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CN116139118A - 衣康酸及其衍生物在治疗原发性硬化性胆管炎中的应用 - Google Patents

衣康酸及其衍生物在治疗原发性硬化性胆管炎中的应用 Download PDF

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CN116139118A
CN116139118A CN202310204478.5A CN202310204478A CN116139118A CN 116139118 A CN116139118 A CN 116139118A CN 202310204478 A CN202310204478 A CN 202310204478A CN 116139118 A CN116139118 A CN 116139118A
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CN202310204478.5A
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马雄
李奕康
尤征瑞
唐茹琦
黄冰源
肖潇
连敏
钱其炜
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Renji Hospital
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Renji Hospital
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Abstract

本发明涉及衣康酸及其衍生物在治疗原发性硬化性胆管炎中的应用，属于生物医药技术领域。本发明提供衣康酸及其衍生物在制备治疗原发性硬化性胆管炎药物中的应用；衣康酸及其衍生物包括衣康酸、衣康酸钠、4‑辛基衣康酸、衣康酸二甲酯、衣康酸单乙酯、Itaconate‑alkyne正交探针或IRG1‑IN‑1；通过本发明为PSC治疗提供了一种经济、安全、有效、使用方便的治疗药物制剂。

Description

衣康酸及其衍生物在治疗原发性硬化性胆管炎中的应用
技术领域
本发明涉及衣康酸及其衍生物在治疗原发性硬化性胆管炎中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis,PSC)是一种以多灶性胆管狭窄、进展期肝病，伴随肝内组织定居记忆CD8+T(tissue-resident memory CD8+Tcells，TRM)细胞炎性浸润为特征的慢性进行性胆汁淤积性肝病。近年来，随着磁共振胰胆管成像(Magnetic Resonance Cholangiopancreatography,MRCP)等影像学以及肝组织学检查在国内的推广，PSC的检出率以及发病率逐年上升，并已成为非病毒性肝病的重要组成部分之一。PSC的自然病程是进行性的，绝大多数患者由于进行性的胆道纤维化发展为肝硬化和终末期肝病或胆管癌，并需要进行肝移植。目前，尚没有一种药物或治疗被证明可以延长PSC患者的无移植生存期。现有的药物例如熊去氧胆酸和贝特类药物在部分研究中可以改善血清学生化指标，但是对疾病的进展影响不大。因此，如果不进行肝移植，PSC患者常常进展为肝硬化、终末期肝病，甚至是胆管癌。然而，在接受肝移植的PSC患者中，有25％的患者在移植后会复发。因而，寻求一种安全、有效的PSC治疗靶点或者药物是一个亟需解决的重要科学问题。
衣康酸是一种在巨噬细胞和骨髓细胞在响应M1极化条件(例如，LPS刺激)产生的一种新型的免疫调节代谢物。它由三羧酸循环产物顺式乌头酸通过免疫反应基因1(Irg1)编码的顺式乌头酸脱羧酶(ACOD1)的催化下产生。衣康酸盐和衣康酸衍生物参与多种细胞类型的代谢重编程，并已证实对多种炎症性和感染性疾病均具有治疗价值。例如，衣康酸可通过抑制巨噬细胞或星形胶质细胞中SDH介导的mtROS产生来减轻心脏和脑缺血/再灌注损伤(IRI)。另外，衣康酸还可通过调节角质形成细胞中的IκBζ-ATF3炎症轴来改善牛皮癣小鼠模型中的皮肤病理损伤。此外，衣康酸可对小鼠和人巨噬细胞以及辅助性Th2细胞内靶蛋白的半胱氨酸进行共价修饰，进而对许多疾病发挥免疫调节特性，这些靶蛋白包括Keap1、NLRP3、JAK1以及GAPDH等等。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是如何获得一种安全、有效的PSC治疗靶点或者药物的技术问题。
为达到解决上述问题的目的，本发明所采取的技术方案是提供衣康酸及其衍生物在制备治疗原发性硬化性胆管炎药物中的应用。
本发明提供衣康酸及其衍生物在制备用于抑制致病性CD103+TRM细胞增殖的药物中的应用。
优选地，所述衣康酸及其衍生物包括衣康酸、衣康酸钠、4-辛基衣康酸、衣康酸二甲酯、衣康酸单乙酯、Itaconate-alkyne正交探针或IRG1-IN-1。
优选地，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
1.本发明通过采用衣康酸及其衍生物解决了PSC药物治疗的难题，为PSC治疗提供了一种经济、安全、有效、使用方便的治疗药物制剂；相较于肝移植，衣康酸及其衍生物是一种无创伤的药物治疗手段，开展难度小，更容易进行推广；与现有的治疗药物熊去氧胆酸和贝特类等药物相比，衣康酸及其衍生物不仅可以有效改善PSC动物模型的临床生化指标，还降低了肝内致病性CD103+TRM细胞的比率，缓解了肝内炎症、肝纤维化、胆管增生等胆汁淤积性肝损伤。
2.衣康酸可以显著抑制致病性CD103+TRM细胞的增殖、氧化磷酸化水平以及免疫表型，并通过抑制CD8+T细胞的Runx3基因启动子区域的去甲基化水平干扰致病性CD103+TRM细胞的产生，作用靶点较为专一，特异性强。
3.衣康酸是一种人体可以产生的内源性的代谢物，可在体内代谢，不易产生排斥反应，安全性高。
附图说明
图1为PSC患者血清衣康酸水平及与疾病的关系图；
其中，图A中显示PSC患者血清衣康酸水平显著下降；图B中显示PSC患者血清衣康酸水平与疾病严重程度呈现显著的负相关关系
图2为衣康酸可以显著抑制健康对照者(HC组)和PSC患者外周血诱导CD103+TRM细胞的增殖比较图。
结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05，**p<0.01
图3为衣康酸可以显著抑制CD103+TRM细胞的诱导过程中的氧化磷酸化实验结果图；
其中，图A显示衣康酸对CD103+TRM细胞的诱导过程中CD8+T细胞的无氧糖酵解能力无显著影响；B图显示衣康酸可显著抑制CD103+TRM细胞的诱导过程中CD8+T细胞的氧化磷酸化。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
图4为补充4-OI显著降低Mdr2-/-小鼠(自发性PSC模型)肝内CD103+TRM细胞比例实验结果图；
其中，A图为Mdr2-/-小鼠以及同窝WT小鼠的用药流程；B图为给予衣康酸或等体积溶剂的Mdr2-/-小鼠以及同窝WT小鼠肝内CD103+TRM细胞比例；C图为各组小鼠肝内CD103+TRM细胞内关键转录因子Runx3的表达情况。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
图5为补充4-OI显著改善Mdr2-/-小鼠肝内炎症、肝纤维化、胆管增生以及血清生化指标等胆汁淤积性肝损伤图；
其中，A图为给予衣康酸或等体积溶剂的Mdr2-/-小鼠以及同窝WT小鼠肝组织切片的H&E、天狼星红、马松染色以及CK19免疫组织化学染色的代表图；B图为对于A图的统计图；C图为各组小鼠肝功能生化指标，包括血清ALT、AST以及ALP水平。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01)。
图6为补充4-OI显著降低DDC小鼠(饮食诱导的PSC模型)肝内CD103+TRM细胞比例实验结果图；
其中，A图为DDC喂养以及正常饮食小鼠的给药流程图；B图为给予衣康酸或等体积溶剂的DDC喂养以及正常饮食小鼠肝内CD103+TRM细胞比例图；C图为各组小鼠肝内CD103+TRM细胞内关键转录因子Runx3的表达情况图。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
图7为补充4-OI显著降低DDC小鼠模型肝内炎症、肝纤维化、胆管增生以及血清生化指标等胆汁淤积性肝损伤图；
其中，A图为给予衣康酸或等体积溶剂的DDC喂养以及正常饮食小鼠肝组织切片的H&E、天狼星红、马松染色以及CK19免疫组织化学染色的代表图；B则为A图对应的统计图；C图为各组小鼠肝功能生化指标，包括血清的ALT、AST以及ALP水平。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001.
图8为缺乏衣康酸可导致Mdr2-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞比例显著升高实验结果图；
其中，A图为Mdr2-/-及Irg1-/-Mdr2-/-双敲小鼠的给药流程图，(Irg1为编码的顺式乌头酸脱羧酶)；B图显示Irg1-/-Mdr2-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞比例相较于Mdr2-/-对照小鼠显著升高，且在补充4-OI后显著下降；C图显示Irg1-/-Mdr2-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞内关键转录因子Runx3的表达相较于Mdr2-/-对照小鼠显著升高，且在补充4-OI后显著下降。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
图9为缺乏衣康酸可加重Mdr2-/-小鼠胆汁淤积性肝损伤，补充4-OI后可得到缓解实验结果图。
其中，A图为给予衣康酸或等体积溶剂的Irg1-/-Mdr2-/-小鼠以及Mdr2-/-对照小鼠肝组织切片的H&E、天狼星红、马松染色以及CK19免疫组织化学染色的代表图；B图为A图对应的统计图；C图为各组小鼠血清的ALT、AST以及ALP水平。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
图10为缺乏衣康酸可导致DDC小鼠模型肝内CD103+TRM细胞比例显著升高实验结果图。
其中，A图为DDC喂养的Irg1-/-以及WT雄鼠的给药流程图；B图显示DDC喂养Irg1-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞比例相较于DDC喂养野生型小鼠显著升高，且在补充4-OI后显著下降图；C图显示DDC喂养Irg1-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞内关键转录因子Runx3的表达相较于DDC喂养野生型小鼠显著升高，且在补充4-OI后显著下降图。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
图11为缺乏衣康酸可加重DDC小鼠模型胆汁淤积性肝损伤，补充4-OI后可得到缓解实验结果图。
其中，A图为给予衣康酸或等体积溶剂的DDC喂养Irg1-/-以及WT雄鼠肝组织切片的H&E、天狼星红、马松染色以及CK19免疫组织化学染色的代表图；B图为A图对应的统计图；C图为各组小鼠血清的ALT、AST以及ALP水平。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例作详细说明如下：
本发明提供衣康酸及其衍生物在制备治疗原发性硬化性胆管炎药物中的应用。
本发明提供衣康酸及其衍生物在制备用于抑制致病性CD103+TRM细胞增殖的药物中的应用。
上述衣康酸及其衍生物包括衣康酸、衣康酸钠、4-辛基衣康酸、衣康酸二甲酯、衣康酸单乙酯、Itaconate-alkyne正交探针或IRG1-IN-1。
上述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
实施例
1.制备注射用4-OI溶液：
首先用DMSO(二甲基亚砜)将4-辛基衣康酸(4-Octyl Itaconate，4-OI)粉末溶解，配制成100mg/mL的4-OI储存液，吸取。随后称适量2-羟丙基-β-环糊精，用磷酸盐缓冲液(PBS)配制成40％2-羟丙基-β-环糊精的PBS溶液作为溶剂。根据4-OI使用量，并按照4-OI储存液：40％2-羟丙基-β-环糊精的PBS溶液＝1:9(体积比)，往4-OI储存液中快速加入40％2-羟丙基-β-环糊精的PBS溶液(顺序不可以调换，否则4-OI会析出)，并充分震荡混匀，配制成10mg/mL的4-OI使用浓度。上述获得的注射用4-OI溶液在动物实验的用量为50mg/kg/只小鼠，用药方式为腹腔注射，给药频率为每天1次。
2.4-OI改善Mdr2-/-小鼠(自发性PSC模型)肝内炎症、肝纤维化、胆管增生以及血清生化指标等胆汁淤积性肝损伤实验：
(1)从已出现较为明显的胆汁淤积性肝损伤的8周龄Mdr2-/-小鼠开始给药，实验组每只小鼠通过腹腔给药约100微升上述注射用4-OI溶液(按照50mg/kg/只小鼠，每只小鼠体重约20克)，对照组小鼠则给予相同体积的溶剂。
(2)治疗4周后评价小鼠胆汁淤积情况，比较肝内致病性CD103+TRM细胞比例、关键转录因子Runx3的表达以及反映胆汁淤积性肝损伤的血清生化指标以及肝内炎症、肝纤维化、胆管增生等组织学改变。
(3)由图4可知，腹腔给药4-OI溶液治疗自发性PSC模型Mdr2-/-小鼠后，肝内致病性CD103+TRM细胞比例显著下降(图B)，CD103+TRM细胞关键转录因子Runx3的表达显著下降(图C)。由图5可知，腹腔给药4-OI溶液治疗自发性PSC模型Mdr2-/-小鼠后，反映肝内胆汁淤积性损伤的肝内炎症水平、肝纤维化水平以及胆管增生以及血清生化指标均显著改善(图A、图B、图C)。
3.4-OI改善DDC喂养小鼠(食物诱导的PSC模型)肝内炎症、肝纤维化、胆管增生以及血清生化指标等胆汁淤积性肝损伤实验：
(1)从开始给予DDC饲料时同时给与4-OI治疗，每只小鼠通过腹腔给药约100微升上述注射用4-OI溶液(按照50mg/kg/只小鼠，每只小鼠体重约20克)，对照组小鼠则给予相同体积的溶剂。
(2)造模/治疗2周后评价小鼠胆汁淤积情况，比较肝内致病性CD103+TRM细胞比例、关键转录因子Runx3的表达以及反映胆汁淤积性肝损伤的血清生化指标以及肝内炎症、肝纤维化、胆管增生等组织学改变。
(3)由图6可知，腹腔给药4-OI溶液治疗DDC诱导的PSC模型小鼠后，肝内致病性CD103+TRM细胞比例显著下降(B)；CD103+TRM细胞关键转录因子Runx3的表达显著下降(C)。由图7可知，腹腔给药4-OI溶液治疗DDC诱导的PSC模型小鼠后，反映肝内胆汁淤积性损伤的肝内炎症水平、肝纤维化水平以及胆管增生以及血清生化指标均显著改善。
如图1所示，为PSC患者血清衣康酸水平及与疾病的关系图；
其中，图A中显示PSC患者血清衣康酸水平显著下降；图B中显示PSC患者血清衣康酸水平与疾病严重程度呈现显著的负相关关系。
如图2所示，为衣康酸可以显著抑制健康对照者(HC组)和PSC患者外周血诱导CD103+TRM细胞的增殖比较图。
结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05，**p<0.01
如图3所示，为衣康酸可以显著抑制CD103+TRM细胞的诱导过程中的氧化磷酸化实验结果图；
其中，图A显示衣康酸对CD103+TRM细胞的诱导过程中CD8+T细胞的无氧糖酵解能力无显著影响；B图显示衣康酸可显著抑制CD103+TRM细胞的诱导过程中CD8+T细胞的氧化磷酸化。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
如图4所示，为补充4-OI显著降低Mdr2-/-小鼠(自发性PSC模型)肝内CD103+TRM细胞比例实验结果图；
其中，A图为Mdr2-/-小鼠以及同窝WT小鼠的用药流程图；B图为给予衣康酸或等体积溶剂的Mdr2-/-小鼠以及同窝WT小鼠肝内CD103+TRM细胞比例；C图为各组小鼠肝内CD103+TRM细胞内关键转录因子Runx3的表达情况。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
如图5所示，为补充4-OI显著改善Mdr2-/-小鼠肝内炎症、肝纤维化、胆管增生以及血清生化指标等胆汁淤积性肝损伤图；
其中，A图为给予衣康酸或等体积溶剂的Mdr2-/-小鼠以及同窝WT小鼠肝组织切片的H&E、天狼星红、马松染色以及CK19免疫组织化学染色的代表图；B图为对于A图的统计图；C图为各组小鼠肝功能生化指标，包括血清ALT、AST以及ALP水平。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01)。
如图6所示，为补充4-OI显著降低DDC小鼠(饮食诱导的PSC模型)肝内CD103+TRM细胞比例实验结果图；
其中，A图为DDC喂养以及正常饮食小鼠的给药流程图；B图为给予衣康酸或等体积溶剂的DDC喂养以及正常饮食小鼠肝内CD103+TRM细胞比例图；C图为各组小鼠肝内CD103+TRM细胞内关键转录因子Runx3的表达情况图。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
如图7所示，为补充4-OI显著降低DDC小鼠模型肝内炎症、肝纤维化、胆管增生以及血清生化指标等胆汁淤积性肝损伤图；
其中，A图为给予衣康酸或等体积溶剂的DDC喂养以及正常饮食小鼠肝组织切片的H&E、天狼星红、马松染色以及CK19免疫组织化学染色的代表图；B则为A图对应的统计图；C图为各组小鼠肝功能生化指标，包括血清的ALT、AST以及ALP水平。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001.
如图8所示，为缺乏衣康酸可导致Mdr2-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞比例显著升高实验结果图；
其中，A图为Mdr2-/-及Irg1-/-Mdr2-/-双敲小鼠的给药流程图，(Irg1为编码的顺式乌头酸脱羧酶)；B图显示Irg1-/-Mdr2-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞比例相较于Mdr2-/-对照小鼠显著升高，且在补充4-OI后显著下降；C图显示Irg1-/-Mdr2-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞内关键转录因子Runx3的表达相较于Mdr2-/-对照小鼠显著升高，且在补充4-OI后显著下降。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
如图9所示，为缺乏衣康酸可加重Mdr2-/-小鼠胆汁淤积性肝损伤，补充4-OI后可得到缓解实验结果图。
其中，A图为给予衣康酸或等体积溶剂的Irg1-/-Mdr2-/-小鼠以及Mdr2-/-对照小鼠肝组织切片的H&E、天狼星红、马松染色以及CK19免疫组织化学染色的代表图；B图为A图对应的统计图；C图为各组小鼠血清的ALT、AST以及ALP水平。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
如图10所示，为缺乏衣康酸可导致DDC小鼠模型肝内CD103+TRM细胞比例显著升高实验结果图。
其中，A图为DDC喂养的Irg1-/-以及WT雄鼠的给药流程图；B图显示DDC喂养Irg1-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞比例相较于DDC喂养野生型小鼠显著升高，且在补充4-OI后显著下降图；C图显示DDC喂养Irg1-/-小鼠肝内CD103+TRM细胞内关键转录因子Runx3的表达相较于DDC喂养野生型小鼠显著升高，且在补充4-OI后显著下降图。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
如图11所示，为缺乏衣康酸可加重DDC小鼠模型胆汁淤积性肝损伤，补充4-OI后可得到缓解实验结果图。
其中，A图为给予衣康酸或等体积溶剂的DDC喂养Irg1-/-以及WT雄鼠肝组织切片的H&E、天狼星红、马松染色以及CK19免疫组织化学染色的代表图；B图为A图对应的统计图；C图为各组小鼠血清的ALT、AST以及ALP水平。结果以平均值±标准误(Mean±SEM)表示,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
本发明公开了衣康酸及其衍生物在治疗原发性硬化性胆管炎中的应用。本发明首次提供了衣康酸及其衍生物在治疗原发性硬化性胆管炎中的应用，本发明将衣康酸衍生物4-OI溶于40％2-羟丙基-β-环糊精的PBS溶液得到浓度为10mg/mL的4-OI的注射剂。在Mdr2-/-小鼠(自发性PSC模型)以及DDC喂养小鼠(食物诱导的PSC模型)两种动物实验表明，补充衣康酸可以显著降低肝内致病性CD103+TRM细胞比例，有效改善PSC模型肝内炎症、肝纤维化、胆管增生以及血清生化指标等胆汁淤积性肝损伤。
通过敲除编码顺式乌头酸脱羧酶Irg1(以清除内源性衣康酸)，进而补充衣康酸得到了进一步的反向验证。
本发明解决了PSC缺乏有效的治疗药物，且肝移植后也有复发风险的技术难题，为PSC的治疗提供了一种安全、有效、经济、易于推广且使用方便的治疗药物制剂。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (4)

1.衣康酸及其衍生物在制备治疗原发性硬化性胆管炎药物中的应用。
2.衣康酸及其衍生物在制备用于抑制致病性CD103+TRM细胞增殖的药物中的应用。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的应用，其特征在于，所述衣康酸及其衍生物包括衣康酸、衣康酸钠、4-辛基衣康酸、衣康酸二甲酯、衣康酸单乙酯、Itaconate-alkyne正交探针或IRG1-IN-1。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述治疗原发性硬化性胆管炎药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116966303A (zh) * 2023-07-18 2023-10-31 浙江大学 Dna去甲基化酶tet2抑制剂在促进再生中的应用
CN119950752A (zh) * 2025-02-28 2025-05-09 武汉大学 一种响应pH具有变形性及双靶向能力的蛋白纳米粒子及其制备方法与应用
CN120727304A (zh) * 2025-09-03 2025-09-30 南通市妇幼保健院 基于多模态数据融合的妊娠期糖尿病风险智能预测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110507823A (zh) * 2019-08-20 2019-11-29 中国医学科学院基础医学研究所 衣康酸相关物质在诊断、防治病毒感染性疾病中的应用
US20220288129A1 (en) * 2019-08-23 2022-09-15 Orbsen Therapeutics Limited Compositions for monocyte and macrophage polarization and methods of use
WO2023017269A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Sitryx Therapeutics Limited Derivatives of itaconic acid and their use as anti-inflammatory agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110507823A (zh) * 2019-08-20 2019-11-29 中国医学科学院基础医学研究所 衣康酸相关物质在诊断、防治病毒感染性疾病中的应用
US20220288129A1 (en) * 2019-08-23 2022-09-15 Orbsen Therapeutics Limited Compositions for monocyte and macrophage polarization and methods of use
WO2023017269A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Sitryx Therapeutics Limited Derivatives of itaconic acid and their use as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATHANASSIOS FRAGOULIS ET AL.: "Nrf2 Ameliorates DDC-Induced Sclerosing Cholangitis and Biliary Fibrosis and Improves the Regenerative Capacity of the Liver", 《TOXICOLOGICAL SCIENCES》, vol. 169, no. 2, 31 December 2019 (2019-12-31), pages 485 - 498 *
EMILY A. DAY ET AL.: "Protein targeting by the itaconate family in immunity and inflammation", 《BIOCHEMICAL JOURNAL》, 22 December 2022 (2022-12-22), pages 2499 - 2510 *
EMILY A. DAY ET AL.: "Protein targeting by the itaconate family in immunity and inflammation", 《IOCHEMICAL JOURNAL》, 22 December 2022 (2022-12-22), pages 2499 - 2510 *
LI YIKANG ET AL.: "Itaconate inhibits CD103 + T RM cells and alleviateshepatobiliary injury in mouse models of primarysclerosing cholangitis", 《HEPATOLOGY》, vol. 79, no. 1, 31 January 2024 (2024-01-31) *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116966303A (zh) * 2023-07-18 2023-10-31 浙江大学 Dna去甲基化酶tet2抑制剂在促进再生中的应用
CN119950752A (zh) * 2025-02-28 2025-05-09 武汉大学 一种响应pH具有变形性及双靶向能力的蛋白纳米粒子及其制备方法与应用
CN120727304A (zh) * 2025-09-03 2025-09-30 南通市妇幼保健院 基于多模态数据融合的妊娠期糖尿病风险智能预测方法

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