CN116178230A - 一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法。所述方法包括：在碱性条件下，将次磺酰胺类化合物，含有离去基团的烷烃类化合物溶于溶剂，在0～40℃下加热，经提取处理后，得到所述硫亚胺类化合物。所述硫亚胺类化合物中，R1选自烷基或芳基；R2选自酰基、烷氧羰基或芳氧基羰基；R3为烷基、烯基或芳基；Lg为离去基团。本发明提供的制备方法无需采用氧化剂，不仅反应条件相对温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保；而且反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，适于工业化生产优势。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法。
背景技术
含硫化合物，尤其是砜类衍生化合物在化学、医学、农药以及材料科学中具有广泛的应用。例如，多种砜类化合物都表现出良好的抗菌、抗癌、抗艾滋病、抗麻风病以及抗炎和抗病毒等。比如盘尼西林(含硫化合物)、埃索美拉唑(含亚砜化合物)、氨苯砜(含砜类化合物)以及这里没有提及的更多的其他药物都表现出相应的药理活性。并且最近在COX-2抑制剂中也发现了含有芳基砜类化合物。这些砜类化合物：亚砜类化合物、硫亚胺类化合物以及亚砜亚胺类化合物作为砜类化合物的类似物因此受到人们越来越多的关注。
硫亚胺作为亚砜的类似物，是一类十分重要的结构基序，其广泛存在于生物活性的天然产物，染料，化工和各种医药中间体中，作为合成磺酰胺类药物的重要类似中间体一直备受科研界关注。
但是目前合成此类化合物多局限于对硫醚化合物的氮宾转移胺化反应，此类反应存在一些局限性，例如：1、往往需要加入三价碘等氧化剂介导反应的进行；2、硫醚类底物要预先合成，这在天然产物或药物分子的后期修饰中并不适用。因此现阶段并无成熟的非氧化构建此类化合物的方法。因此发展一种高效、普适性广的构建四价硫亚胺对促进医药发展起至关重要的作用。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明的首要目的在于提供一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法。本发明通过“一锅法”，以次磺酰胺类化合物和含有离去基团的烷烃类化合物为底物，在碱性条件下，使得次磺酰胺类化合物与碱作用生成高活性中间体后再与含有离去基团的烷烃类化合物反应，进而构建了骨架丰富的硫亚胺类化合物。
本发明的上述目通过以下技术方案实现：
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，在碱性条件下，将次磺酰胺类化合物(Ⅰ)，含有离去基团的烷烃类化合物(Ⅱ)溶于溶剂，在0～40℃下加热，经提取处理后，得到所述硫亚胺类化合物(Ⅲ)，其反应式如下：
其中，R1选自烷基或芳基；R2选自酰基、烷氧羰基或芳氧基羰基；R3为烷基、烯基或芳基；Lg为离去基团。
优选地，R1为具有1～12个碳原子的烷基、芳基，其中芳基未经取代或经一个或多个具有1～6个碳原子的烷基取代；R2选自具有1～12个碳原子的酰基、具有1～6个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基；R3为具有1～6个碳原子的烷基、具有2～6个碳原子的烯基或苄基；Lg选自Cl、Br、I或对甲苯磺酰氧基。
优选地，R1为环己基、对甲苯基或2-萘基；R2选自叔丁甲酰基、金刚烷甲酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；R3为甲基、乙基、3-甲基丁-2-烯-1-基或苄基；Lg选自Cl、Br、I或对甲苯磺酰氧基。
优选地，所述次磺酰胺类化合物和含有离去基团的烷烃类化合物的摩尔比为1：(1～2)。
进一步优选地，所述次磺酰胺类化合物和含有离去基团的烷烃类化合物的摩尔比为1：1.5。
优选地，所述碱性条件通过加入碱助剂实现，所述碱助剂为NaOH、NaH、MeONa、tBuONa中的一种或多种。
优选地，所述次磺酰胺类化合物和所述碱助剂的摩尔比为1：(1～1.5)。
进一步优选地，所述次磺酰胺类化合物和所述碱助剂的摩尔比为1：1.5。
优选地，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
进一步优选地，所述溶剂为四氢呋喃。发明人发现，当体系中采用四氢呋喃作为溶剂时，产物具有极高的产率。
进一步优选地，在25～40℃下加热。最优选地，在25℃下加热。
优选地，所述加热的时间为2～6h。
优选地，所述提取处理为：加热后，向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到粗产品；随后采用二氯甲烷和甲醇混合溶剂进行洗脱，除去溶剂，即得所述硫亚胺类化合物。
作为本发明的一种具体实施方式，所述提取处理为：加热后，向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌1～5min，采用乙酸乙酯萃取2～3次，再用饱和食盐水洗涤2～3次，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品；随后采用二氯甲烷和甲醇混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，除去溶剂，即得所述硫亚胺类化合物。
优选地，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为10～30：1。
进一步优选地，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为15～25：1。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明通过“一锅法”，在碱性条件下，使得次磺酰胺类化合物与碱作用生成高活性中间体，再与含有离去基团的烷烃类化合物反应，进而构建骨架丰富的硫亚胺类化合物。所述制备方法无需采用氧化剂，不仅反应条件相对温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保；而且反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，适于工业化生产优势。本发明提供的制备方法可以对含有卤代烃的药物分子进行修饰，对探索开发新型药物具有重要意义。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱。
图3为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱。
图4为实施例4所得目标产物的核磁共振氢谱。
图5为实施例8所得目标产物的核磁共振氢谱。
图6为实施例9所得目标产物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，碘甲烷(Ⅱ)(1.5equiv，42.6mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在25℃下加热反应2h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为20：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为98％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，Lg＝碘，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Me。
实施例2
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，碘乙烷(Ⅱ)(1.5equiv，46.8mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在25℃下加热反应2h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为20：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为99％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，Lg＝碘，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Et。
实施例3
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，苄基溴(Ⅱ)(1.5equiv，51.3mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在25℃下加热反应2h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为20：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为99％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，Lg＝溴，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Bn。
实施例4
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)金刚烷-1-甲酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，60.2mg)，碘乙烷(Ⅱ)(1.5equiv，46.8mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在35℃下加热反应2.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为25：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为96％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，Lg＝碘，R2＝金刚烷甲酰基，R3＝Et。
实施例5
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(己基硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，43.5mg)，碘乙烷(Ⅱ)(1.5equiv，46.8mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在35℃下加热反应3.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为96％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝环己基，Lg＝碘，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Et。
实施例6
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入叔丁基(对甲苯硫代)氨基甲酸酯(Ⅰ)(0.2mmol，47.9mg)，碘乙烷(Ⅱ)(1.5equiv，46.8mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在20℃下加热反应3.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为20：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为94％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，Lg＝碘，R2＝叔丁氧羰基，R3＝Me。
实施例7
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(萘-2-基硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，51.9mg)，碘乙烷(Ⅱ)(1.5equiv，46.8mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在20℃下加热反应3.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为20：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为98％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝2-萘基，Lg＝碘，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Et。
实施例8
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，1-溴-3-甲基丁-2-烯(Ⅱ)(1.5equiv，44.7mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在25℃下加热反应2h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为20：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为99％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，Lg＝溴，R2＝叔丁甲酰基，R3＝3-甲基丁-2-烯-1-基。
实施例9
一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入(环己基硫代)氨基甲酸苄酯(Ⅰ)(0.2mmol，53.0mg)，苄基溴(Ⅱ)(1.5equiv，51.3mg)，4mL四氢呋喃，最后加入叔丁醇钠(0.3mmol，28.8mg)，在25℃下加热反应3h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为二氯甲烷和乙醇按照体积比为20：1混合。收集目标产物硫亚胺类化合物(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，分离产率为99％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝环己基，Lg＝溴，R2＝苄氧羰基，R3＝Bn。
以上各实施例所用物质和收率如表1所示。
表1
对以上各实施例所得目标产物进行核磁共振氢谱和/或核磁共振碳谱检测，由图1和2可知，实施例1合成了目标产物硫亚胺类化合物。由图3～6可知，实施例3、实施例4、实施例8和实施例9合成了目标产物硫亚胺类化合物。其他实施例所得目标产物的核磁共振氢谱和/或核磁共振碳谱数据如表2所示。
表2
综上，本发明通过“一锅法”，在碱性条件下，使得次磺酰胺类化合物与碱作用生成高活性中间体，再与含有离去基团的烷烃类化合物反应，进而构建骨架丰富的硫亚胺类化合物。所述制备方法无需采用氧化剂，不仅反应条件相对温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保；而且反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，适于工业化生产优势。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法，其特征在于，在碱性条件下，将次磺酰胺类化合物(Ⅰ)，含有离去基团的烷烃类化合物(Ⅱ)溶于溶剂，在0～40℃下加热，经提取处理后，得到所述硫亚胺类化合物(Ⅲ)，其反应式如下：
其中，R1选自烷基或芳基；R2选自酰基、烷氧羰基或芳氧基羰基；R3为烷基、烯基或芳基；Lg为离去基团。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，R1为具有1～12个碳原子的烷基或芳基，其中芳基未经取代或经一个或多个具有1～6个碳原子的烷基取代；R2选自具有1～12个碳原子的酰基、具有1～6个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基；R3为具有1～6个碳原子的烷基、具有2～6个碳原子的烯基或苄基；Lg选自Cl、Br、I或对甲苯磺酰氧基。
3.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，R1为环己基、对甲苯基或2-萘基；R2选自叔丁甲酰基、金刚烷甲酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；R3为甲基、乙基、3-甲基丁-2-烯-1-基或苄基；Lg选自Cl、Br、I或对甲苯磺酰氧基。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述次磺酰胺类化合物和含有离去基团的烷烃类化合物的摩尔比为1：(1～2)。
5.根据权利要求1或4所述方法，其特征在于，所述碱性条件通过加入碱助剂实现，所述碱助剂为NaOH、NaH、MeONa、tBuONa中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述次磺酰胺类化合物和所述碱助剂的摩尔比为1：(1～1.5)。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述加热的时间为2～6h。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述提取处理为：加热后，向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到粗产品；随后采用二氯甲烷和甲醇混合溶剂进行洗脱，除去溶剂，即得所述硫亚胺类化合物。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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