CN116137814A

CN116137814A - 阿哌沙班的新型制造方法

Info

Publication number: CN116137814A
Application number: CN202180059664.3A
Authority: CN
Inventors: 堀瑶平; 忠田悠
Original assignee: Da Tong Co ltd
Current assignee: Da Tong Co ltd
Priority date: 2020-06-26
Filing date: 2021-05-28
Publication date: 2023-05-19
Also published as: JP2022022550A; WO2021261172A1

Abstract

本发明提供了一种可以在工业上应用的，制造阿哌沙班的简易方法。具体方法是，以优选的乙腈、甲醇或乙醇作为反应溶剂，将甲酰胺和优选甲醇钠作为碱加入到下式(I)所示的化合物中使其反应。该方法无需分离中间产物，通过一锅法反应可以直接制备出作为目标的阿哌沙班。

Description

阿哌沙班的新型制造方法

技术领域

本发明涉及一种阿哌沙班的新型制造方法。

背景技术

作为口服活性化血液凝固第X因子(FXa)抑制剂，阿哌沙班(INN)是在临床上以艾乐妥(エリキュース)(注册商标)片剂的名称用于静脉血栓栓塞症(深部静脉血栓症及肺血栓栓塞症)的治疗以及抑制复发(非专利文献1)的药物，阿哌沙班具有化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，且由下式所示：

[化1]

迄今为止，已知的关于阿哌沙班的制造方法，如以下化学反应式所示：

[化2]

<步骤1(反应式1)>

<步骤2(反应式2)>

<步骤1(反应式1)>

向化合物(I)中加入强碱和相转移催化剂进行反应，得到化合物(II)结晶后(专利文献1)，

<步骤2(反应式2)>

向得到的化合物(II)中加入甲酰胺和碱进行反应，从而得到阿哌沙班(专利文献2)。

另外，作为步骤2的另一种已知制法，有通过向化合物(II)中吹入氨气进行反应，从而得到阿哌沙班的制法(专利文献3)。

以上所述制造方法，需要先将化合物(I)转化成中间体化合物(II)，并将该化合物(II)进行结晶分离，才能进一步转化为阿哌沙班。另外，在化合物(II)的制造中存在以下缺点：需要使用环境负荷大的二氯甲烷作为反应溶剂，而且在反应后的后处理操作中，需要浓缩操作等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：CN104045637A

专利文献2：WO2003049681A2

专利文献3：WO2016035007A2

非专利文献

非专利文献1：エリキュース(登録商標)錠薬品インタビューフォーム，2020年1月修订(第10版)

发明内容

发明要解决的技术问题

鉴于上述现状，本发明要解决的技术问题是提供一种可以在工业上应用的阿哌沙班的简易制造方法。

为了解决上述问题，本发明人等经过深入研究发现，在碱的存在下将甲酰胺加入到作为上述步骤1的起始化合物的化合物(I)中，无需分离作为中间产物的化合物(II)，通过一锅法反应可以直接制造出作为目标的阿哌沙班，从而完成了本发明。

解决技术问题的技术手段

本发明作为一种阿哌沙班的制造方法，其特征在于，在反应溶剂的存在下，将甲酰胺和碱加入到下式(I)所示的化合物中使其反应，

[化3]

其中，阿哌沙班如下式所示：

[化4]

具体而言，首先，在上述制造方法中，相对于1当量的化合物(I)，所使用的甲酰胺的当量为1.5当量～30.0当量。

其次，在上述制造方法中，所使用的碱是选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠、氢化钠、氢氧化钾或氢氧化钠的碱。

再次，在上述制造方法中，所使用的反应溶剂是选自乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲苯或它们的混合溶剂的有机溶剂。

最后，本发明所述的制造方法是作为一锅法反应进行处理。

发明效果

本发明提供了一种可以在工业上应用的阿哌沙班的简易制造方法，特别是提供了一种通过一锅合成法，从化合物(I)直接合成阿哌沙班的制造方法。

在以往的制造方法中，从化合物(I)合成化合物(II)需要在强碱性条件下使用四丁基溴化铵这样的相转移催化剂，和使用环境负荷大的二氯甲烷作为反应溶剂。

本发明所述的制造方法，可以避免使用二氯甲烷，从而减轻工业生产时的环境负荷。

另外，在以往的制造方法中，因为需要对化合物(II)进行分离，所以从化合物(I)得到阿哌沙班最短也需要2天，总产率也仅为76.6％。

本发明所述的制造方法，从化合物(I)到得到阿哌沙班仅需要8小时左右(参照后述的实施例)，大幅缩短了制造时间，而且产率高达87.8％。

综上所述，由于从化合物(I)到阿哌沙班的反应可以定量进行，而且操作时间短，因此本发明提供的阿哌沙班的简易制造方法是一种效率极高的、工业实用性好的制造方法。

具体实施方式

以下通过依次描述本发明人等探究过的内容来详细说明本发明。

首先，由化合物(II)得到阿哌沙班的反应，仅有使用甲酰胺或氨气的报告例(专利文献1和2)。

使用甲酰胺(专利文献1)时，推测会经由下式所示的阿哌沙班的甲酰基保护形式(III)，因此，需要经过多步反应，反应路径繁琐：

[化5]

阿哌沙班的甲酰基保护形式(III)。

另外，在使用氨气的方法(专利文献2)中，由于氨气是气体，因此需要向反应容器中进行吹入操作、和控制氨气浓度，操作起来比较麻烦。

根据这些报道，我们设想从化合物(II)向阿哌沙班的反应或许可以通过使用固体的氨基钠进行，如下述反应式(3)所示。

[化6]

<反应式3>

进一步地，由于氨基钠具有足以除去酰胺结构的质子的碱性，因此，如下述反应式(4)所示，如果将氨基钠作用于化合物(I)，则分子内形成6元环以及从酯骨架向酰胺骨架的反应、两者或许均会进行，而且无需分离化合物(II)就能直接得到阿哌沙班。然而，虽然进行了这些尝试，但所期望的反应并没有进行，没能得到期待的结果。

[化7]

<反应式(4)>

即，在这些反应中，由于氨基钠的碱性高，水解反应优先进行。例如，如下述反应式(5)所示，在与式(I)的化合物反应的情况下，得到了阿

哌沙班的水解物(IV)：

[化8]

<反应式(5)>

鉴于以上结果，我们又设想通过使用亲核性较弱且能够形成酰胺键的甲酰胺阴离子作为碱，或许能够由化合物(I)直接得到阿哌沙班(下述反应式6)。

[化9]

<反应式(6)>

虽然该反应有可能经由阿哌沙班的甲酰基保护形式(III)进行，但由于甲酰基保护形式(III)容易被水解，因此应该能够容易地转化为阿哌沙班。

另外，我们推测专利文献2中从化合物(II)向阿哌沙班转换的反应是使用的甲酰胺阴离子。

基于以上内容，使用化合物(I)代替化合物(II)，对直接转化为阿哌沙班的反应条件进行了各种尝试，最终发现通过在反应溶剂的存在下使化合物(I)与甲酰胺和碱进行反应，可以成功地得到了目标产物阿哌沙班，从而完成了本发明。

如上所述，本发明是阿哌沙班的制造方法，其特征在于，在反应溶剂的存在下，将甲酰胺和碱加入到化合物(I)中使其反应。

相对于1当量的化合物(I)，反应中所使用的甲酰胺的当量为1.5当量～30.0当量，优选为10.0当量～20.0当量。

作为所使用的碱，可以选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾，但不限于这些。

其中，作为碱优选甲醇钠、甲醇钾，更优选甲醇钠。

反应在溶剂的存在下进行，作为溶剂，可以选自乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合溶剂，但不限于这些。

考虑到阿哌沙班的产率和纯度以及环境负荷的减轻，优选乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、丙酮、二甲基亚砜，其中，更优选乙腈、甲醇、乙醇。

反应时间因使用的溶剂不同无法进行一般地限定，但在0.5小时～24小时左右的范围内。为了抑制水解，优选在10℃以下添加碱。此后的反应温度也不能一般地限定，但在0℃～60℃左右、优选在15℃～45℃以下、更优选在25℃～35℃下进行是最佳的。

反应结束后，目标产物阿哌沙班可结晶后经过滤从反应混合物中分离，然后通过减压干燥使其成为白色晶体，由此可以得到纯度良好的阿哌沙班。

因此，本发明所述的阿哌沙班的制造方法可以作为一锅法反应进行，可作为一种优异的阿哌沙班的工业制造方法。

实施例

以下通过描述实施例/比较例来更详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。

另外，下述实施例/比较例中的反应率的分析条件如下。

<反应率的分析条件>

高效液相色谱法：Shimazu LC-2010HT

检测器：紫外吸光光度计(测量波长：224nm)

柱：YMC-Pack ODS-AQ 250×4.6mm 5.0μm

柱温度：30℃

流动相：600mL缓冲液和400mL乙腈的混合液

缓冲液：将1.36g磷酸二氢钾溶解于1000mL水中，加入氢氧化钾试液调节至pH为6.0的溶液

流量：1.0mL/分钟

测定时间：70分钟

试样注入量：10μL

样品稀释液：流动相

样品浓度：向1滴反应液中加入流动相稀释至5mL

实施例1：

向乙腈(70mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中加入化合物(I)(10.0g，19.1mmol)、甲酰胺(8.6g，190.3mmol；10当量)，冷却至5℃以下。

然后，在相同温度下加入28％甲醇钠的甲醇溶液(11.0g，57.4mmol；3当量)搅拌30分钟后，加热至30℃搅拌2小时。

用HPLC确认反应率后，将反应溶液冷却至5℃，加入水(140mL)搅拌1小时后过滤。用水(20mL)和乙醇(20mL)洗涤过滤物后，在40℃下减压干燥，得到7.7g阿哌沙班白色晶体。

产率为87.8％(以无水阿哌沙班计算)。纯度为99.1％。

实施例2：

向乙腈(14mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中加入化合物(I)(2.0g，3.8mmol)、甲酰胺(1.5当量～30.0当量，下述表1)，冷却至5℃以下。

然后，在相同温度下加入28％甲醇钠的甲醇溶液(2.2g，11.4mmol；3当量)搅拌30分钟后，加热至30℃搅拌2小时。

用HPLC确认反应率后，将反应溶液冷却至5℃，加入水(28mL)搅拌1小时后过滤。用水(4mL)和乙醇(4mL)洗涤过滤物后，在40℃下减压干燥，得到阿哌沙班白色晶体。

对于使用不同当量的甲酰胺所得到的反应率、阿哌沙班的产率(以无水阿哌沙班计算)及纯度汇总示于下述表1。

[表1]

甲酰胺当量	反应率	产率	纯度
				1.5当量	97.1％	34.8％	97.0％
10.0当量	99.6％	87.8％	99.1％
				20.0当量	99.5％	80.6％	97.9％
30.0当量	99.4％	81.1％	98.6％

实施例3：

向下述表2中记载的溶剂中加入化合物(I)(1.0g，1.9mmol)、甲酰胺(0.9g，19.1mmol，10当量)，冷却至5℃以下。

然后，在相同温度下加入28％甲醇钠的甲醇溶液(1.1g，5.7mmol；3当量)，搅拌30分钟后，在30℃～45℃下搅拌。

用HPLC确认反应率后，将反应溶液冷却至5℃，加入水搅拌1小时后过滤。用水(2mL)和乙醇(2mL)洗涤过滤物后，在40℃下减压干燥，得到阿哌沙班白色晶体。

对于使用不同的溶剂所得到的反应率、阿哌沙班的产率(以无水阿哌沙班计算)及纯度汇总示于下述表2。

[表2]

实施例4：

向乙腈(14mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中加入化合物(I)(2.0g，3.8mmol)、甲酰胺(1.7g，38.2mmol；10当量)，冷却至5℃以下。

然后，在相同温度下加入下述表3所记载的碱(3当量)，搅拌30分钟后，加热至30℃搅拌2小时。

对于使用不同的碱所得到的反应率、阿哌沙班的产率(以无水阿哌沙班计算)及纯度汇总示于下述表3。

[表3]

比较例1：化合物(II)的制造(参照专利文献1)

向二氯甲烷(90mL)中加入化合物(I)(1.8g，3.4mmol)、四丁基溴化铵(0.2g，0.7mmol；0.2当量)和氢氧化钠(0.3g，6.8mmol；2.0当量)，在室温下搅拌3小时后，加入水(15mL)。

分离二氯甲烷层和水层，用水(15mL)洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层在减压下浓缩至干。向得到的油状物质中加入乙酸乙酯(18mL)，进行重结晶，过滤结晶。在40℃下减压干燥过滤物，得到1.4g粉末状的化合物(II)白色结晶。产率为86.4％。纯度为99.2％。

比较例2：阿哌沙班的制造(参照专利文献2)

向N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中加入化合物(II)(1.2g，2.5mmol)、甲酰胺(1.1g，24.4mmol；10当量)和28％甲醇钠的甲醇溶液(1.0g，4.9mmol；2.0当量)，在25℃下搅拌1小时后向反应溶液中加入水(25mL)，进行过滤。在40℃下减压干燥过滤物，得到1.0g粉末状的阿哌沙班白色结晶。产率为88.6％(以无水阿哌沙班计算)。纯度为98.3％。

工业实用性

如上所述，本发明提供了一种可以在工业上应用的阿哌沙班的简易制造方法，特别是提供了一种通过一锅合成法由化合物(I)直接合成阿哌沙班的制造方法。

与以往的方法相比，本发明提供的阿哌沙班的制造方法可以通过极其简便的条件实现高纯度和高产率的阿哌沙班的制造，其工业实用性很大。

Claims

1.一种阿哌沙班的制造方法，其特征在于，在反应溶剂的存在下，将甲酰胺和碱加入到下式(I)所示的化合物中使其反应，

[化1]

其中，阿哌沙班如下式所示：

[化2]

2.如权利要求1所述的制造方法，相对于1当量的化合物(I)，甲酰胺的使用当量为1.5当量～30.0当量。

3.如权利要求1所述的制造方法，其所使用的碱是选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠、氢化钠、氢氧化钾或氢氧化钠的碱。

4.如权利要求1所述的制造方法，其所使用的反应溶剂是选自乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲苯或它们的混合溶剂的有机溶剂。

5.如权利要求1所述的制造方法，该制造方法作为一锅法反应进行处理。