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CN116178220A - 一种制备(2s)-2-[[3-(甲基磺酰基l)苯氧基]甲基]环氧乙烷的方法 - Google Patents

一种制备(2s)-2-[[3-(甲基磺酰基l)苯氧基]甲基]环氧乙烷的方法 Download PDF

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CN116178220A CN202211596215.5A CN202211596215A CN116178220A CN 116178220 A CN116178220 A CN 116178220A CN 202211596215 A CN202211596215 A CN 202211596215A CN 116178220 A CN116178220 A CN 116178220A
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金海泉
徐兴兵
付生军
郭鹏
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Abstract

本发明提供了一种制备(2S)‑2‑[[3‑(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的方法，属于药物合成领域。所述方法包括以下步骤：(1)以化合物1和甲基亚磺酸钠为原料进行反应，得到化合物2；(2)以化合物2和(S)‑(+)‑间硝基苯磺酸缩水甘油酯为原料进行反应，得到化合物3，即(2S)‑2‑[[3‑(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷。本发明制备(2S)‑2‑[[3‑(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的方法原料易得，反应条件温和，步骤简单，成本低廉，安全无毒，易于大规模生产，能够明显提高目标产物(2S)‑2‑[[3‑(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的收率和纯度，应用前景广阔。

Description

一种制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷 的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的方法。
背景技术
心力衰竭(简称心衰)是多种心血管疾病发展到终末期的临床综合征，尽管对其治疗措施不断进步，其死亡率仍居高不下，其中心律失常和心脏性猝死发生率占其总死亡率的50％～60％。研究发现，心衰时血流动力学异常、神经分泌激活和心肌细胞电生理异常等多种机制参与了心衰及心律失常的发生和发展，其中，β肾上腺素能受体(β-adrenergicreceptor，β-AR)的调节在心衰及心律失常中起重要作用。大量基础和临床研究发现心衰时β3肾上腺素能受体(β3-adrenergic receptor,β3-AR)表达显著升高，β3-AR及其下游信号通路多个环节发生改变，并参与了心衰及心律失常的发生和发展。β3-AR作为新的治疗靶点已经引起了关注，为临床治疗心衰及心律失常提供了新的思路。
(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷是一种合成β3-AR调节剂的重要中间体。公开号为CN109563103A的专利申请公开了一种合成(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的方法，具体包括以下两个步骤：
步骤A：制备3-(甲基磺酰基)苯酚。在氮气下、在-20℃以下，向1-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯(2.58g，13.86mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中缓慢加入三溴化硼溶液(2.63mL，27.72mmol)。反应颜色从浅黄色变为红色。将反应缓慢升温到室温过夜。反应完成后，将混合物冷却到-20℃，然后用MeOH淬灭，并且然后用CH2Cl2稀释。通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液来用NaHCO3中和反应混合物，然后加入NaHCO3固体。将有机层分离并且用CH2Cl2反萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到为白色固体的3-(甲基磺酰基)苯酚(2.46g，103％产率)。
步骤B：制备(S)-2-((3-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)环氧乙烷。向3-(甲基磺酰基)苯酚(2.46g，14.29mmol)的丙酮(70mL)溶液中加入碳酸钾(3.95g，28.57mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟。然后加入3-硝基苯磺酸(S)-2-基甲酯(3.70g，14.29mmol)。在氮气下将反应在70℃下加热过夜。在冷却到室温后，将混合物通过
Figure BDA0003997396220000011
垫过滤，用丙酮洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到为无色油状物的(S)-2-((3-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)环氧乙烷(3.03g，93％产率)。
但是，上述方法存在以下问题：1.其步骤A采用了有毒、易燃、不环保的原料三溴化硼试剂；2.其步骤A采用硅胶柱色谱法提纯产物3-(甲基磺酰基)苯酚，纯化操作复杂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的新方法。
本发明提供了一种制备化合物2的方法，所述方法包括以下步骤：以化合物1和甲基亚磺酸钠为原料进行反应，得到化合物2；
Figure BDA0003997396220000021
进一步地，所述反应是在亚铜催化剂、催化剂配体和无机碱的存在下进行的。
进一步地，所述亚铜催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂配体为L脯氨酸；
所述无机碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，所述化合物1和甲基亚磺酸钠的当量比为1：(1.5-6.0)，优选为1：(3.9-4.9)；
所述化合物1和亚铜催化剂、催化剂配体、无机碱的当量比为1：(0.3-0.9)：(0.9-1.5)：(0.2-0.8)，优选为1：0.6：1.2：0.5。
进一步地，所述反应的温度为75-100℃，优选为80-95℃；反应的时间为10-30小时，优选为16-24小时；反应的溶剂为有机溶剂，优选为二甲亚砜。
进一步地，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：将反应结束后的体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯，垫硅藻土过滤，分液，取水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加硫酸钠干燥，垫硅胶过滤，滤液浓缩至干，加正庚烷降温结晶，过滤，取固体干燥，得到化合物2；优选地，所述降温结晶的温度为-5～0℃。
本发明还提供了一种制备化合物3的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)按照上述的方法得到化合物2；
(2)以化合物2和(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯为原料进行反应，得到化合物3；
Figure BDA0003997396220000022
进一步地，步骤(2)中，所述反应是在无机碱的存在下进行的，所述无机碱优选为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物2和(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯的当量比为1：(0.85-1.05)，优选为1：0.95；
所述化合物2和无机碱的当量比为1：(1.0-2.0)，优选为1：1.5；
所述反应的温度为40-70℃，优选为50-60℃；反应的时间为20-30小时，优选为24小时；反应的溶剂为有机溶剂，优选为丙酮。
进一步地，步骤(2)中，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：将反应结束后的体系过滤，滤饼用丙酮搅洗，取滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和水，搅拌，分液，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加硫酸钠干燥，加活性炭脱色，垫硅胶过滤，滤液浓缩至干，加乙醇，升温溶解澄清后降至室温，过滤，取固体干燥，得到化合物3。
本发明提供的制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的新方法具有以下有益效果：
1、本发明采用的起始原料化合物1便宜易得，成本低廉，反应条件温和，步骤简单；
2、本发明避免了使用对皮肤和眼睛有强烈刺激性的有毒原料三溴化硼，本发明采用的试剂对人体没有毒性，环境友好；
3、利用本发明方法以化合物1为原料进行甲烷磺酸化反应得到化合物2的收率为74％，纯度高达98.2％，而且纯化操作简单，不用过色谱柱纯化，容易实现工业化生产；
4、利用本发明方法制得的终产物(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷纯度高达99％。
总之，本发明制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的方法原料易得，反应条件温和，步骤简单，成本低廉，安全无毒，易于大规模生产，能够明显提高目标产物(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的收率和纯度，应用前景广阔。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明实施例中制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷(即化合物3)的路线如下所示：
Figure BDA0003997396220000041
实施例1：制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷
步骤1:
将间溴苯酚(5.00kg，1.0eq)和DMSO(25.0kg，5V)加入50L反应釜中。再依次加入甲基亚磺酸钠(11.50kg，3.9eq)，L脯氨酸(4.00kg，1.2eq)，碘化亚铜(3.31kg，0.6eq)，碳酸铯(4.75kg，0.5eq)。升温至80℃反应24小时至间溴苯酚小于1％，降温至25℃；将反应体系倒入冰水(125.0kg)，再加入乙酸乙酯(23.0kg)，垫1kg硅藻土过滤除去铜盐，分液，水相再用乙酸乙酯36kg萃取，合并有机相用饱和食盐水50kg洗涤，加硫酸钠5kg干燥，，垫硅胶1kg过滤，滤液在45-50℃减压浓缩至干；加正庚烷25kg，降温至-5～0℃结晶，过滤，烘干得3.64kg固体，即4-甲烷磺酰基苯酚，HPLC纯度98.2％，收率74％。
HNMR(400M,CDCl3):δ＝7.12-7.15(dt,1H),7.45-7.48(t,1H),7.45-7.48
(m,2H),3.08(s,3H)。
步骤2:
向100L反应釜中加入丙酮(60.0kg)，再加入步骤1制得的4-甲烷磺酰基苯酚(5.0kg，1eq)，(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(7.26kg，0.95eq)，搅拌均匀溶清后，再加入碳酸钾(7.2.0kg，1.5eq)搅拌，体系呈类白色悬浊，体系升温至50-60℃反应24小时。反应停止后，将体系降温至20-30℃，过滤，滤饼用丙酮搅洗，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(16kg)，甲基叔丁基醚(30kg)，再加入水(28kg)，搅拌，分液，水相再用30kg甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，加硫酸钠干燥，加活性炭脱色，垫硅胶H过滤，有机相浓缩至大量固体析出。加乙醇32kg升温至50-60℃溶解澄清后自然降温至室温，过滤，重复两次，烘干得到4.0kg目标产物，即(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷，HPLC纯度99％，收率61％。
HNMR(400M,CDCl3):δ＝7.53-7.56(dt,1H),7.48-7.51(d,1H),7.46-7.47
(t,1H),7.20-7.23(m,1H),4.35-4.38(dd,1H)，3.96-4.00(q,1H)，3.35-3.39(m,1H)，3.04-3.06(s,3H)，2.92-2.94(t,1H)，2.77-2.79(q,1H)。
实施例2：制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷
步骤1:
将间溴苯酚(5.00kg，1.0eq)和DMSO(25.0kg，5V)加入50L反应釜中，再依次加入甲基亚磺酸钠(8.84kg，2.9eq)，L脯氨酸(4.00kg，1.2eq)，碘化亚铜(3.31kg，0.6eq)，碳酸铯(4.75kg，0.5eq)；升温至90℃反应18-20小时至间溴苯酚小于1％，降温至25℃；将反应体系倒入冰水(125.0kg)，再加入乙酸乙酯(23.0kg)，垫1kg硅藻土过滤除去铜盐，分液，水相再用乙酸乙酯36kg萃取，合并有机相用饱和食盐水50kg洗涤，加硫酸钠5kg干燥，，垫硅胶1kg过滤，滤液在45-50℃减压浓缩至干；加正庚烷25kg，降温至-5～0℃结晶，过滤，烘干得2.60kg固体，即4-甲烷磺酰基苯酚，HPLC纯度95.3％，收率53％。
HNMR(400M,CDCl3):δ＝7.12-7.15(dt,1H),7.45-7.48(t,1H),7.45-7.48
(m,2H),3.08(s,3H).
步骤2：
同实施例1。
实施例3：制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷
步骤1:
将间溴苯酚(5.00kg，1.0eq)和DMSO(25.0kg，5V)加入50L反应釜中，再依次加入甲基亚磺酸钠(14.45kg，4.9eq)，L脯氨酸(4.00kg，1.2eq)，碘化亚铜(3.31kg，0.6eq)，碳酸铯(4.75kg，0.5eq)；升温至95℃反应16-18小时至间溴苯酚小于1％，降温至25℃；将反应体系倒入冰水(125.0kg)，再加入乙酸乙酯(23.0kg)，垫1kg硅藻土过滤出去铜盐，分液，水相再用乙酸乙酯36kg萃取，合并有机相用饱和食盐水50kg洗涤，加硫酸钠5kg干燥，垫硅胶1kg过滤，滤液在45-50℃减压浓缩至干；加正庚烷25kg，降温至-5～0℃结晶，过滤，烘干得3.59kg固体，即4-甲烷磺酰基苯酚，HPLC纯度98.0％，收率73.3％。
HNMR(400M,CDCl3):δ＝7.12-7.15(dt,1H),7.45-7.48(t,1H),7.45-7.48
(m,2H),3.08(s,3H).
步骤2：
同实施例1。
实施例4：制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷
步骤1:
将间溴苯酚(5.00kg，1.0eq)和DMSO(25.0kg，5V)加入50L反应釜中，再依次加入甲基亚磺酸钠(11.50kg，1.9eq)，L脯氨酸(4.00kg，1.2eq)，碘化亚铜(3.31kg，0.6eq)，碳酸铯(4.75kg，0.5eq)；升温至95℃反应16-20小时至间溴苯酚小于1％，降温至25℃；将反应体系倒入冰水(125.0kg)，再加入乙酸乙酯(23.0kg)，垫1kg硅藻土过滤除去铜盐，分液，水相再用乙酸乙酯36kg萃取，合并有机相用饱和食盐水50kg洗涤，加硫酸钠5kg干燥，垫硅胶1kg过滤，滤液在45-50℃减压浓缩至干；加正庚烷25kg，降温至-5～0℃结晶，过滤，烘干得1.91kg固体4-甲烷磺酰基苯酚，HPLC纯度98.4％，收率39％。
HNMR(400M,CDCl3):δ＝7.12-7.15(dt,1H),7.45-7.48(t,1H),7.45-7.48
(m,2H),3.08(s,3H).
步骤2：
同实施例1。
综上，本发明提供了一种制备(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的方法。该方法原料易得，反应条件温和，步骤简单，成本低廉，安全无毒，易于大规模生产，能够明显提高目标产物(2S)-2-[[3-(甲基磺酰基L)苯氧基]甲基]环氧乙烷的收率和纯度，应用前景广阔。

Claims (10)

1.一种制备化合物2的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：以化合物1和甲基亚磺酸钠为原料进行反应，得到化合物2；
Figure FDA0003997396210000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应是在亚铜催化剂、催化剂配体和无机碱的存在下进行的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述亚铜催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂配体为L脯氨酸；
所述无机碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述化合物1和甲基亚磺酸钠的当量比为1：(1.5-6.0)，优选为1：(3.9-4.9)；
所述化合物1和亚铜催化剂、催化剂配体、无机碱的当量比为1：(0.3-0.9)：(0.9-1.5)：(0.2-0.8)，优选为1：0.6：1.2：0.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的温度为75-100℃，优选为80-95℃；反应的时间为10-30小时，优选为16-24小时；反应的溶剂为有机溶剂，优选为二甲亚砜。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：将反应结束后的体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯，垫硅藻土过滤，分液，取水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加硫酸钠干燥，垫硅胶过滤，滤液浓缩至干，加正庚烷降温结晶，过滤，取固体干燥，得到化合物2；优选地，所述降温结晶的温度为-5～0℃。
7.一种制备化合物3的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)按照权利要求1-6任一项所述的方法得到化合物2；
(2)以化合物2和(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯为原料进行反应，得到化合物3；
Figure FDA0003997396210000012
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应是在无机碱的存在下进行的，所述无机碱优选为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物2和(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯的当量比为1：(0.85-1.05)，优选为1：0.95；
所述化合物2和无机碱的当量比为1：(1.0-2.0)，优选为1：1.5；
所述反应的温度为40-70℃，优选为50-60℃；反应的时间为20-30小时，优选为24小时；反应的溶剂为有机溶剂，优选为丙酮。
10.根据权利要求7-9任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：将反应结束后的体系过滤，滤饼用丙酮搅洗，取滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和水，搅拌，分液，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加硫酸钠干燥，加活性炭脱色，垫硅胶过滤，滤液浓缩至干，加乙醇，升温溶解澄清后降至室温，过滤，取固体干燥，得到化合物3。
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