)，使用Trans-Blot Turbo转移系统(Bio-Rad，1704150EDU)在25V下持续7分钟，完成蛋白质转移。
在
Figure BDA0004151896340002573
封闭缓冲液(TBS)(LI-COR，目录号927-50000)中摇动1小时封闭膜。将一抗在
Figure BDA0004151896340002574
T20(TBS)无蛋白抗体稀释剂(LI-COR，目录号927-85001)中稀释，并在4℃摇动孵育过夜。
Figure BDA0004151896340002571
Figure BDA0004151896340002581
将膜在TBS-T中摇动洗涤3次，每次5分钟。在
Figure BDA0004151896340002582
T20(TBS)无蛋白抗体稀释液(LI-COR，目录号927-85001)中稀释二抗，并在室温下摇动的同时在膜上孵育1小时。如前所述洗涤膜并在Odyssey CLx上成像。数据表示为与溶媒对照相比Aiolos或Ikaros的百分比并且相对于β-肌动蛋白样品加载对照归一化。所得蛋白质印迹示于图30。
实施例29:凋亡诱导测定
NCIH929多发性骨髓瘤细胞中的细胞凋亡诱导通过使用胱天蛋白酶3/7测定系统(Promega，G8091)测量化合物1处理72小时后胱天蛋白酶3/7活性来确定。简言之，将测试化合物一式两份从100 nM的化合物1及10μM的泊马度胺的最高浓度以10个点加入白色384孔TC处理的板中，进行半对数滴定。将30μL NCIH929细胞以每孔1000个细胞的细胞密度接种到384孔板中含有10％FBS和0.05 mM 2-巯基乙醇的RPMI培养基中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照。化合物处理后，将细胞在37℃和5％CO2下孵育72小时。向各孔中加入30μL重构的胱天蛋白酶3/7测定检测试剂，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上获得发光。72小时后观察到>2倍的最大胱天蛋白酶3/7活性，其中化合物1的EC50＝0.58nM，泊马度胺的EC50＝407nM。来自该方法的数据显示在图31中。
实施例30:抗增殖活性测定
在用化合物1或泊马度胺处理96小时后，使用
Figure BDA0004151896340002592
2.0发光测定试剂盒(其发信号表明存在代谢活性细胞)基于ATP的定量，测定8种多发性骨髓瘤细胞系的生长。简言之，将测试化合物一式两份从100nM的化合物1及10μM的泊马度胺的最高浓度以10个点加入384孔板中，进行半对数滴定。使用Multidrop Combi试剂分配器(Thermo Fisher)将以表14中针对每个细胞系所示的细胞密度悬浮于生长培养基中的50uL细胞分配至含有一式两份浓度范围的测试化合物和DMSO对照的384孔黑色TC处理的微板中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞是阴性对照，在不存在
Figure BDA0004151896340002591
2.0的情况下处理的细胞是阳性对照。将细胞在37℃和5％CO2下孵育96小时。然后向细胞中加入CellTiter-Glo试剂，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上获得发光。％活力通过在相同微量滴定板上用阳性对照和DMSO处理的阴性对照归一化信号来测定。化合物1以大于50％的最大抑制和小于1nM的IC50抑制所有8种多发性骨髓瘤细胞系的生长，并且其抑制比泊马度胺强1000倍。得到的数据如图32中所示。
表14.多发性骨髓瘤细胞系:来源供应商、癌细胞类型描述、生长培养基条件和实验接种密度。
Figure BDA0004151896340002601
实施例31:化合物1在多发性骨髓瘤中的功效
化合物1在多发性骨髓瘤细胞系(NCI-H929)中的功效在以下四种不同浓度下进行了评估：3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg、和100μg/kg。QD(每天)口服(PO)施用化合物1。将化合物1的功效与泊马度胺(以3000μg/kg施用)进行比较。NCI-H929中的结果显示在图7中。
表15描述了每个剂量的实验的统计显著性。与以3000μg/kg施用泊马度胺相比，以10、30和100μg/kg施用化合物1均治疗导致肿瘤体积减小。
表15.化合物1与溶媒相比的统计显著性
Figure BDA0004151896340002611
对于NCI-H929细胞，在携带NCI-H929多发性骨髓瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的5x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到84-267mm3的体积范围(植入后18天)，将动物随机分成6组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下NCI-H929肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为149-150mm3。
在第0天对携带NCI-H929肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且每天PO给药持续21天，溶媒组给药持续18天。给药期后，监测肿瘤生长45天。化合物1以3、10、30或100μg/kg给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制。泊马度胺以3000μg/kg给药并使用与化合物1相同的制剂。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。在给药的最初21天后，监测所有化合物1组的肿瘤生长。将10μg/kg组在第39天从研究中移除。30μg/kg组肿瘤开始再生长，并且每日PO给药在第40天开始再继续23天。使用双因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。数据表示为MTV±SEM。得到的数据如图33中所示。
实施例32:剂量依赖性IKZF3降解
在携带RPMI-8226多发性骨髓瘤的雌性CB17 SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到265mm3(用于多剂量研究)或380mm3(用于单剂量研究)的平均体积，将其随机分成3组。
在第0天将化合物1(100μg/kg)和溶媒对照施用于携带RPMI-8226肿瘤的小鼠，并且每天PO给药持续5天。将化合物1在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制，其也用作溶媒对照。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。对于溶媒对照组，处死3只小鼠，单次给药后24小时收获肿瘤。化合物1组中的小鼠在单剂量给药后4小时和24小时取样，每个时间点收集3个肿瘤。另外的小鼠每天给药持续3或5天，最后一次给药后24小时收集肿瘤，每个时间点对3只小鼠取样。然后将肿瘤机械匀浆，并使用RIPA缓冲液(Sigma Aldrich)提取蛋白质。使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒定量蛋白质浓度，减少样品，然后将相等的蛋白质量加载到蛋白质印迹凝胶上用于分析。分析肿瘤的IKZF1(Invitrogen，PA5-23728)、IKZF3(CST，15103)或IRF-4(CST，15106)表达。使用图像工作室NIR软件测量单个条带的强度用于数据分析。相对于参照蛋白GAPDH定量蛋白表达，以控制总蛋白浓度。然后相比于溶媒对照样品，将数据相对于化合物1处理的样品中靶标的量归一化。数据表示为溶媒对照中存在的靶标的百分比，并相对于总蛋白归一化。误差条代表±SEM值。使用本研究生成图36和图37中的数据。
实施例33:长期IMiD给药减少羟脑苷脂表达
将细胞在10uM来那度胺中培养2个月。然后将一部分细胞传代到1μM泊马度胺中或继续在来那度胺中平行培养另外两个月。将细胞在具有蛋白酶抑制剂的RIPA中裂解，并将30μg蛋白质加载到4％-12％T TGX凝胶的每个孔中，并在120伏下运行90分钟。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上并室温下1小时印迹指定的蛋白质(羟脑苷脂：Sigma目录号HPA045910；IKZF1 CST目录号14859；IKZF3 CST目录号15103；黏着斑蛋白EMD目录号MAB3574)。将膜洗涤三次，与抗兔800或抗小鼠700(LiCor)一起孵育，并在Odyssey CLx上成像。该实验产生了图38中的数据。
实施例34:化合物1在IMiD抗性H929MM细胞中保留活性
将NCIH929人多发性骨髓瘤细胞系在含有10μM来那度胺的培养基中连续培养8周，然后在含有1μM泊马度胺的培养基中连续培养4周，以发展对IMiD的抗性。在用化合物1或泊马度胺处理96小时后，使用CellTiter-Glo 2.0发光测定试剂盒基于ATP的定量(其与代谢活性细胞的数目成比例)测定IMiD抗性NCIH929细胞的生长。简言之，将测试化合物一式两份从10μM的最高浓度以14个点加入384孔板中，进行半对数滴定。将NCIH929细胞以每孔750个细胞的细胞密度接种到384孔板中含有10％ FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI培养基中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞是阴性对照，在不存在
Figure BDA0004151896340002641
2.0的情况下处理的细胞是阳性对照。将用测试化合物处理的细胞在37℃和5％ CO2下孵育96小时。然后向细胞中加入CellTiter-Glo试剂，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer,SantaClara,CA,USA)上获得发光。％活力通过在相同微量滴定板上用阳性对照和DMSO处理的阴性对照归一化信号来测定。化合物1以2.3nM的IC50和70％的最大抑制抑制IMiD抗性NCIH929细胞的增殖，而泊马度胺在高达10μM的浓度下诱导小于50％的生长抑制。该实验产生了图39中的数据。
实施例35:化合物1在REC1细胞中具有活性
在第0天将化合物1(30μg/kg)和溶媒对照施用于携带REC1肿瘤的小鼠，并且每天PO给药持续3天。将化合物1在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制，其也用作溶媒对照。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。对于溶媒对照组，处死3只小鼠，单次给药后24小时收获肿瘤。化合物1组中的小鼠在单剂量给药后4小时和24小时取样，每个时间点收集3个肿瘤。另外的小鼠每天给药持续3，最后一次给药后24小时收集肿瘤，每个时间点对3只小鼠取样。然后将肿瘤机械匀浆，并使用RIPA缓冲液(SigmaAldrich)提取蛋白质。使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒定量蛋白质浓度，减少样品，然后将相等的蛋白质量加载到蛋白质印迹凝胶上用于分析。分析肿瘤的IKZF1(Invitrogen，PA5-23728)、IKZF3(CST，15103)、IRF-4(CST，15106)、细胞周期蛋白D1(CST，2922)和E2F1(CST，3742)表达。使用图像工作室NIR软件测量单个条带的强度用于数据分析。相对于参照蛋白GAPDH定量蛋白表达，以控制总蛋白浓度。然后相比于溶媒对照样品，将数据相对于化合物1处理的样品中靶标的量归一化。数据表示为溶媒对照中存在的靶标的百分比，并相对于总蛋白归一化。误差条代表±SEM值。使用该测定产生图43和44中所示的数据。
实施例36:细胞活力测定
材料
RPMI 1640培养基、胎牛血清(FBS)和2-巯基乙醇购自Gibco(Grand Island,NY,USA)。
Figure BDA0004151896340002651
2.0测定购自Promega(Madison,WI,USA)。NCIH929.1细胞系购自ATCC(Manassas,VA,USA)。细胞培养瓶和384孔微孔板从VWR(Radnor,PA,USA)获得。
细胞活力分析
使用
Figure BDA0004151896340002664
2.0发光测定试剂盒基于ATP的定量来确定NCIH929.1细胞活力，所述试剂盒发信号表明存在代谢活性细胞。简言之，将测试化合物一式两份从1μM的最高浓度以10个点加入384孔板中，进行半对数滴定。将NCIH929.1细胞以每孔750个细胞的细胞密度接种到384孔板中含有10％ FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI培养基中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞是阴性对照，在不存在
Figure BDA0004151896340002662
2.0的情况下处理的细胞是阳性对照。在化合物处理的同一天，将
Figure BDA0004151896340002663
2.0加入到具有在不存在测试化合物的情况下处理的细胞的板中，以建立细胞抑制对照值(CT0)。将用测试化合物处理的细胞在37℃和5％ CO2下孵育96小时。然后向细胞中加入CellTiter-Glo试剂，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上获得发光。
使用上述测定，测量下表16中的代表性化合物的GI50数据。
表16.
Figure BDA0004151896340002661
Figure BDA0004151896340002671
Figure BDA0004151896340002681
Figure BDA0004151896340002691
实施例37:NHL细胞系生长抑制测定
在用化合物1、泊马度胺或CC-92480处理96小时后，使用
Figure BDA0004151896340002692
2.0发光测定试剂盒(其发信号表明存在代谢活性细胞)基于ATP的定量来测定NHL细胞系的生长。将测试化合物一式两份从100nM或10μM的化合物1及10μM的泊马度胺和CC-92480的最高浓度以10个点加入384孔板中，进行半对数滴定。使用Multidrop Combi试剂分配器(ThermoFisher)将以表17中针对每个细胞系所示的细胞密度悬浮于生长培养基中的50uL细胞分配至含有一式两份浓度范围的测试化合物和DMSO对照的384孔黑色TC处理的微板中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞是阴性对照，在不存在
Figure BDA0004151896340002693
2.0的情况下处理的细胞是阳性对照。将细胞在37℃和5％CO2下孵育96小时。然后向细胞中加入CellTiter-Glo试剂，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA)上获得发光。％活力通过在相同微量滴定板上用阳性对照和DMSO处理的阴性对照归一化信号来测定。所得到的数据在图45A、图45B和图45C中示出。
表17.淋巴瘤细胞系:来源供应商、癌细胞类型描述、生长培养基条件和实验接种密度。
Figure BDA0004151896340002701
Figure BDA0004151896340002711
实施例38:KI-JK ALCL异种移植物研究
在携带KI-JK ALCL肿瘤的雌性CB17 SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到313mm3的平均体积，将小鼠随机分成4组。
在第0天将化合物1(100μg/kg)和溶媒对照施用于携带KI-JK肿瘤的小鼠，并且每天PO给药持续5天。将化合物1在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制，其也用作溶媒对照。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。对于溶媒对照组，处死3只小鼠，单次给药后24小时收获肿瘤。化合物1组中的小鼠在单剂量给药后4小时和24小时取样，每个时间点收集3个肿瘤。另外的小鼠每天给药持续5天，最后一次给药后24小时收集肿瘤，每个时间点对3只小鼠取样。然后将肿瘤机械匀浆，并使用RIPA缓冲液(Sigma Aldrich)提取蛋白质。使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒定量蛋白质浓度，减少样品，然后将相等的蛋白质量加载到蛋白质印迹凝胶上用于分析。分析肿瘤的IKZF3(CST，15103)或IRF-4(CST，15106)表达。使用图像工作室NIR软件测量单个条带的强度用于数据分析。相对于参照蛋白GAPDH定量蛋白表达，以控制总蛋白浓度。然后相比于溶媒对照样品，将数据相对于化合物1处理的样品中靶标的量归一化。数据表示为溶媒对照中存在的靶标的百分比，并相对于总蛋白归一化。误差条代表±SEM值。得到的数据如图46中所示。
实施例39:Mino异种移植物研究
在携带Mino套细胞淋巴瘤的雌性CB17 SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到129mm3的平均肿瘤体积(植入后21天)，将动物随机分成4组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下Mino肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为134mm3。
在第0天对携带Mino肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且给药持续34天。化合物1以30ug/kg每天PO给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH5)中配制。利妥昔单抗以10mg/kg每周一次IV给药，并配制在盐水中。化合物1也以其各自的剂量水平和时间表与利妥昔单抗组合给药。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。研究终点是当溶媒对照达到2320mm3的MTV时的第35天。使用配对t检验分析进行统计学分析。数据表示为MTV±SEM。得到的数据如图47中所示。
实施例40:NCI-H929异种移植物研究
在携带NCI-H929 MM肿瘤的雌性NOD SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。对于本研究的功效部分，一旦肿瘤达到419mm3的平均体积，将小鼠随机分成4组，每组4只小鼠。对于本研究的药效学和药代动力学部分，一旦肿瘤达到620mm3的平均肿瘤体积，将小鼠随机分成4组，每组12只小鼠。
对于本研究的功效部分，在第0天向携带NCI-H929肿瘤的小鼠施用化合物1(100μg/kg)、CC-92480(1000μg/kg)、泊马度胺(3000μg/kg)和溶媒对照，并且每天PO给药持续18天。将化合物1、CC-92480和泊马度胺在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制，其也用作溶媒对照。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。研究终点是当溶媒对照达到2460mm3的MTV时的第18天。数据表示为MTV±SEM。
对于本研究的药效学和药代动力学部分，每个时间点处死3只小鼠，收获肿瘤和血浆，单次给药后24小时处死溶媒对照组中的小鼠。在单次剂量后1、4、24和48小时对研究化合物1(100μg/kg)、CC-92480(1000μg/kg)和泊马度胺(3000μg/kg)组中的小鼠取样，每个时间点对3只小鼠取样。然后将肿瘤机械匀浆，并使用RIPA缓冲液(Sigma Aldrich)提取蛋白质。使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒定量蛋白质浓度，减少样品，然后将相等的蛋白质量加载到蛋白质印迹凝胶上用于分析。分析肿瘤的IKZF3(CST，15103)表达。使用图像工作室NIR软件测量单个条带的强度用于数据分析。相对于参照蛋白GAPDH定量蛋白表达，以控制总蛋白浓度。然后相比于溶媒对照样品，将数据相对于化合物1处理的样品中靶标的量归一化。数据表示为溶媒对照中存在的靶标的百分比，并相对于总蛋白归一化。对于血浆和肿瘤样品的药代动力学分析，使用均化溶液(MeOH/15mM PBS(1:2,v:v)))机械均化肿瘤样品并且对血浆进行蛋白质沉淀。将样品淬灭并通过LC-MS/MS分析与标准曲线比较。误差条代表±SEM值。所得数据示于图48、图49和图50中。
实施例41:TMD8细胞中的凋亡诱导
TMD8细胞中的凋亡诱导通过使用胱天蛋白酶3/7测定系统(Promega，G8091)测量化合物1或泊马度胺处理48小时后胱天蛋白酶3/7活性来确定。将测试化合物一式两份从10μM的化合物1及泊马度胺的最高浓度以10-14个点加入白色384孔TC处理的板中，进行半对数滴定。将30μL TMD8细胞以每孔2000个细胞的细胞密度接种到384孔板中含有10％FBS的RPMI培养基中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照。化合物处理后，将细胞在37℃和5％CO2下孵育48小时。向各孔中加入30μL重构的胱天蛋白酶3/7测定检测试剂，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上获得发光。48小时后观察到>8倍的最大胱天蛋白酶3/7活性，其中化合物1的EC50＝2.7nM，泊马度胺的EC50＝1.2μM。％胱天蛋白酶3/7活性通过在相同微量滴定板上用DMSO处理的对照归一化信号来测定。得到的数据如图51中所示。
实施例42:TMD8细胞中的细胞活力
使用
Figure BDA0004151896340002751
2.0发光测定试剂盒基于ATP的定量来确定TMD8细胞活力，所述试剂盒发信号表明存在代谢活性细胞。将测试化合物一式两份从100nM的化合物1或10μM的泊马度胺的最高浓度以11个点加入384孔板中，进行半对数滴定。将TMD8细胞以每孔6000个细胞的细胞密度接种到384孔板中含有10％ FBS的RPMI培养基中。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞是阴性对照(相对于100％活力归一化)，在不存在
Figure BDA0004151896340002762
2.0的情况下处理的细胞是阳性对照(相对于0％活力归一化)。将细胞在37℃和5％ CO2下孵育96小时。然后向细胞中加入CellTiter-Glo试剂，并在EnVisionTM多标签读板仪(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上获得发光。得到的数据如图52中所示。
实施例43:基因本体研究
在口服施用100μg/kg化合物1或溶媒后48小时从小鼠分离DL-40ALCL异种移植肿瘤，并且如实施例10中描述的进行定量全蛋白质组学。使用作为Cytoscape的插件实施的基于Java的工具BINGO进行基因本体分析。使用默认设置来评估GO类别的过表达，并且使用STRING数据库确定改变的蛋白质之间的相互作用，其中截止分值为700。干扰素(IFN)信号传导是受化合物1影响的最突出的网络。表达发生重大变化的基因总结在表18中。该研究显示化合物1的主要作用是针对干扰素应答基因。
表18.化合物1的基因表达调节
Figure BDA0004151896340002761
Figure BDA0004151896340002771
Figure BDA0004151896340002781
Figure BDA0004151896340002791
Figure BDA0004151896340002801
Figure BDA0004151896340002811
实施例44:CB17 SCID Mino套细胞淋巴瘤异种移植物研究
在携带Mino多套细胞淋巴瘤的雌性CB17 SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到129mm3的平均肿瘤体积(植入后21天)，将动物随机分成5组，分层以在每个治疗组中产生大约相等的平均肿瘤尺寸。在第0天开始对已建立的皮下Mino肿瘤进行治疗，平均肿瘤体积(MTV)为134mm3。
在第0天对携带Mino肿瘤的小鼠施用所有药剂，并且给药持续34天。化合物1以30ug/kg每天PO给药，并在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH5)中配制。依鲁替尼以25mg/kg每日PO给药并在0.5％ MC+0.4％ EL+0.1％ SDS中配制。化合物1也以其各自的剂量水平和时间表与依鲁替尼组合给药。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。研究终点是当溶媒对照达到2320mm3的MTV时的第35天。使用配对t检验分析进行统计学分析。数据表示为MTV±SEM。
得到的数据如图53中所示。
实施例45:CB17 SCID RPMI-8226异种移植物研究
在携带RPMI-8226多发性骨髓瘤的雌性CB17 SCID小鼠中进行异种移植物研究。将在0.2mL补充有基质胶的PBS(PBS:基质胶＝1:1)中的10x106个肿瘤细胞皮下接种于雌性SCID小鼠的右侧胁腹。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用以下公式计算体积：(w2×l)/2＝mm3，假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积。一旦肿瘤达到用于功效研究的101mm3或用于多剂量药效学研究的342mm3的平均体积，将小鼠分别随机分成4组或3组。
对于研究的功效部分，在第0天将化合物1(100μg/kg)、泊马度胺(3000μg/kg)、CC-92480(1000μg/kg)和溶媒对照施用至携带RPMI-8226肿瘤的小鼠，并且每天PO给药，持续19天。将化合物在PEG400(30％v/v)+70％v/v HPMC(1％w/v)的柠檬酸盐缓冲液(pH 5)中配制，其也用作溶媒对照。按照每周2次的时间表测量体重和MTV。研究终点是当溶媒对照达到1789mm3的MTV时的第19天。使用配对t检验分析进行统计学分析。数据表示为MTV±SEM。
对于研究的药效学部分，每天向小鼠给药。从第0天开始，将化合物1(100μg/kg)、泊马度胺(3000μg/kg)、CC-92480(1000μg/kg)和溶媒对照施用至携带RPMI-8226肿瘤的小鼠。小鼠口服给药7天，在单剂量后4小时和24小时或3、5和7个日剂量后24小时收集肿瘤。然后将肿瘤机械匀浆，并使用RIPA缓冲液(Sigma Aldrich)提取蛋白质。使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒定量蛋白质浓度，减少样品，然后将相等的蛋白质量加载到蛋白质印迹凝胶上用于分析。分析肿瘤的IKZF3(CST，15103)表达。使用图像工作室NIR软件测量单个条带的强度用于数据分析。相对于参照蛋白GAPDH定量蛋白表达，以控制总蛋白浓度。然后相比于溶媒对照样品，将数据相对于化合物1处理的样品中靶标的量归一化。数据表示为溶媒对照中存在的靶标的百分比，并相对于总蛋白归一化。误差条代表±SEM值。
所得数据示于图54和图55中。
实施例46:细胞因子概况
使用磁性负选择富集试剂盒(StemCell T细胞富集目录号17851)从Leukopak分离CD4+/CD8+人T细胞。在RPMI1640+10％胎牛血清中，以500,000个细胞/mL将T细胞铺在抗CD3涂覆的细胞(OKT3克隆；10ug/mL)中，并用七点稀释系列的泊马度胺、CC-92480、化合物1、化合物15或化合物2一式两份处理。6天后，收集上清液，离心以清除碎片，并快速冷冻直至分析。为了测定细胞因子浓度，使用制造商的方案(Thermo cat#EPX450-12171-901)进行45-plex Procarta panel。简言之，将抗体涂覆的珠与上清液一起孵育，洗涤，加入生物素化的检测抗体，该抗体通过加入链霉亲和素-RPE来检测。通过非线性回归从标准曲线外推每种细胞因子的绝对值。将细胞因子水平归一化并相对于DMSO处理的对照确定倍数变化水平。
化合物15是：
Figure BDA0004151896340002841
结果图示总结在图58-64和表19中。
Figure BDA0004151896340002851
表19总结了化合物1、化合物2、化合物15、CC-92480或泊马度胺对孵育6天后抗CD3刺激的T细胞分泌的细胞因子水平的影响。数值是相对于DMSO处理的对照孔的倍数变化。
本说明书中所引用的所有出版物和专利申请通过援引并入本文，就像每个单独的出版物或专利申请被具体和单独指明为通过援引并入。
虽然出于清楚理解的目的，已经通过说明和示例的方式对上述发明进行了一些详细的描述，但对于本领域的普通技术人员来说，根据本发明的教导可以很容易地看出，在不偏离权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明进行某些改变和修改。

Claims (85)

1.一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括每天一次(QD)或每天两次(BID)施用不超过约500微克(μg)剂量的选自以下的化合物：
Figure FDA0004151896330000011
Figure FDA0004151896330000021
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物以约500微克与1微克之间的剂量施用。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述化合物施用多天，与随后治疗周期之间具有药物假期。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述化合物每天施用一次或两次，持续施用至少连续13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27天，然后进入所述药物假期直到下一个28天周期。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述化合物每天施用一次或两次，持续21天，然后是7天的药物假期。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约400μg。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约300μg。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约200μg。
9.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约100μg。
10.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约50μg。
11.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约25μg。
12.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约10μg。
13.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量小于或等于约5μg。
14.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量是约50μg。
15.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量是约25μg。
16.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量是约10μg。
17.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述剂量是约5μg。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化的B细胞淋巴瘤。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心B细胞淋巴瘤。
21.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是间变性大细胞淋巴瘤。
22.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是皮肤T细胞淋巴瘤。
23.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是套细胞淋巴瘤。
24.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述病症是多发性骨髓瘤。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述病症对第一代IMiD药物的治疗有抗性。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述病症对沙利度胺的治疗有抗性。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述病症对泊马度胺的治疗有抗性。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述病症对来那度胺的治疗有抗性。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述病症对伊伯度胺(iberdomide)的治疗有抗性。
30.一种治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的方法，其中从患者采集血液或组织样品并测定选自IRF-1、胱天蛋白酶-3、IL-2和IFN-γ的一种或多种生物标志物的浓度，其中如果所述患者相比健康人具有所述生物标志物的统计学上较低的浓度，则向所述患者施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述生物标志物的统计学上较低的浓度是比健康患者平均值低5％。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述生物标志物的统计学上较低的浓度是比健康患者平均值低20％。
33.一种治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的方法，其中从患者采集血液或组织样品并测定选自细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、BLIMP1和MYC的一种或多种生物标志物的浓度，其中如果所述患者相比健康人具有所述生物标志物的统计学上较高的浓度，则向所述患者施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述生物标志物的统计学上较高的浓度是比健康患者平均值高5％。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述生物标志物的统计学上较高的浓度是比健康患者平均值高20％。
36.一种治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的方法，其中向患者施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，然后从所述患者采集血液或组织样品，并测定选自IRF-1、胱天蛋白酶-3、IL-2和IFN-γ的一种或多种生物标志物的浓度，其中如果所述生物标志物的浓度没有显著增加，则增加所述化合物的剂量。
37.如权利要求36所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有增加至少约25％，则增加所述化合物的剂量。
38.如权利要求36所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有增加至少约100％，则增加所述化合物的剂量。
39.如权利要求36所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有增加至少约200％，则增加所述化合物的剂量。
40.一种治疗由Ikaros(IKZF1)和/或Aiolos(IKZF3)介导的病症的方法，其中向患者施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，然后从所述患者采集血液或组织样品，并测定选自细胞周期蛋白D1、E2F1、ZFP91、SALL4、IRF-4、BLIMP1和MYC的一种或多种生物标志物的浓度，其中如果所述生物标志物的浓度没有显著降低，则增加所述化合物的剂量。
41.如权利要求40所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有降低至少约10％，则增加所述化合物的剂量。
42.如权利要求40所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有降低至少约25％，则增加所述化合物的剂量。
43.如权利要求40所述的方法，其中如果所述生物标志物的浓度没有降低至少约50％，则增加所述化合物的剂量。
44.一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述Ikaros或Aiolos介导的病症是活化的弥漫性大B细胞淋巴瘤或生发中心大B细胞淋巴瘤。
45.一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中患者还接受选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂。
46.一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中患者还接受选自菲泽妥单抗(felzartamab)、GBR 1342、TAK-573、CID-103、OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗(mezagitamab)的CD38抗体。
47.一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中患者还接受选自柠檬酸艾沙佐米(ixazomib citrate)、奥普佐米(oprozomib)、德兰佐米(delanzomib)、乳胞素(lactacystin)、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602和KZR-616的蛋白酶体抑制剂。
48.一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述患者还接受选自CC-92480、CC-90009和CC-99282的IMiD。
49.一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述患者还接受选自trapoxin B、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、BRD73954、BG45、多马司他(domatinostat)、cay10603、HPOB、TMP269、nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101的HDAC抑制剂。
50.一种治疗由Ikaros和/或Aiolos介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述患者还接受选自以下的化合物：赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamab mafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronicacid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000081
或其药学上可接受的盐。
52.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000082
或其药学上可接受的盐。
53.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000091
或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000092
或其药学上可接受的盐。
55.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000093
或其药学上可接受的盐。
56.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000094
或其药学上可接受的盐。
57.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000095
或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000101
或其药学上可接受的盐。
59.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000102
或其药学上可接受的盐。
60.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000103
或其药学上可接受的盐。
61.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000104
或其药学上可接受的盐。
62.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000105
或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004151896330000111
或其药学上可接受的盐。
64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂是依鲁替尼。
66.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用皮质类固醇。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述皮质类固醇是地塞米松。
68.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用CAR T-细胞疗法。
69.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用抗体-药物偶联物。
70.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用BiTE疗法。
71.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用双特异性抗体。
72.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用单克隆抗体。
73.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自阿卡替尼(acalabrutinib)、斯贝布替尼(spebrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、LOXO-305、依伏替尼(evobrutinib)、TG-1701、妥布替尼(tolebrutinib)、BIIB091、DZD-9008、HZ-A-018、奥布替尼(orelabrutinib)、AC0058TA、SN1011、利扎鲁替尼(rilzabrutinib)、ARQ 531、DTRMWXHS-12、JNJ-64264681、布拉布替尼(branebrutinib)、依鲁替尼、和非奈布替尼(fenebrutinib)的BTK抑制剂。
74.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自菲泽妥单抗、达雷木单抗、GBR 1342、TAK-573、CID-103、OKT10、STI-6129、SGX301、TAK-079、和迈泽妥单抗的CD38抗体。
75.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自柠檬酸艾沙佐米、奥普佐米、德兰佐米、乳胞素、硼替佐米、卡非佐米、VLX1570、环氧酶素、MG132、MG-262、CEP-18770、NEOSH101、TQB3602、和KZR-616的蛋白酶体抑制剂。
76.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自泊马度胺、来那度胺、沙利度胺、伊伯度胺、CC-92480、CC-90009和CC-99282的IMiD。
77.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自trapoxin B、苯丁酸钠、乙酰地那林、莫西替司他、BRD73954、BG45、多马司他、cay10603、HPOB、TMP269、nexturastat A、Santacruzamate A、splitomicin、LMK-235、丁酸钠、丁酸新戊酰氧基甲酯、pyroxamide、abexinostat、resminost、givinostat、quisinostat、Psammaplin A、KD5170、1-丙氨酸衣原蛋白、depudecin、和CUDC-101的HDAC抑制剂。
78.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自赛灵克斯(selinexor)、奥沙普那胺(oxaphenamide)、贝伦莫多汀(belantamab mafodotin)、地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸(zoledronic acid)、普乐沙福(plerixafor)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊匹单抗(ipilumumab)、帕博西尼(palbociclib)、ricolinostat、阿呋塞替尼(afuresertib)、dinaciclib、filanesib、indatuximab ravtansine、马赛替尼(masitinib)、索尼德吉(sonidegib)、sotatercept、ulocuplumab、和urelumab的化合物。
79.如权利要求1-78中任一项所述的方法，其中每天一次施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的所述化合物或其药学上可接受的盐。
80.如权利要求1-78中任一项所述的方法，其中每天两次施用选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、和化合物13的所述化合物或其药学上可接受的盐。
81.如权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述病症是非霍奇金淋巴瘤。
82.如权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述病症是多发性骨髓瘤。
83.如权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述病症是复发性的。
84.如权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述病症是难治性的。
85.如权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述病症是复发性和难治性的。
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