CN116173003A - 药物吉维司他在治疗阿尔茨海默病中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及药物吉维司他在治疗阿尔茨海默病中的用途。本发明首次尝试将吉维司他用于治疗阿尔茨海默病，通过行为学实验和电生理记录手段系统观察了吉维司他的神经保护作用，结果显示，吉维司他能够改善APP/PS1双转小鼠的自主探究行为、长期空间学习、参考记忆能力以及突触可塑性损伤，说明吉维司他能够对阿尔茨海默病具有明显的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及药物吉维司他在治疗阿尔茨海默病中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经退行性疾病，起病十分隐匿且进展缓慢，是痴呆症类型中最常见的一类，其主要临床表现包括：记忆能力减退，生活能力下降，认知功能损伤等。AD自1907年发现以来，还没有有效的改善的方法，对患者和亲戚的生活质量以及医疗保障和社会成本产生重大影响。
AD的脑内病理学特征主要是淀粉样β蛋白(amyloid-β,Aβ)以淀粉样斑块形式在胞外蓄积、微管相关蛋白Tau在胞内以神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NTF)的形式存在。AD的发病机制异常复杂，发病机制尚不明确，临床上主流的药物主要是胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，也只是暂时缓解症状，无法阻止AD的进程或逆转认知损伤。
吉维司他是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，在低纳摩尔浓度下具有抗炎特性。一项I期安全性和药代动力学实验表明健康男性连续7天重复剂量50，100和200mg的吉维司他有几乎相同的动力学，没有严重的不良反应(AEs)，也没有器官毒性。
但是，目前尚无报道关于吉维司他用于治疗阿尔茨海默病中的医药新用途。
发明内容
基于上述背景，本发明利用药物重定位技术预测了吉维司他在治疗阿尔茨海默病中的新用途。
为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现：
吉维司他在制备用于治疗阿尔茨海默病产品中的用途。
进一步地，所述产品为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液或注射剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明首次尝试将吉维司他用于治疗阿尔茨海默病，通过行为学实验和电生理记录手段系统观察了吉维司他的神经保护作用，并且吉维司他可改善APP/PS1-AD模型小鼠学习记忆功能和增强其海马突触可塑性，上述结果表明吉维司他能够对阿尔茨海默病具有明显的治疗效果。
附图说明
图1是本发明旷场实验小鼠5min内行走的总距离直方图；
图2是本发明旷场实验小鼠中央区域停留时间百分比；
图3是本发明旷场实验小鼠典型的原始行走轨迹图；
图4是本发明Morris水迷宫定位航行实验小鼠寻找平台的平均逃避潜伏期折线图；
图5是本发明Morris水迷宫实验小鼠的平均游泳速度折线图；
图6是本发明Morris水迷宫空间探索实验撤除平台后小鼠在目标象限游泳时间占总时间的百分比直方图；
图7是本发明Morris水迷宫可视平台实验小鼠游向平台的时间直方图；
图8是本发明Morris水迷宫定位航行实验典型的小鼠原始游泳轨迹图；
图9是本发明Morris水迷宫空间探索实验典型的小鼠原始游泳轨迹图；
图10是本发明在体海马场电位记录小鼠fEPSP幅度随刺激电流强度增加的折线图，即I-O曲线；
图11是本发明在体海马场电位记录HFS前后小鼠海马fEPSP斜率百分比随时间变化的散点图；
图12是本发明在体海马场电位记录小鼠在高频刺激前后不同时刻海马fEPSP斜率百分比的直方图；
图13是本发明在体海马场电位记录小鼠双脉冲易化(PPF)的统计直方图；
图14是本发明在体海马场电位记录小鼠高频刺激前(实线)与高频刺激后60min(下排虚线表示LTP维持)时典型的fEPSP原始波形图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
实施例
APP/PS1小鼠是一种公认的基因突变小鼠，能够很好的模拟AD的病理学特征，是比较理想的AD动物模型。
本发明采用行为学实验和电生理记录手段系统观察了吉维司他的神经保护作用。研究主要分为以下两部分：(1)通过行为学实验直观的检测了吉维司他对9月龄APP/PS1-AD模型小鼠运动能力和空间学习记忆能力的作用；(2)行为学结束后，利用在体海马场电位LTP记录实验探究吉维司他对APP/PS1-AD模型小鼠海马突触可塑性的影响，整个实验过程中保持给药干预。
具体实验方法如下：
APP/PS1转基因小鼠(B6C3-Tg(APPswe,PS1d E9))及其对照野生型(wild-type,WT)小鼠随机分为四组：正常对照组(WT+生理盐水)、正常给药组(WT+吉维司他)、AD对照组(APP/PS1+生理盐水)、AD给药组(APP/PS1+吉维司他)。行为学实验前一个月开始腹腔注射药物吉维司他或等体积生理盐水，给药剂量为10mg/kg，整个实验期间保持给药。
旷场实验中旷场的长、宽、高分别都为40cm，底面正中央的四分之一区域规定为中央区，每只小鼠放入旷场都是从中央相同位置方向，自由探索5min。同时用摄像头记录行走轨迹，并用Smart 3.0软件分析小鼠在旷场中的总行走路程和旷场中央区停留时间比率；Morris水迷宫实验前五天定位航行实验诱导各组小鼠学习并记忆水下平台的位置，第六天撤去水下的平台来进行空间探索，检测并统计各组小鼠在定位航行阶段的逃避潜伏期时间和空间探索阶段在目标象限占总时间的比值，反应小鼠的长时程空间学习记忆能力；行为学实验后，麻醉并把小鼠固定，定位神经突触传递的海马Schaffer侧枝-CA1区通路后，钻开颅骨并行插入刺激电极和记录电极，记录场兴奋性突触后电位(field excitatorypostsynaptic potential,fEPSP)共30min，然后3对配对脉冲刺激诱导双脉冲异化(paired-pulse facilitation,PPF)，随后给予高频刺激(high frequency stimulation,HFS)诱导长时程增强(long-term potentiation,LTP)，记录60min；最后统计各组高频刺激前与后的fEPSP斜率变化百分比。
旷场实验结果如图1至图3所示：WT+生理盐水组、WT+吉维司他组、APP/PS1+生理盐水组和APP/PS1+吉维司他组小鼠在旷场内5min运动总距离分别为1779.18±120.66cm、1942.12±102.97cm、1677.53±104.15cm和1826.49±177.07cm，四组小鼠在旷场中的运动总距离无统计学差异(P>0.05)，说明吉维司他不影响小鼠的运动能力。但是APP/PS1+生理盐水组小鼠在中央区域停留时间百分比3.41±0.19％明显低于WT+生理盐水组8.66±1.39％(P<0.05)。吉维司他治疗后，APP/PS1小鼠在旷场中央区停留时间百分比增加到8.38±1.09％(P<0.05)。综上，可以发现9月龄的APP/PS1小鼠在陌生环境中出现自主行为和探究行为出现减弱的类似抑郁现象，经吉维司他治疗增强APP/PS1小鼠的在陌生环境的探究欲望，适应新环境能力增强，说明吉维司他能够改善APP/PS1双转小鼠的自主探究行为。
水迷宫实验结果如图4至图9所示：1-5天定位航行阶段逃避潜伏期显示随着训练天数的增加，四组小鼠的逃避潜伏期均有所缩短。其中，APP/PS1+生理盐水组小鼠在第四天(48.06±3.33s，P<0.05)和第五天(44.487±2.27s，P<0.001)的逃避潜伏期明显高于WT+生理盐水组(第四天：28.07±2.19s；第五天：19.14±1.44s)有显著性差异，而药物吉维司他干预后的APP/PS1小鼠逃避潜伏期明显缩短(第四天：30.99±2.05s，P<0.05；第五天27.31±1.67s，P<0.01)。第6天的空间探索实验，WT+生理盐水、WT+吉维司他、APP/PS1+生理盐水和APP/PS1+吉维司他目标象限停留时间百分比分别是40±4％、37.5±2.4％、25±1.2％和36.1±1.8％，APP/PS1+生理盐水组在目标象限停留时间百分比明显低于WT+生理盐水组(P<0.01)，而APP/PS1+吉维司他组占比升高(P<0.05)，说明吉维司他治疗后APP/PS1小鼠能更好的记住平台位置的。最后，统计了六天内各组小鼠游泳的速度，四组小鼠没有差异(P>0.05)，说明小鼠的逃避潜伏期长短不受游泳速度的影响。同时在可视平台实验中，各组小鼠都直接游向平台且用时无差异(P>0.05)，证明小鼠视力都正常。综上，说明小鼠在水迷宫中的运动能力和视力正常的情况下，吉维司他能够提高APP/PS1小鼠的长期空间学习和参考记忆能力。
在体海马CA1区场电位记录实验结果如图10至图14所示：IO曲线显示了不同电流刺激强度下fEPSP的幅度变化，在同一强度刺激电流下四组小鼠fEPSP幅度大小无统计学差异(P>0.05)，说明四组小鼠基础的突触传递机制不受基因型和药物的影响。高频刺激前30min内四组小鼠的fEPSP斜率无统计学差异(P>0.05)，高频刺激后四组小鼠都诱导出了LTP，但是随着记录时间呈递减趋势。高频刺激后，四组小鼠fEPSP斜率百分比无差异(P>0.05)；30min时，与WT+生理盐水组173.3±4％相比，APP/PS1+生理盐水组123±4.9％的fEPSP明显降低(P<0.001)，而吉维司他治疗后的APP/PS1组165.1±3.2％恢复(P<0.001)；同样在60min时，APP/PS1+生理盐水组107.9±4.4％较WT+生理盐水组159±5.5％明显降低(P<0.001)，而APP/PS1+吉维司他组的138.9±4.6％较APP/PS1+生理盐水组有明显的提高(P<0.01)。此外，高频刺激前给于双脉冲刺激诱导双脉冲易化(PPF)，四组小鼠PPF无统计学差异(P>0.05)，表明吉维司他逆转APP/PS1小鼠LTP压抑与突触后的机制而不是突触前递质的释放相关。综上结果表明，吉维司他能够改善APP/PS1小鼠LTP中突触可塑性损伤。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (2)
1.吉维司他在制备用于治疗阿尔茨海默病产品中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述产品为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液或注射剂。
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|---|---|---|---|---|
| CN113368044A (zh) * | 2015-11-03 | 2021-09-10 | 意大发马克股份公司 | 物理和化学稳定的吉维诺司他口服混悬液 |
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