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CN116134029B - 氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

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CN116134029B
CN116134029B CN202180055582.1A CN202180055582A CN116134029B CN 116134029 B CN116134029 B CN 116134029B CN 202180055582 A CN202180055582 A CN 202180055582A CN 116134029 B CN116134029 B CN 116134029B
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alkoxy
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esi
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董加强
邓欣贤
龚珍
肖华玲
包如迪
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Abstract

一种氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用，涉及氧代氮环类衍生物的调节剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为调节剂在制备治疗癌症相关药物中的应用，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氧代氮环类衍生物调节剂及其制备方法和应用。
背景技术
CD73是一类细胞表面糖基磷脂酰肌醇固定的糖蛋白，由NT5E基因编码，又称为胞外-5′-核苷酸酶，在多类型细胞表面表达，包括内皮细胞、淋巴细胞、基质细胞和多种肿瘤细胞。CD73在胞内AMP转变成腺苷的过程中发挥重要作用。应激或死亡细胞释放的ATP(三磷酸腺苷)可提供炎症信号，激活免疫。而胞外ATP经由CD39反应生成ADP(二磷酸腺苷)或AMP(单磷酸腺苷)，胞外AMP由CD73转化成腺苷，腺苷通过与不同细胞表面表达的受体(A1,A2A,A2B,A3)结合发挥免疫抑制、诱导血管生成、黏膜水化等生理学效应。
多种研究表明，CD73在直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌以及急性髓细胞性白血病等肿瘤细胞表面表达，且在肿瘤微环境中的调节性T细胞、巨噬细胞，树突状细胞等表面也有表达，促进肿瘤微环境中的腺苷浓度升高，腺苷通过与免疫细胞如T细胞的表面的A2A或者A2B结合，抑制T细胞的增殖和活化，发挥免疫抑制的作用。肿瘤环境内的缺氧以及TGF-β等因素可提高CD73的表达量，TP53、KRAS、BRAF以及EGFR等基因突变也与肿瘤中CD73高表达相关，此外化疗药、酪氨酸激酶抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂均可上调CD39以及CD73的表达。CD73过表达被认为与癌症预后较差以及某些药物的耐药情况相关。靶向CD73可以减少肿瘤微环境中腺苷的生成，从而达到免疫激活的效果，且可与PD-1/PD-L1抑制剂或者腺苷通路其他靶点抑制剂如A2A抑制剂联用，临床前展现出较好的免疫激活协同效果。
目前已有多个大分子以及小分子CD73抑制剂进入临床研究，CD73抗体类药物如BMS公司的BMS-986179以及MedImmune/AstraZeneca公司的MEDI-9447均已进入临床二期，单药或者联合用药治疗多种实体瘤，早期临床结果中展现了一定的疗效，且安全性良好。CD73小分子抑制剂进展较快的是Arcus公司的AB-680以及Eli Lilly公司的LY-3475070，均已进入临床一期，展开了多种实体瘤的临床研究，尚未有疗效数据公布。另有多家公司正在开展临床前研究。
综上所述，CD73靶点目前尚未有获批的靶向药，临床单药或者联合用药具有治疗多种实体瘤的潜力，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1NRAARBB、-CRAARBB(CH2)n1NRCCRDD、-(CH2)n1RAA、-CRAARBBRCC、-(CH2)n1ORAA、-(CH2)n1C(O)ORAA、-(CH2)n1ORAA、-(CH2)n1SRAA、-(CH2)n1NRAAC(O)(CH2)n2RBB、-(CH2)n1NRAAC(O)ORBB、-(CH2)n1NRAAC(O)NRBBRCC或-NRAA(CH2)n1RBB，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
RAA、RBB、RCC和RDD各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，RAA、RBB、RCC和RDD中的任意两个及与它们相连的氮原子或碳原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n3NRA1RB1、-CRA1RB1(CH2)n3NRC1RD1、-(CH2)n3RA1、-CRA1RB1RC1、-(CH2)n3ORA1、-(CH2)n3C(O)ORA1、-(CH2)n3ORA1、-(CH2)n3SRA1、-(CH2)n3NRA1C(O)(CH2)n4RB1、-(CH2)n3NRA1C(O)ORB1、-(CH2)n3NRA1C(O)NRB1RC1或-NRA1(CH2)n3RB1，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
RA1、RB1、RC1和RD1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，RA1、RB1、RC1和RD1中的任意两个及与它们相连的氮原子或碳原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
n1、n2、n3、n4各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；且
x、y各自独立地选自0、1、2、3或4。在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
更优选，含氮、氧或硫原子的六元杂环基；
进一步优选，氧代含氮六元杂环基；
更进一步优选
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(I-A)所示：
其中：
环C选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
更优选C3-6环烷基；
进一步优选优选环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环已基或环己烯基；
R各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y选自0、1、2、3或4；
z选自0、1、2、3、4、5或6；且
m选自0或1。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(II-A)所示：
其中：
---为单键或双键；
m1选自0、1、2、3或4；
在本发明进一步优选的实施方式中，环B选自选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
更优选，5-10元单杂芳基或5-10元双杂芳基；
进一步优选，含氮、氧或硫原子的5-10元单杂芳基或5-10元双杂芳基；
更进一步优选，5-6元含氮单杂芳基或8-10元含氮双杂芳基；
再进一步优选，
环B选自
X1选自-N-或-CH-，X2和X3各自独立的选自-N-或-C-，X4和X5各自独立的选自-N-、-NH-或-CH-，为单键或双键；
或者，环B选自Y1、Y2、Y5、Y6各自独立选自-N-或-CH-；Y3选自-N-、-NH-或-CH-；Y4选自-N-、-NH-、-CH-或-C(O)-，为单键或双键；
最优选，环B选自
在本发明进一步优选的实施方式中，所述环B选自
在本发明进一步优选的实施方式中，R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1NRAARBB、-CRAARBB(CH2)n1NRCCRDD、-(CH2)n1RAA、-CRAARBBRCC、-(CH2)n1ORAA、-(CH2)n1C(O)ORAA、-(CH2)n1ORAA、-(CH2)n1SRAA、-(CH2)n1NRAAC(O)(CH2)n2RBB、-(CH2)n1NRAAC(O)ORBB、-(CH2)n1NRAAC(O)NRBBRCC或-NRAA(CH2)n1RBB，所述的氨基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1NRAARBB、-CRAARBB(CH2)n1NRCCRDD、-(CH2)n1RAA、-CRAARBBRCC、-(CH2)n1ORAA、-(CH2)n1C(O)ORAA、-(CH2)n1ORAA、-(CH2)n1SRAA、-(CH2)n1NRAAC(O)(CH2)n2RBB、-(CH2)n1NRAAC(O)ORBB、-(CH2)n1NRAAC(O)NRBBRCC或-NRAA(CH2)n1RBB，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RAA、RBB、RCC和RDD各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，RAA、RBB、RCC和RDD各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烷基、C2-6氘代烷基、C2-6卤代烷基、C2-6羟烷基、C2-6烷氧基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C2-6烷基、C2-6氘代烷基、C2-6卤代烷基、C2-6羟烷基、C2-6烷氧基、C2-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C2-6烷基、C2-6氘代烷基、C2-6卤代烷基、C2-6羟烷基、C2-6烷氧基、C2-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，RAA、RBB、RCC和RDD中的任意两个及与它们相连的氮原子或碳原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n3NRA1RB1、-CRA1RB1(CH2)n3NRC1RD1、-(CH2)n3RA1、-CRA1RB1RC1、-(CH2)n3ORA1、-(CH2)n3C(O)ORA1、-(CH2)n3ORA1、-(CH2)n3SRA1、-(CH2)n3NRA1C(O)(CH2)n4RB1、-(CH2)n3NRA1C(O)ORB1、-(CH2)n3NRA1C(O)NRB1RC1或-NRA1(CH2)n3RB1，所述的氨基、羟基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n3NRA1RB1、-CRA1RB1(CH2)n3NRC1RD1、-(CH2)n3RA1、-CRA1RB1RC1、-(CH2)n3ORA1、-(CH2)n3C(O)ORA1、-(CH2)n3ORA1、-(CH2)n3SRA1、-(CH2)n3NRA1C(O)(CH2)n4RB1、-(CH2)n3NRA1C(O)ORB1、-(CH2)n3NRA1C(O)NRB1RC1或-NRA1(CH2)n3RB1，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RA1、RB1、RC1和RD1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，RA1、RB1、RC1和RD1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，RA1、RB1、RC1和RD1中的任意两个及与它们相连的氮原子或碳原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(II)所示：
其中：
R3和R4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基或C3-8环烷基；所述的C1-6烷基或C3-8环烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代
更进一步优选氢、卤素、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基；
再进一步优选氢、氟、氯、溴、碘、甲基、环丙基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
优选氢、氘、卤素、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
更优选氢、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基；
进一步优选氢、氟、氯、溴、-CD3、甲基、乙基、环丙基；
y选自1、2或3，优选1。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(II-1)或通式(II-2)所示：
当环B选自且R2为甲基时，R3不为异丙基。
在本发明进一步优选得实施方式中，所述化合物进一步如通式(IV)、通式(VI-1)或通式(VI-2)所示：
其中：
环B选自5-10元单杂芳基或5-10元双杂芳基；
优选5-6元含氮单杂芳基或8-10元含氮双杂芳基；
更优选，
环B选自
X1选自-N-或-CH-，X2和X3各自独立的选自-N-或-C-，X4和X5各自独立的选自-N-、-NH-或-CH-，为单键或双键；
或者，环B选自Y1、Y2、Y5、Y6各自独立选自-N-或-CH-；Y3选自-N-、-NH-、-CH-或-CH2-；Y4选自-N-、-NH-、-CH-、-CH2-或-C(O)-，为单键或双键；
最优选
环D选自C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选地，环D选自环丙基或环丁基；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
优选氢、氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
更优选氢、卤素、氨基、氧代基、硫代基、甲基、甲氧基或-CD3；
y选自0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)或(III-E)所示：
其中：
R5选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选的，R5选自C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基和3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C3-6环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；优选的，R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(III-C)所示：
R5选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基；所述环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基，任选地进一步被卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环丙基甲基或-CH2F中地一个或多个取代基所取代；
R6、R7各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基或三氟甲基。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(IV-A-1)、(IV-A-2)、(IV-B-1)、(IV-B-2)、(IV-C-1)、(IV-C-2)、(IV-D-1)或(IV-D-2)所示：
其中：
R9选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6、R7和R8如上文所述。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物的具体结构如下：
本发明进一步提供合成本发明所述化合物的中间体，所述中间体如通式(A)所示：
其中：环B、环C、R、R1、R2、y、z、m和z均如上文所定义。
本发明进一步提供合成本发明所述化合物的中间体，所述中间体如通式(B)所示：
其中：环B、R、R1、R2、m1和z均如上文通式(II-A)中所定义。
本发明进一步提供合成本发明所述化合物的中间体，所述中间体如通式(C)、通式(C-1)或通式(C-2)所示：
其中：环B、环D、R2和y均如上文通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)中所定义。
本发明进一步提供合成本发明所述化合物的中间体，所述中间体如通式(D)所示：
其中：R5、R6、和R7均如上文通式(III-C)中所定义。
本发明进一步提供制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
其中：所述酸选自有机酸或无机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或L-苹果酸；
环B、环C、R、R1、R2、y、m和z如上文所定义。
本发明进一步提供制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
其中：
酸、环B、R、R1、R2、y、m1和z如上文所定义。
本发明进一步提供制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
其中：
酸、环B、环D、R2和y均如上文所定义。
本发明进一步提供制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
其中：
酸、R5、R6、和R7均如上文中所定义。
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及任一项所述的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备CD73抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症及相关疾病药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗癌症及相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与CD73抑制剂有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癌症及相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
本发明所述的癌症选自实体肿瘤、胶质瘤或其他肿瘤，优选大肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌、食道癌、头颈癌、脑癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰脏癌、肾细胞癌、子宫颈癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或淋巴瘤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，更进一步优选1至4个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等；优选咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基；更有选咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“稠环基”指由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环基，稠环基包含稠环烷基、稠环杂芳基、稠环芳基和稠环杂芳基，其中所述的稠环烷基是指环烷基和杂环基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂环基是指杂环基和环烷基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环芳基是指芳基和环烷基、杂环基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂芳基是指杂芳基和环烷基、杂环基、杂基以共有环边而形成的多环基；例如：
“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DEA”指二乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的盐”、“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代氯仿(CDCl3)或氘水(D2O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体及实施例中纯化化合物采用的硅胶柱色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
中间体1
3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪
第一步
将3,6-二氯哒嗪(1.0g，6.71mmol)悬浮在30mL去离子水中，加入(1R，2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸(866mg，6.71mmol，其制备方法参考WO2019168744A1)和浓硫酸(1mL)，氮气保护下加热至70℃。加入硝酸银(228mg，1.34mmol)溶液(1mL)，然后滴加过硫酸铵(4.5g，20.1mmol)溶液(15mL)，约30分钟滴完，继续在70℃反应1小时。反应液冷却至室温，用氨水中和至pH 8～9，乙酸乙酯萃取(60mL×2)。合并有机相，依次用水(60mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物3,6-二氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪1a(1.0g)，产率：64.5％。
MS m/z(ESI):230.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.87(s,1H),2.03-1.98(m,1H),1.32-1.29(m,1H),1.27-1.23(m,1H),1.18-1.13(m,1H),1.07-1.04(m,6H),1.02-0.98(m,1H).
第二步
将3,6-二氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪1a(740mg，3.20mmol)溶解在8mL1,4-二氧六环和2mL水的混合溶剂中，加入2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(589mg，3.20mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(61mg，0.080mmol)和碳酸铯(1.25g，3.84mmol)，混合物用氮气置换3次，70℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪中间体1(455mg)，产率：42.2％。
MS m/z(ESI):335.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),7.58(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.02-1.97(m,1H),1.29-1.23(m,2H),1.13-1.07(m,2H),1.03-1.10(m,6H).
中间体2
4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪
将2,4-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶(392mg，1.47mmol)，4,6-二氯-3-甲基哒嗪(200mg，1.23mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg，0.06mmol)和碳酸铯(1.02g，3.07mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，5mL)中，氮气保护下将反应液于70℃条件下搅拌反应3小时。饱和氯化钠(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪中间体2(190mg)，产率：58.1％。
MS m/z(ESI):267.1[M+1]+.
实施例1
5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪中间体1(80mg，0.239mmol)溶解在3mL乙酸中，加入乙酸钠(98mg，1.19mmol)，氮气下，120℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产物粗产品6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3(2H)-酮1a(70mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):317.0[M+H]+.
第二步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3(2H)-酮1a(30mg，0.095mmol)溶解在3mL甲醇中，加入盐酸(2M，1mL)，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经反向HPLC制备得标题产物5-(5-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1(16mg)，产率：58.6％。
MS m/z(ESI):289.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.87(s,1H),11.31(br s,2H),7.71(s,1H),7.23(s,1H),1.92-1.87(m,1H),1.20-1.10(m,1H),0.99-0.94(m,7H),0.92-0.85(m,2H).
实施例2
5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3(2H)-酮1a(30mg，0.095mmol)溶解在3mL乙腈中，加入碳酸钾(39mg，0.284mmol)和碘甲烷(40mg，0.284mmol)，室温反应6小时。将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产物粗产品6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮2a(30mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):331.0[M+H]+.
第二步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮2a(30mg，0.091mmol)溶解在3mL甲醇中，加入盐酸(2M，1mL)，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经反向HPLC制备得标题产物5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮2(22mg)，产率：80.1％。
MS m/z(ESI):303.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(br s,2H),7.75(s,1H),7.27(s,1H),3.67(s,3H),1.96-1.92(m,1H),1.17-1.11(m,1H),1.00-0.94(m,7H),0.93-0.88(m,2H).
实施例3
5-(6-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-
二酮
第一步
将2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.67g，8.46mmol)溶解在氢溴酸(48％，3mL)中，加热至100℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入15mL乙醇，冷却至0℃，加入碳酸氢钠调pH至碱性。过滤，向滤液中加入3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-胺(1.5g，5.64mmol)，反应液回流5小时。冷却至室温后，将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物6，8-二溴-5-甲基咪唑[1，2-a]吡啶3a(1.0g)，产率：61.1％。
MS m/z(ESI):288.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),2.71(s,3H).
第二步
将6，8-二溴-5-甲基咪唑[1，2-a]吡啶3a(300mg，1.03mmol)溶解在6mL 1，4-二氧六环和1.5mL水中，加入4,6-二氯-3-甲基哒嗪(190mg，1.03mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(38mg，0.052mmol)和碳酸铯(506mg，1.55mmol)，氮气置换三次，微波下90℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物6-溴-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶3b(180mg)，产率：49.8％。
MS m/z(ESI):348.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(s,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),2.78(s,3H).
第三步
将6-溴-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶3b(30mg，0.086mmol)溶解在1mL1,4-二氧六环和0.3mL水中，加入[(1S，2S)-2-异丙基环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷(18mg，0.086mmol，其制备方法参考WO2019168744A1)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(6mg，0.0086mmol)和碳酸铯(42mg，0.129mmol)，氮气置换三次，微波下100℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶3c(25mg)，产率：83.6％。
MS m/z(ESI):353.0[M+H]+.
第四步
将8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶3c(25mg，0.071mmol)溶解在3mL甲醇中，加入盐酸(4M，1mL)，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反向HPLC制备得标题产物5-(6-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮3(9.3mg)，产率：40.4％。
MS m/z(ESI):325.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,2H),9.14(s,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),2.68(s,3H),1.88-1.83(m,1H),1.22-1.18(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.87-0.81(m,2H),0.80-0.75(m,1H).
实施例4
5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-1-乙基-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
室温下将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3(2H)-酮1a(30mg，0.0946mmol)溶解在乙腈(3mL)中，搅拌下加入碳酸钾(65mg,0.474mmol)，然后滴加碘乙烷(74mg，0.474mmol)。反应在室温下搅拌20小时。将反应液倒入水(30mL)中，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。有机相合并，依次用水(30mL)和饱和氯化钠(30mL)洗涤，干燥，浓缩，得到粗品6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-2-乙基哒嗪-3(2H)-酮4a(30mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):345.0[M+H]+.
第二步
室温下将4a(30mg，0.0906mmol)溶解在甲醇(3mL)中搅拌，向反应液加入6M盐酸溶液(2mL)。反应液在70℃下搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产品用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-1-乙基-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮4(14.3mg)，产率：51.5％.
MS m/z(ESI):317.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.24(s,1H),4.15-4.05(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.19-1.10(m,1H),0.98-0.90(m,9H).
实施例5
5-(5-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
冰浴条件下向20％氢氧化钾水溶液(2mL)和乙醚(2mL)混合溶液中加入N-甲基-N-亚硝基脲(500mg，4.8mmol)，在此温度下搅拌1小时。冰浴条件下，将上述混合溶液的有机相加入到5a(200mg，1.0mmol)的乙醚(2mL)溶液中，随后将醋酸钯(22mg，0.01mmol)加入到反应液中，反应于冰浴条件下搅拌30分钟。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×3)洗涤。滤液浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2-([[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷5b(182mg)，产率：84.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(s,12H),1.02(ddd,1H),0.85–0.72(m,1H),0.57(ddd,1H),0.45–0.24(m,3H),0.16–0.01(m,2H),-0.36(dt,1H).
第二步
将5b(92mg，0.44mmol)，4-溴-3,6-二氯哒嗪(100mg，0.44mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(36mg，0.044mmol)和碳酸钾(121mg，0.88mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。在N2保护下，反应液于80℃微波条件下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3,6-二氯哒嗪5c(79mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):228.8[M+1]+.
第三步
将5c(50mg，0.22mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(44mg，0.24mmol)，四三苯基膦钯(26mg，0.022mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。在N2保护下，反应液于80℃微波条件下搅拌反应1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪5d(35mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):333.1[M+1]+.
第四步
将5d(100mg，0.31mmol)和醋酸钠(381mg，4.65mmol)溶解于醋酸(2mL)中。反应在微波加热至120℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，浓缩，向残余物加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH中性。水相用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。有机相合并，依次用水(20mL)和饱和氯化钠(20mL)洗涤，干燥，浓缩，得到粗品4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2H)-酮5e(87mg)，产率：82％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):315.0[M+1]+.
第五步
将5e(80mg,0.25mmol)溶于1M盐酸(4mL)中，反应液于70℃下搅拌12小时。反应液浓缩，粗品化合物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(5-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮5(40.2mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI):287.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),11.35(s,2H),7.70(s,1H),7.22(s,1H),1.92–1.81(m,1H),0.99–0.91(m,2H),0.89–0.78(m,2H),0.49–0.32(m,2H),0.22–0.08(m,2H).
实施例5-1和实施例5-2
5-(5-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(5-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例5(40mg，0.14mmol)通过SFC拆分得到实施例5-1(10.7mg，R.T＝1.987min，产率：26.8％)和实施例5-2(15mg，R.T＝1.601min，产率：37.5％)。
SFC：手性制备条件：
手性分析方法：
实施例5-1：MS m/z(ESI):286.9[M+1]+；
实施例5-2：MS m/z(ESI):287.0[M+1]+.
实施例6
5-(5-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
冰浴下将5e(100mg，0.32mmol)和碳酸钾(110mg，0.8mmol)溶于无水乙腈(8mL)中，并进行N2保护。在此温度下，搅拌下滴加碘甲烷(68.16mg，0.48mmol)。反应液转至室温继续搅拌12小时。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(3mL×3)洗涤，滤液浓缩，得到粗品4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮6a(83mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):329.0[M+1]+.
第二步
将6a(80mg,0.24mmol)溶于1M盐酸(4mL)中，反应液于70℃下搅拌12小时。反应液浓缩，粗品化合物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(5-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮6(48mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI):300.8[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(brs,2H),7.76(s,1H),7.26(s,1H),3.66(s,3H),1.97–1.83(m,1H),1.30–1.13(m,1H),1.01–0.90(m,2H),0.89–0.80(m,1H),0.47–0.33(m,2H),0.22–0.09(m,2H).
实施例6-1和实施例6-2
5-(5-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(5-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-羰基-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例6(55mg，0.18mmol)通过SFC拆分得到实施例6-1(11.81mg，R.T＝1.381min，产率：21.5％)和实施例6-2(17.44mg，R.T＝1.222min，产率：31.7％)，
实施例6-1：MS m/z(ESI):300.8[M+1]+；
实施例6-2：MS m/z(ESI):300.8[M+1]+.
实施例7
5-(6-羰基-5-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将7a(1.5g，11.11mmol)溶于甲基叔丁基醚(5mL)和水(2mL)的混合溶液中搅拌。反应液使用冰浴冷却，将亚硝酸钠(0.843g，12.22mmol)水溶液(2mL)加入到反应液中。反应液升温至室温并搅拌3小时。分离掉反应液的水相，剩余有机相(5mL，根据文献WO2015/52226，预计含有594mg产物2-重氮-1,1,1-三氟乙烷7b，产率：48.6％)直接用于下一步反应。
第二步
室温下将醋酸钯(120.9mg，0.54mmol)加入到4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(748.4mg，4.86mmol)甲基叔丁基醚溶液(5mL)中，然后将7b的甲基叔丁基醚溶液(5mL，594mg，5.4mmol)缓慢加入反应液。反应液于室温条件下搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)纯化得到产物4,4,5,5-四甲基-2-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,3,2-二氧杂硼烷中间体7c(0.7g)，产率：60.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.83–1.63(m,1H),1.24(d,12H),1.11–0.95(m,1H),0.85(dd,1H),0.41–0.26(m,1H).
第三步
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.0g，4.80mmol)，7c(1.25g,5.28mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(391.5mg，0.48mmol)和碳酸铯(4.69g14.39mmol)溶解于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:15mL)中搅拌。N2保护下将反应液加热至110℃搅拌16小时补加1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(391.5mg，0.48mmol)并继续于110℃下搅拌16小时。向反应液加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩。粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到标题产物6-氯-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺7d(450mg)，产率：39.5％。
MS m/z(ESI):238.1[M+1]+.
第四步
将亚硝酸钠(156.8mg，2.27mmol)溶解于浓硫酸(2.0mL)中搅拌。冰浴下将溶于醋酸(5mL)的化合物7d(450mg，1.89mmol)缓慢加入反应液，后将反应液升温至室温并搅拌1小时。向反应液中加入水(5mL)，反应液继续在室温下搅拌0.5小时。向反应液加入饱和NaCl(10ml)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品6-氯-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3(2H)-酮7e(440mg)，，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):239.1[M+1]+.
第五步
将7e(230.0mg，0.96mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(212.8mg，1.16mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(78.7mg，0.096mmol)和碳酸铯(942.8mg，2.89mmol)溶解于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2.5mL)中搅拌。N2保护下将反应液微波加热至100℃搅拌1小时。向反应也中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3(2H)-酮7f(260mg)，产率：78.8％。
MS m/z(ESI):342.8[M+1]+.
第六步
将7f(100mg，0.29mmol)溶解于1M盐酸(2mL)中，反应液于70℃下搅拌6小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(6-羰基-5-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮7(52mg)，产率：65.2％。
MS m/z(ESI):314.8[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),11.32(s,2H),7.75(s,1H),7.57(s,1H),2.42(dd,J＝9.4,5.8Hz,2H),1.53–1.41(m,1H),1.40–1.29(m,1H).
实施例7-1和实施例7-2
5-(6-羰基-5-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮和5-(6-羰基-5-((1R，2R)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
实施例7(52mg,0.17mmol)通过SFC拆分得到实施例7-1(19.2mg，R.T＝2.870min，产率：36.8％)和实施例7-2(15.6mg，R.T＝2.305min，产率：29.9％)，
SFC：手性制备条件：
仪器 Waters SFC 150
柱型 250*25mm,10μm(REGIS(S,S)WHELK-O1)
柱压 100bar
流动相 Supercritical CO2/MeOH(0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)
流速 80g/min
检测波长 UV 214nm
柱温 室温
手性分析方法：
实施例7-1：MS m/z(ESI)：314.8[M+1]+；
实施例7-2：MS m/z(ESI):314.8[M+1]+.
实施例8
5-(1-甲基-6-羰基-5-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
室温下将化合物7f(120mg，0.35mmol)和碳酸钾(238.41mg，1.75mmol)溶解于乙腈(5mL)中搅拌。向反应液加入碘甲烷(74.15mg，0.526mmol)，反应液在室温下搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10ml)，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3(2H)-酮8a(120mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):356.8[M+1]+.
第二步
将8a(120mg,，粗品)溶解于的1M盐酸(2mL)中，反应液于70℃下搅拌6小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(1-甲基-6-羰基-5-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(44mg)，产率：39.6％。
MS m/z(ESI):328.8[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,2H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),3.68(s,3H),2.51–2.39(m,2H),1.60–1.29(m,2H).
实施例8-1和实施例8-2
5-(1-甲基-6-羰基-5-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮和5-(1-甲基-6-羰基-5-(((1R，2R)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
实施例8(52mg,0.17mmol)经过SFC拆分得到实施例8-1(11.8mg，R.T＝3.114min，产率：22.7％)和实施例8-2(15.4mg，R.T＝3.029min，产率：29.5％)，
实施例8-1：MS m/z(ESI):328.8[M+1]+；
实施例8-2：MS m/z(ESI):328.8[M+1]+.
实施例9
5-(8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将中间体1(40mg，0.119mmol)和氨基甲酸叔丁酯(139.96mg，1.19mmol)溶解于1，4-二氧六环(1mL)中，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(9mg,0.012mmol)和碳酸铯(78mg，0.239mmol)。混合物用氮气置换3次，100℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。有机相合并，依次用水(20mL)和饱和氯化钠(20mL)洗涤，干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到产物(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯9a(25mg)，产率：50.4％。
MS m/z(ESI):416.2[M+H]+.
第二步
室温下将9a(25mg，0.060mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，搅拌下滴加三氟乙酸(1mL)。反应于室温下搅拌2小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，有机相用饱和碳酸氢钠(10mL)和饱和氯化钠(5mL)洗涤，干燥，浓缩，得到粗品6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-胺9b(20mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):316.2[M+1]+.
第三步
将9b(20mg，0.063mmol)，2-氯-1,1-二甲氧基-乙烷(79mg，0.634mmol)和对甲基苯磺酸(22mg，0.127mmol)溶解于异丙醇(3mL)中。反应加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，粗产物使用反相HPLC(甲酸体系)分离得到标题化合物5-(8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮9(2.3mg)，产率：11.2％。
MS m/z(ESI):311.9[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.65(s,1H),7.32(s,1H),1.50–1.43(m,2H),1.41(s,2H),1.07(d,1H),1.00(dd,6H).
实施例10
5-(8-(2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将化合物7d(410mg，1.73mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(317.42mg，1.73mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(140.80mg，0.17mmol)和碳酸铯(1.69g，5.18mmol)溶解于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，5mL)混合液中。反应在氮气保护下，微波加热至100℃搅拌1小时。向反应液加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺10a(320mg)，产率：54.3％。
MS m/z(ESI):341.8[M+1]+.
第二步
将化合物10a(100mg，0.29mmol)，2-氯-1,1-二甲氧基-乙烷(43.80mg，0.35mmol)溶解于异丙醇(2mL)中，然后将对甲苯磺酸(60.2mg，0.35mmol)加入反应液。反应在密封下加热至100℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-(2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮10(35mg)，产率：35.4％。
MS m/z(ESI):337.8[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ11.39(s,2H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.71(s,1H),7.60(s,1H),3.01(s,1H),2.92–2.72(m,1H),1.88(dd,1H),1.67–1.47(m,1H).
实施例10-1和实施例10-2
5-(8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例10(50mg，0.18mmol)通过SFC拆分得到实施例10-1(18mg，R.T＝3.98min，产率：36％)和实施例10-2(15mg，R.T＝4.08min，产率：30％)，
实施例10-1：MS m/z(ESI):338.1[M+1]+；
实施例10-2：MS m/z(ESI):338.1[M+1]+.
实施例11
5-(2-甲基-8-(2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
将化合物10a(50mg，0.15mmol)和1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(32.18mg，0.18mmol)溶解于异丙醇(2mL)中,然后将对甲苯磺酸(30.9mg，0.18mmol)加入反应液。反应液在密封下加热至100℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(2-甲基-8-(2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮11(18mg)，产率34.5％。
MS m/z(ESI):351.8[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,2H),7.98(d,J＝12.5Hz,2H),7.51(s,1H),2.97(s,1H),2.87–2.67(m,1H),2.38(s,3H),1.83(s,1H),1.69–1.46(m,1H).
实施例12
5-(8-([1,1'-双(环丙烷)]-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将12a(100mg，0.48mmol)，4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(99mg，0.48mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(39mg，0.048mmol)和碳酸钾(132mg，0.96mmol)溶解于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)混合液中。反应在氮气保护下于80℃微波条件下搅拌1小时。向反应液加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-6-氯哒嗪-3-胺12b(64mg)，产率：63％。
MS m/z(ESI):210.1[M+1]+.
第二步
将12b(50mg，0.24mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(66mg，0.36mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(19mg，0.024mmol)和碳酸铯(156mg，0.48mmol)溶解于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1,2mL)混合液中。反应在氮气保护下于100℃微波条件下搅拌1小时。向反应液加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺12c(46mg)，产率：61％。
MS m/z(ESI):314.2[M+1]+.
第三步
将12c(35mg，0.11mmol)，对甲苯磺酸(22mg，0.13mmol)和2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(16mg，0.13mmol)溶解于异丙醇(5mL)中。反应液在氮气保护下于100℃搅拌12小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-([1,1'-双(环丙烷)]-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮12(15mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI):309.9[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H),8.17(d,1H),7.99(s,1H),7.66(d,1H),7.28(s,1H),2.28–2.18(m,1H),1.77–1.59(m,1H),1.44–1.32(m,1H),1.08–0.94(m,2H),0.50–0.36(m,2H),0.28–0.16(m,2H).
实施例12-1和实施例12-2
5-(8-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例12(50mg，0.16mmol)通过SFC手性拆分得到实施例12-1(12.87mg，R.T＝3.917min，产率：25.7％)和实施例12-2(16.64mg，R.T＝3.483min，产率：33.2％)，
实施例12-1：MS m/z(ESI):310.1[M+1]+；
实施例12-2：MS m/z(ESI):310.1[M+1]+.
SFC手性拆分条件:
手性分析方法：
实施例13
5-(8-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将12-1(10mg，0.03mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(5mg，0.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应加热至50℃搅拌4小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮13(8mg)，产率：74％。
MS m/z(ESI):344.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,2H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.37(s,1H),2.25(m,1H),1.87–1.61(m,1H),1.39(m,1H),1.04(m,2H),0.61–0.40(m,2H),0.28–0.18(m,2H).
实施例14
5-(8-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪14a(5g，21.65mmol)和N-氟-N`-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)(9.2g，25.97mmol)溶于乙(100mL)中搅拌。反应液加热至50℃搅拌12小时。反应液浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪14b(862mg)，产率：16％。
MS m/z(ESI):249.9[M+1]+.
第二步
氮气保护下，将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪14b(800mg，3.21mmol),2-([[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.33g，6.42mmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(261mg，0.32mmol)和碳酸铯(2.09g，6.42mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝20:1，1mL)中搅拌。反应液加热至120℃搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化钠(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物8-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪14c(129mg)，产率：16％。
MS m/z(ESI):252.0[M+1]+.
第三步
氮气保护下将8-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪14c(100mg，0.40mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(88mg，0.48mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(33mg，0.040mmol)和碳酸铯(196mg，0.60mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中搅拌。反应液用微波加热至100℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物8-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪14d(92mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI):356.1[M+1]+.
第四步
将8-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪14d(50mg，0.14mmol)溶解于盐酸(1M，1mL)和甲醇(1mL)的混合液中加热至70℃搅拌3小时。反应液浓缩，粗品化合物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮14(24mg)，产率：53％。
MS m/z(ESI):326.9[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,2H),8.02(s,1H),7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.29(s,1H),2.30–2.15(m,1H),1.76–1.63(m,1H),1.45–1.34(m,1H),1.11–0.95(m,2H),0.51–0.35(m,2H),0.27–0.15(m,2H).
实施例15
5-(3-氟-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪14b(800mg，3.21mmol)，加入(1S，2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸(870mg，6.71mmol，其制备方法参考WO2019168744A1)(1.33g，6.42mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(261mg，0.32mmol)和碳酸铯(2.09g，6.42mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝20:1，1mL)中搅拌。反应液加热至120℃搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化钠(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物6-氯-3-氟-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪15a(82mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI):254.0[M+1]+.
第二步
氮气保护下将6-氯-3-氟-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪15a(50mg，0.20mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(44mg，0.24mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(17mg，0.02mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中搅拌。反应液用微波加热至100℃条件下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪15b(43mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):358.1[M+1]+.
第三步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪15b(40mg，0.11mmol)溶解于盐酸(1M，1mL)和甲醇(1mL)的混合液中加热至70℃搅拌3小时。反应液浓缩，粗品化合物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(3-氟-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮15(17mg)，产率：47％。
MS m/z(ESI):330.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,2H),7.99(s,1H),7.52(d,1H),7.26(s,1H),2.29–2.22(m,1H),1.47–1.38(m,2H),1.32–1.22(m,1H),1.15–1.08(m,1H),0.99(dd,6H).
实施例16
5-(8-(2-异丁基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将16a(1.5g,11.72mmol)，4-甲基-1-戊炔(1.06g，12.89mmol)和氢氯二茂锆(302mg，1.17mmol)混合。反应加在封管中热至60℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基戊-1-烯-1-基)-1,3,2-二噁硼戊环16b(1.75g)，产率：72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68-6.55(m,1H),5.48-5.35(m,1H),2.09-2.01(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.27(s,12H),0.90(d,6H).
第二步
在0℃下将氢氧化钾(2.72g，48.54mmol)溶于甲基叔丁基醚(10mL)和水(10mL)的混合液中。分批向以上碱液中加入1-甲基-1-亚硝基脲(4.17g，40.45mmol)，待所有固体溶解后得到重氮甲烷的醚溶液。氮气保护下，将16b(340mg，1.62mmol)，醋酸钯(36mg，0.16mmol)溶于甲基叔丁基醚(5mL)，反应液冷却至0℃搅拌。搅拌下使用注射器向体系中滴加重氮甲烷醚溶液。滴加完毕后，反应恢复至室温继续搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2-(2-异丁基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环16c(257mg)，产率：70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.68(m,1H),1.22(s,12H),1.12-1.01(m,1H),0.96-0.84(m,8H),0.73-0.65(m,1H),0.43-0.34(m,1H),-0.39--0.49(m,1H).
第三步
氮气保护下，将16c(200mg，0.89mmol)，3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(223mg，1.07mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(65mg，0.089mmol)和碳酸钾(308mg，2.23mmol)，溶于1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)混合液中。反应用微波加热至90℃搅拌2.5小时。有机相分离，水相用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-氯-4-(2-异丁基环丙基)哒嗪-3-胺16d(102mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):226.1[M+1]+.
第四步
氮气保护下将16d(102mg，0.45mmol)，2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(100mg，0.54mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(33mg，0.045mmol)和碳酸钾(187mg，1.36mmol)溶于1，4-二氧六环(2.1mL)和水(0.7mL)混合液中。反应用微波加热至90℃搅拌2小时。有机相分离，水相用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-异丁基环丙基)哒嗪-3-胺16e(135mg)，产率：90.7％。
MS m/z(ESI):330.0[M+1]+.
第五步
将16e(135mg，0.41mmol)，2-氯乙醛缩二甲醇(102mg，0.82mmol)和对甲基苯磺酸(85mg，0.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应加热至100℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-(2-异丁基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮16(31mg)，产率：23.3％。
MS m/z(ESI):326.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.42(s,1H),8.17(d,1H),8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.30(s,1H),2.26-2.17(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.51-1.26(m,3H),1.07-0.98(m,1H),0.95-0.87(m,6H).
实施例16-1和实施例16-2
5-(8-((1S,2S)-2-异丁基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-异丁基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例16(20mg，0.061mmol)经手性柱(AS柱)拆分得到标题产物16-1(2.4mg，R.T＝1.419min)，产率：12.5％；16-2(4.9mg，R.T＝1.275min)，产率：24.5％。AS柱手性拆分条件：
手性分析方法：
实施例16-1，MS m/z(ESI):326.2[M+1]+；
实施例16-2，MS m/z(ESI):326.1[M+1]+。
实施例17
5-(8-((1S,2S)-2-乙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，将17a(75mg，0.36mmol)，2-((1S,2S)-2-乙基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(78mg，0.40mmol，其制备方法参考WO2019168744A1)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(26mg，0.036mmol)和碳酸铯(234.45mg，0.72mmol)，溶解于1，4-二氧六环(1.5mL)和水(0.5mL)混合溶剂中。反应加热至120℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物6-氯-4-((1S,2S)-2-乙基环丙基)哒嗪-3-胺17b(74mg)，产率：55％。
MS m/z(ESI):198.1[M+1]+.
第二步
氮气保护下，将17b(74mg，0.37mmol)，2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(90mg，0.49mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(27mg，0.037mmol)和碳酸钾(103mg，0.75mmol)溶解于1，4-二氧六环(1.5mL)和水(0.5mL)的混合液中。反应加热至90℃搅拌2小时。分离有机相，水相用乙酸乙酯(2mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到标题产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2S)-2-乙基环丙基)哒嗪-3-胺17c(70mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI):302.0[M+1]+.
第三步
将17c(70mg,0.23mmol)，2-氯乙醛缩二甲醇(58mg，0.46mmol)和对甲基苯磺酸(100mg，0.58mmol)溶于异丙醇(1mL)中。反应加热至100℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-((1S,2S)-2-乙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮17(35mg)，产率：51％。
MS m/z(ESI):298.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,2H),8.18(d,1H),7.96(s,1H),7.68(d,1H),7.25(s,1H),2.28-2.19(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.51-1.40(m,3H),1.10-0.95(m,4H).
实施例18
5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-乙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
室温下将实施例17(28mg，0.094mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(12.58mg，0.94mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中搅拌72小时。反应液过滤，滤液用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-乙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮18(16mg)，产率51.2％。
MS m/z(ESI):332.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,2H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.39(s,1H),2.25(m,1H),1.58(m,1H),1.51-1.40(m,3H),1.13-1.06(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例19
5-(8-(2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将实施例10(90mg，0.27mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(36mg，0.27mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅拌。反应在30℃下搅拌48小时。反应液过滤，滤液使用反相HPLC制备分离(甲酸体系)分离得到标题产物5-(8-(2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮19(83mg)，产率：83.7％。
MS m/z(ESI):371.7[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),2.93–2.84(m,1H),2.79–2.70(m,1H),1.81–1.72(m,1H),1.66–1.59(m,1H).
实施例19-1和实施例19-2
5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(3-氯-8-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例19(26mg，0.07mmol)经手性柱(GC7柱)拆分得到实施例19-1(10mg，R.T＝5.02min，产率：38.5％)；和实施例19-2(11mg，R.T＝6.03min，产率：42.3％)。
手性拆分条件：
手性分析方法：
实施例19-1，MS m/z(ESI):371.7[M+1]+；
实施例19-2，MS m/z(ESI):371.7[M+1]+。
实施例20
5-(8-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下将20a(100mg，0.48mmol)，2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(93mg，0.48mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(39mg，0.048mmol)和碳酸铯(313mg，0.96mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。反应液用微波加热至100℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物6-氯-4-(环戊-1-烯-1-基)哒嗪-3-胺20b(74mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):196.0[M+1]+.
第二步
氮气保护下将4-([1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-6-氯哒嗪-3-胺20b(60mg，0.31mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(68mg，0.37mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(25mg，0.031mmol)和碳酸铯(202mg，0.62mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。反应液用微波加热至100℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-(环戊-1-烯-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺20c(62mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI):300.1[M+1]+.
第三步
氮气保护下将20c(50mg，0.17mmol)，对甲苯磺酸(29mg，0.51mmol)和2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(106mg，0.85mmol)溶于异丙醇(5mL)中。反应液加热至100℃搅拌12小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮20(19mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI):296.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,2H),8.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.78(t,J＝2.3Hz,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(s,1H),2.83–2.70(m,2H),2.71–2.63(m,2H),2.13–1.94(m,2H).
实施例21
5-(8-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将21a(987mg，8.80mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中冷却至-78℃搅拌5分钟。向上述体系中滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，8mL)，反应在-78℃搅拌30分钟。再向上述反应中滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(3.14g，8.80mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应缓慢恢复至室温，搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(15mL)。有机相分离，水相用甲基叔丁基醚(20mL×2)萃取。有机相合并，依次用5％碳酸钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩得到粗品产物3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸21b(1.9g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.47(s,1H),2.66-2.58(m,2H),1.81(t,J＝7.8Hz,2H),1.12(s,6H).
第二步
氮气保护下，将21b(500mg，2.05mmol)，联硼酸频那醇酯(624mg，2.46mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(94mg，0.102mmol)，2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(195mg，0.409mmol)和醋酸钾(402mg，4.09mmol)溶解于无水1，4-二氧六环(9mL)中。反应加热至100℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩得到粗品标题产物2-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环21c(454mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第三步
氮气保护下，将3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(511mg，2.45mmol)，21c(454mg，2.04mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(150mg，0.204mmol)和碳酸钾(565mg，4.09mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中，反应液加热至100℃搅拌2小时。反应液浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-氯-4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)哒嗪-3-胺21d(1g)，产率：90％。
MS m/z(ESI):224.1[M+1]+.
第四步
氮气保护下，将21d(620mg，2.77mmol)，2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(612mg，3.33mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(203mg，0.277mmol)和碳酸钾(766mg，5.54mmol)溶解于1，4-二氧六环(10mL)和水(3mL)的混合液中，反应用微波加热至90℃搅拌2小时。有机相分离，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)哒嗪-3-胺21e(107mg)，产率11.8％。
MS m/z(ESI):328.2[M+1]+.
第五步
将21e(184mg，0.562mmol)，2-氯乙醛缩二甲醇(280mg，2.25mmol)和对甲基苯磺酸(387mg，2.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，反应加热至100℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮21(97mg)，产率53.4％。
MS m/z(ESI):324.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,2H),8.21(s,1H),8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.61-7.55(m,2H),2.83(t,2H),1.82(t,2H),1.18(s,6H).
实施例22
5-(8-(2-(环丙基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，0℃下将2,2,6,6-四甲基哌啶锂(525mg，3.57mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(1.4mL)中搅拌。向反应液中滴加二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)甲烷(956mg，3.57mmol)的四氢呋喃(2.8mL)溶液。反应在0℃下搅拌5分钟。将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入2-环丙基乙醛(250mg，2.97mmol)。反应在-78℃下搅拌4小时。浓缩反应液，向残余物加入乙酸乙酯(30mL)，有机相用饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物(E)-2-(3-环丙基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环22b(210mg)，产率：33.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(dt,1H),5.54(dt,1H),2.10–1.98(m,2H),1.27(s,12H),0.69–0.54(m,1H),0.45(dd,4H).
第二步
氮气保护下，冰浴下将22b(210mg，1.01mmol)和醋酸钯(23mg，0.1mmol)溶解于甲基叔丁基醚(5mL)中搅拌。冰浴下，将氢氧化钾(1.13g，20.18mmol)溶解于水(10mL)和甲基叔丁基醚(10mL)的混合液中。搅拌下分批加入1-甲基-1-亚硝基-脲(1.04g，10.09mmol)。反应在并与中搅拌30分钟。在冰浴下，将明黄色上清液滴加到22b的溶液中。滴加完成后，反应液在冰浴下搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2-[2-(环丙基甲基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环22c(120mg)，产率：53.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,12H),1.05–0.91(m,2H),0.87–0.70(m,2H),0.70–0.58(m,2H),0.50–0.35(m,4H),-0.38(dt,1H).
第三步
氮气保护下，将22c(120mg，0.540mmol)，4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(124mg，0.594mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(91mg，0.054mmol)和碳酸铯(352mg，1.08mmol)溶解于1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合液中。反应液加热至120℃搅拌12小时。过滤反应液，滤渣用乙酸乙酯洗涤，有机相用水，饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-氯-4-[2-(环丙基甲基)环丙基]哒嗪-3-胺22d(81.2mg)，产率：67.2％。
MS m/z(ESI):224.1[M+1]+.
第四步
氮气保护下，将22d(80mg，0.358mmol)，2,4-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)嘧啶(105mg，0.393mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(60mg，0.036mmol)和碳酸铯(233mg，0.715mmol)溶解于1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合液中。反应液用微波加热至100℃搅拌1小时。浓缩反应液，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物4-[2-(环丙基甲基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺22e(60.7mg)，产率：51.9％。
MS m/z(ESI):328.1[M+1]+.
第五步
将22e(61mg，0.185mmol)，2-氯-1,1-二甲氧基-乙烷(115mg，0.927mmol)和对甲苯磺酸(32mg，0.185mmol)溶解于DMF(3mL)中。反应液加热至100℃搅拌3小时。反应液冷却，用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(8-(2-(环丙基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(33mg)，产率55.0％。
MS m/z(ESI):324.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,2H),8.18(d,1H),7.95(d,1H),7.68(s,1H),7.26(s,1H),2.34–2.24(m,1H),1.70(s,1H),1.51–1.42(m,1H),1.39(t,2H),1.15–1.04(m,1H),0.81(s,1H),0.38(d,2H),0.09(d,2H).
实施例22-1和实施例22-2
5-(8-((1S,2S)-2-(环丙基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(环丙基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例22(33mg)经手性柱(C4AS柱)拆分得到实施例22-1(10.28mg，R.T＝3.739min，产率：31.2％)；和实施例22-2(6.2mg，R.T＝3.422min，产率：18.8％)。
手性拆分条件：
手性分析方法：
实施例22-1，MS m/z(ESI):324.2[M+1]+；
实施例22-2，MS m/z(ESI):324.2[M+1]+。
实施例23
5-(8-(2-环丁基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，0℃下将2,2,6,6-四甲基哌啶锂(1.05g，7.13mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(10mL)中搅拌。向反应液中滴加二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)甲烷(1.91g，7.13mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。反应在0℃下搅拌5分钟。将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入环丁甲醛(500mg，5.94mmol)。反应在-78℃下搅拌4小时。浓缩反应液，向残余物加入乙酸乙酯(30mL)，有机相用饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到标题产物(E)-2-(2-环丁基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环23b(710mg)，产率：58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.73(dd,1H),5.34(dd,1H),3.11–2.93(m,1H),2.21–2.02(m,2H),1.98–1.72(m,4H),1.26(s,12H).
第二步
氮气保护下，冰浴下将23b(600mg，2.88mmol)和醋酸钯(65mg，0.29mmol)溶解于甲基叔丁基醚(10mL)中搅拌。冰浴下，将氢氧化钾(3.24g，57.66mmol)溶解于水(10mL)和甲基叔丁基醚(10mL)的混合液中。搅拌下分批加入1-甲基-1-亚硝基-脲(5.94g，57.66mmol)。反应在并与中搅拌20分钟。在冰浴下，将明黄色上清液滴加到23b的溶液中。滴加完成后，反应液在冰浴下搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到标题产物2-(2-环丁基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环23c(410mg)，产率：64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03–1.92(m,1H),1.92–1.79(m,2H),1.74–1.65(m,2H),1.64–1.53(m,2H),1.15(s,12H),1.05–0.94(m,1H),0.61–0.48(m,1H),0.44–0.30(m,1H),-0.36–-0.47(m,1H).
第三步
氮气保护下，将23c(384mg，1.73mmol)，4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(300mg，1.44mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(117mg，0.14mmol)和碳酸铯(937mg，2.88mmol)溶解于1，4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合液中。反应液加热至120℃搅拌12小时。过滤反应液，滤渣用乙酸乙酯洗涤，有机相用水，饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-氯-4-(2-环丁基环丙基)哒嗪-3-胺23d(322mg)，产率：43％。
MS m/z(ESI):224.0[M+1]+.
第四步
氮气保护下，将23d(130mg，0.58mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(160mg，0.87mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg，0.058mmol)和碳酸铯(377mg，1.16mmol)溶解于1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合液中。反应液用微波加热至100℃搅拌1小时。浓缩反应液，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物4-(2-环丁基环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺23e(150mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):328.1[M+1]+.
第五步
将23e(180mg，0.55mmol)，2-氯-1,1-二甲氧基-乙烷(342mg，2.75mmol)和三氟乙酸(940mg,8.25mmol)溶解于异丙醇(5mL)中。反应液加热至90℃搅拌10小时。反应液冷却，用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物5-(8-(2-环丁基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮23(120mg)，产率67％。
MS m/z(ESI):324.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,2H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.26(s,1H),2.40–2.22(m,2H),1.99(dq,2H),1.86–1.71(m,4H),1.73–1.62(m,1H),1.56–1.41(m,1H),1.25–1.00(m,1H).
实施例23-1和实施例23-2
5-(8-((1S,2R)-2-环丁基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2S)-2-环丁基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例23(120mg)经手性柱(C4AS柱)拆分得到实施例23-1(17mg，R.T＝3.767min，产率：15％)；和实施例23-2(25mg，R.T＝3.477min，产率：21％)。手性拆分条件：
手性分析方法：
实施例23-1，MS m/z(ESI):324.1[M+1]+；
实施例23-2，MS m/z(ESI):324.1[M+1]+。
实施例24
5-(5-氟-4-(2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将氢化钠(183mg，7.64mmo，60％含量分散在矿物油中)分散到四氢呋喃(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合液中搅拌。在氮气环境下，冰浴下向反应液加入3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.00g，6.36mmol)。反应液在冰浴下搅拌20分钟。向反应液加入O-二苯基磷基羟胺(1.93g，8.27mmol)。反应在室温下搅拌3小时。向反应液中加入硫代硫酸钠的饱和溶液(50mL)，反应加热到30℃反应1h。反应液使用乙酸乙酯(120mL)稀释，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物1-氨基-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯24b(1.10g)，产率：100％。
MS m/z(ESI):173.1[M+1]+.
第二步
将24b(4.25g，24.69mmol)和三乙胺(4.99g，49.37mmol)溶解到二氯甲烷(50mL)中搅拌。在冰浴下向反应液滴加3-氯-3-羰基-丙酸甲酯(3.37g，24.69mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。反应液浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物3-氟-1-(3-甲氧基-3-羰基丙酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯24c(5.80g)，产率：86.3％。
MS m/z(ESI):273.1[M+1]+.
第三步
室温下将叔丁醇钾(4.23g，37.74mmol)加入到24c(5.14g，18.87mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中。反应在室温下搅拌3小时。反应液使用甲酸(5mL)酸化，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物5-氟-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯24d(3.80g)，产率：89.0％。
MS m/z(ESI):227.0[M+1]+.
第四步
氮气保护下将24d(2.00g，8.84mmol)溶解到醋酸(10mL)和水(10mL)的混合液中。反应用微波加热至100℃搅拌1小时。反应液浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(四氢呋喃/石油醚，从0％到80％v/v)分离得到5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4-二醇24e(1.10g)，产率：74.0％。
MS m/z(ESI):169.0[M+1]+.
第五步
将1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(5.10g，14.28mmol)加入到24e(2.00g，11.90mmol)和三乙胺(2.40g，3.79mmol)的四氢呋喃(36mL)溶液中。反应在室温下搅拌16小时。向反应液中加入甲酸(1mL)，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物5-氟-4-羟基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基三氟甲磺酸24f(2.60g)，产率：72.8％。
MS m/z(ESI):301.0[M+1]+.
第六步
氮气保护下，将24f(600mg，2.00mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(441mg，2.4mmol)，碳酸铯(974.39mg，3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(293mg，0.4mmol)溶解于二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合液中。反应用微波加热至100℃搅拌1小时。将反应液使用甲酸(1mL)酸化，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(四氢呋喃/石油醚，从0％到40％v/v)分离得到标题产物2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇24g(44mg)，产率：82.0％。
MS m/z(ESI):291.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.59(s,1H),7.73–7.47(m,1H),6.62(d,1H),6.30(s,1H),4.01(s,3H),3.98(s,3H).
第七步
将1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(2.22g，6.20mmol)加入到24g(1.50g，5.17mmol)和三乙胺(1.04g，10.34mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。反应在室温下搅拌16小时。将反应液使用甲酸(6mL)中和，浓缩，粗品使用C18反相体系纯化(乙腈/水(包含甲酸0.05％)，从0％到90％v/v)得到产物2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基三氟甲磺酸24h(1.10g)，产率：50.4％。
MS m/z(ESI):423.0[M+1]+.
第八步
氮气保护下，将4,4,5,5-四甲基-2-[2-(三氟甲基)环丙基]-1,3,2-二噁硼戊环(252mg，1.07mmol)，24h(150mg，0.355mmol)，碳酸铯(139mg，0.426mmol)，和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.036mmol)溶解于二氧六环(3mL)和水(0.2mL)的混合液中，反应用微波加热至100℃搅拌1小时。反应液浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(四氢呋喃/石油醚，从0％到40％v/v)分离得到产物2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-氟-4-(2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪24i(110mg)，产率：81.0％。
MS m/z(ESI):383.1[M+1]+.
第九步
将24i(100mg，0.262mmol)溶解到盐酸(4M，2mL)和甲醇(2mL)的混合液中加热至70℃搅拌8小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-氟-4-(2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪24(78mg)，产率：84.2％。
MS m/z(ESI):354.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,2H),7.92(s,1H),7.78–7.55(m,1H),6.82(s,1H),6.77(d,1H),2.79–2.66(m,1H),2.45–2.35(m,1H),1.56–1.39(m,2H).
实施例24-1和实施例24-2
5-(5-氟-4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(5-氟-4-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例24(40mg，0.11mmol)经手性柱(C4AS柱)拆分得到实施例24-1(10mg，R.T＝2.68min，产率：25.0％)和实施例24-2(8mg，R.T＝2.90min，产率：20.0％)。手性拆分条件：
手性分析方法：
实施例24-1，MS m/z(ESI):355.1[M+1]+；
实施例24-2，MS m/z(ESI):355.1[M+1]+。
实施例25
5-(7-氯-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
在氮气保护下，将3,6-二氯哒嗪-4-胺25a(10g，61.35mmol)，三甲基硅炔(6.3g，64.42mmol)，双三苯基膦二氯化钯(1.3g，1.84mmol)，碘化亚铜(0.7g，3.68mmol)和三乙胺(31g，306.75mmol)溶于乙腈(100mL)中。反应加热至60℃搅拌5小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)哒嗪-4-胺25b(11.3g)，产率：81.9％。
MS m/z(ESI):226.1[M+1]+.
第二步
将25b(5.9g，26.22mmol)和碘化亚铜(1g，5.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。反应加热至120℃搅拌过夜。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，过滤得粗品化合物3-氯-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪25c(3.4g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):154.1[M+1]+.
第三步
氮气保护下，将25c(1g，6.53mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.8g，9.80mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(534mg，0.65mmol)和碳酸钾(3.6g，26.14mmol)溶于二氧六环/水(v:v＝8mL/2mL)中。反应用微波加热至120℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪25d(500mg)，产率：29.8％。
MS m/z(ESI):258.1[M+1]+.
第四步
室温下将25d(300mg，1.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(156mg，1.17mmol)。反应在50℃下搅拌4小时。浓缩反应液，向残余加入二氯甲烷(20mL)打浆，过滤，得到产物7-氯-3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪25e(210mg)，产率：61.8％。
MS m/z(ESI):292.0[M+1]+.
第五步
将25e(200mg，0.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向反应液依次加入碘乙烷(259mg，2.06mmol)和碳酸钾(284mg，2.06mmol)。反应于80℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗品产物7-氯-3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪25f(230mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):320.1[M+1]+.
第六步
室温下将25f(230mg，0.72mmol)溶于盐酸(1M，5mL)中搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(7-氯-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮25(12.48mg)。产率：5.9％。
MS m/z(ESI):292.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,2H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),4.23(q,2H),1.38(t,3H).
实施例26
5-(7-溴-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
室温下将25d(1.0g，3.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，滴加液溴(620mg，3.89mmol)。反应在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，向残余物加入二氯甲烷(100mL)搅拌。反应液过滤，所得固体即为产物7-溴-3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪26a(1.2g)，产率：91.8％。
MS m/z(ESI):336.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.93(s,1H),8.11(s,1H),8.05(s,1H),4.04(s,3H),4.00(s,3H).
第二步
室温下将26a(150mg，0.45mmol)，碳酸钾(185mg，1.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，搅拌下滴加碘乙烷(209mg，1.34mmol)。反应加热至85℃搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，残余物用用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到标题产物7-溴-3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪26b(35mg)，产率：21.5％。
MS m/z(ESI):366.0[M+1]+.
第三步
将26b(35mg，0.096mmol)溶解于甲醇(0.5mL)和盐酸(2M，1mL)的混合液中。反应加热至75℃搅拌6小时。反应液过滤，滤液用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(7-溴-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮26(11mg)，产率：34％。
MS m/z(ESI):336.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55-11.32(m,2H),8.43(s,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),4.24(q,2H),1.38(t,3H).
实施例27
5-(7-氯-5-异丙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将25e(100mg，0.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向反应液依次加入2-碘代丙烷(175mg，1.03mmol)和碳酸钾(142mg，1.03mmol)。反应于80℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗品产物7-氯-3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪27a(108mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):334.0[M+1]+.
第二步
室温下将27a(108mg，0.32mmol)溶于盐酸(1M，5mL)中搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(7-氯-5-异丙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮27(17mg)。产率：17％
MS m/z(ESI):306.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,2H),8.47(s,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),4.83–4.74(m,1H),1.47(d,6H).
实施例28
5-(3-溴-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将实施例9(60mg，0.19mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(34mg，0.19mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅拌。反应在30℃下搅拌48小时。反应液过滤，滤液使用反相HPLC制备分离(甲酸体系)分离得到标题产物5-(3-溴-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28(55mg)，产率：74.2％。
MS m/z(ESI):390.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,2H),8.02(s,1H),7.83(s,1H),7.39(s,1H),2.31-2.27(m,1H),1.43-1.39(m,2H),1.26-1.22(m,1H),1.13-1.10(m,1H),1.02-0.98(m,6H).
实施例29
5-(3-氯-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将化合物9(60mg，0.19mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(25mg，0.19mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅拌。反应在30℃下搅拌48小时。反应液过滤，滤液使用反相HPLC制备分离(甲酸体系)分离得到标题产物5-(3-氯-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮29(50mg)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI):346.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,2H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.39(s,1H),2.32–2.23(m,1H),1.48–1.37(m,2H),1.30–1.18(m,1H),1.16–1.07(m,1H),1.04–0.93(m,6H).
实施例30
5-(3-氯-8-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将21(43mg，0.13mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(18mg，0.13mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。反应加热至50℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物5-(3-氯-8-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮30(27.9mg)，产率：58.6％。
MS m/z(ESI):358.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.55(s,1H),2.84(t,2H),1.82(t,2H),1.18(s,6H).
实施例31
5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，0℃下将甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯31a(5g，39.65mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(200mL)中搅拌。缓慢向反应液中滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1M，47.58mmol)溶液。滴毕，将(氨基氧代)二苯基膦氧化(11g，47.58mmol)加入反应液中。反应液在室温下继续搅拌12小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，过滤反应液，滤渣用二氯甲烷洗涤，有机相浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物1-氨基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯31b(1.5g)，产率：26％。
MS m/z(ESI):142.0[M+1]+.
第二步
室温下将31b(1.0g，7.08mmol)和甲基-3-氯-3-羰基丙酸酯(1.0g，7.79mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中搅拌。向反应液中加入三乙胺(2.2g，21.26mmol)。反应液在室温下继续搅拌4小时。向反应液加入甲醇(2mL)，浓缩反应液，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物1-(3-甲氧基-3-羰基丙酰氨基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯31c(1.2g)，产率：70％。
MS m/z(ESI):242.0[M+1]+.
第三步
0℃下将31c(1.0g，4.14mmol)和叔丁醇钾(1.4g，12.42mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中搅拌4小时。浓缩反应液，加入水(15mL)和甲酸(2mL)至中性。过滤反应液得到产物4,6-二羰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲酸甲酯31d(867mg)，产率：74％
MS m/z(ESI):210.0[M+1]+.
第四步
将31d(500mg，2.38mmol)溶解于氢氧化钠(382mg，9.56mmol)的水(25mL)溶液中。反应液加热至100℃搅拌12小时。反应液冷却，加入盐酸(1M)至中性。过滤反应液得到产物吡唑并[1,5-b]哒嗪-4,6-二醇31e(242mg)，产率67％。
MS m/z(ESI):152.0[M+1]+.
第五步
室温下将31e(200mg，1.33mmol)，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺(520mg，1.46mmol)和三乙胺(401mg，3.97mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中液搅拌5小时。向反应液中加入甲酸(1mL)，浓缩反应液，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物4-羟基吡唑并[1,5-b]哒嗪-6-基三氟甲磺酸31f(150mg，白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI):283.9[M+1]+.
第六步
氮气保护下，将31f(100mg，0.35mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(97mg，0.53mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.035mmol)和碳酸铯(228mg，0.70mmol)溶解于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合液中。反应液用微波加热至100℃搅拌1小时。浓缩反应液，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-4-醇31g(54mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI):274.0[M+1]+.
第七步
室温下将31g(50mg，0.18mmol)，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺(72mg，0.2mmol)和三乙胺(56mg，0.54mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中搅拌5小时。向反应液中加入甲酸(0.1mL)，浓缩反应液，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-4-基三氟甲磺酸31h(50mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI):406.0[M+1]+.
第八步
氮气保护下，将31h(40mg，0.1mmol)，(1S，2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸(62mg，0.29mmol，其制备方法参考WO2019168744A1)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.16mg，0.01mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)溶解于1，4-二氧六环(2mL)和水(0.01mL)的混合液中。反应液微波加热至100℃搅拌1小时。过滤反应液，滤渣用乙酸乙酯洗涤，有机相用水，饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)吡唑并[1,5-b]哒嗪31i(24mg)，产率：72％。
MS m/z(ESI):340.1[M+1]+.
第九步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)吡唑并[1,5-b]哒嗪31i(20mg，0.06mmol)溶于盐酸(1M，2mL)中，70℃下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮31(12mg)。产率：64％
MS m/z(ESI):312.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,2H),8.02(d,2H),7.18(s,1H),6.98(d,1H),2.18–2.07(m,1H),1.31–1.19(m,2H),1.16–1.06(m,2H),1.01(t,6H).
实施例32
5-(4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-4-基三氟甲磺酸31h(30mg，0.07mmol)，2-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(33mg，0.15mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6mg，0.007mmol)和碳酸铯(46mg，0.14mmol)溶解于1，4-二氧六环(2mL)和水(0.01mL)的混合液中。反应液微波加热至100℃搅拌1小时。过滤反应液，滤渣用乙酸乙酯洗涤，有机相用水，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪32a(24mg)，产率：21％。
MS m/z(ESI):352.1[M+1]+.
第二步
6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪32a(21mg，0.06mmol)溶于盐酸(1M，2mL)中，70℃下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮32(13mg)。产率：67％。
MS m/z(ESI):324.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,2H),7.61(s,1H),7.06(d,1H),6.71(s,1H),2.84(t,2H),1.83(t,2H),1.18(d,6H).
实施例33
5-(5-(环戊-1-烯-1-基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，将中间体2(50mg，0.19mmol)，2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(73mg，0.38mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg，0.019mmol)和碳酸铯(124mg，0.38mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。反应液用微波加热至100℃搅拌反应1小时。向反应加入液饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-(环戊-1-烯-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪19a(42mg)，产率：74％。
MS m/z(ESI):299.1[M+1]+.
第二步
将33a(30mg，0.10mmol)溶于盐酸(1M，2mL)中。反应加热至70℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(5-(环戊-1-烯-1-基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮33(18mg)。产率：67％。
MS m/z(ESI):271.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,2H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),6.32(d,1H),2.75–2.65(m,5H),2.57(ddt,2H),1.97(p,2H).
实施例34
5-(5-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将34a(987mg，8.80mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中冷却至-78℃搅拌5分钟。向上述体系中滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，8mL)，反应在-78℃搅拌30分钟。再向上述反应中滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(3.14g，8.80mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应缓慢恢复至室温，搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(15mL)。有机相分离，水相用甲基叔丁基醚(20mL×2)萃取。有机相合并，依次用5％碳酸钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩得到粗品产物3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸34b(1.9g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.47(s,1H),2.66-2.58(m,2H),1.81(t,J＝7.8Hz,2H),1.12(s,6H).
第二步
氮气保护下，将34b(500mg，2.05mmol)，联硼酸频那醇酯(624mg，2.46mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(93mg，0.102mmol)，2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(195mg，0.409mmol)和醋酸钾(402mg，4.09mmol)溶解于无水1，4-二氧六环(9mL)中。反应加热至100℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩得到粗品产物2-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环34c(454mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第三步
氮气保护下将中间体2(127mg，0.48mmol)，34c(127mg，0.57mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(35mg，0.048mmol)，碳酸铯(310mg，0.95mmol)溶解于1，4-二氧六环(2mL)与水(0.5mL)的混合溶剂中。反应加热至100℃搅拌3小时。有机相分离，水相用乙酸乙酯(2mL×2)萃取。合并有机相，干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-3-甲基哒嗪34d(140mg)，产率：90％。
MS m/z(ESI):327.2[M+1]+.
第四步
将34d(140mg，0.43mmol)溶解于盐酸(2M，2.5mL)，甲醇(1mL)与四氢呋喃(1mL)的混合溶剂中，反应加热至68℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(5-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮34(50.8mg)，产率：39.7％。
MS m/z(ESI):299.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,2H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),6.11(s,1H),2.78-2.71(m,2H),2.68(s,3H),1.79(t,2H),1.15(s,6H).
实施例35
5-(8-(2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将35a(2g,11.74mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(1.65g，12.92mmol)、二茂锆氯化氢化物(303mg,1.77mmol)和三乙胺(119mg，1.17mmol)投于反应瓶中。在氮气保护下，反应液于60℃下搅拌12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物叔丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)烯丙基)氧代)硅烷35b(2.2g)，产率：63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(dt,1H),5.74(dt,1H),4.24(dd,2H),1.26(s,12H),0.90(s,9H),0.05(s,6H).
第二步
冰浴条件下向20％氢氧化钾水溶液(2mL)和乙醚(2mL)混合溶液中加入N-甲基-N-亚硝基脲(500mg，4.8mmol)，在此温度下搅拌1小时。冰浴条件下，将上述混合溶液的有机相加入到35b(300mg，1.0mmol)的乙醚(2mL)溶液中，随后将醋酸钯(22mg，0.01mmol)加入到反应液中，反应于冰浴条件下搅拌30分钟。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×3)洗涤。滤液浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环丙基)甲氧基)硅烷35c(180mg)，产率：57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(dd,1H),3.45(dd,1H),1.25(m,1H),1.21(s,12H),0.88(s,9H),0.68(ddd,1H),0.54(ddd,1H),0.04(s,6H),-0.17–-0.30(m,1H).
第三步
将35c(150mg，0.48mmol),4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(99mg，0.48mmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(39mg，0.048mmol)和碳酸钾(132mg，0.96mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v:v＝4:1,2mL)中，氮气保护下将反应液于80℃微波条件下搅拌1小时。饱和氯化钠(10mL)加入反应液，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥,浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物4-(2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)-3,6-二氯哒嗪35d(91mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI):333.0[M+1]+.
第四步
将35d(350mg，1.05mmol)溶于四氢呋喃中，加入四正丁基氟化铵(1M in THF，1.58mmol)。反应液于25℃下搅拌4小时。将反应液浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物(2-(3,6-二氯哒嗪-4-基)环丙基)甲醇35e(210mg)，产率：90％。
MS m/z(ESI):219.0[M+1]+.
第五步
将35e(200mg，0.91mmol)溶于干燥的二氯甲烷(3mL)中，氮气保护下将反应液于-78℃下搅拌，再加入二乙胺基三氟化硫(221mg，1.37mmol)，反应液继续在-78℃下搅拌4小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭至无气泡产生，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物3,6-二氯-4-(2-(氟甲基)环丙基)哒嗪35f(83mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI):220.9[M+1]+.
第六步
将35f(53mg，0.24mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(66mg，0.36mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(19mg，0.024mmol)和碳酸铯(156mg，0.48mol)溶于1，4-二氧六环/水(4:1,2mL)中，氮气保护下将反应液于100℃微波条件下搅拌1小时。饱和氯化钠(10mL)加入反应液，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-(氟甲基)环丙基)哒嗪35g(53mg)，产率：68％。
MS m/z(ESI):325.0[M+1]+.
第七步
将35g(198mg，0.61mmol)、二苯基甲亚胺(331mg，1.83mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(56mg，0.06mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(76mg，0.121mmol)和碳酸铯(396mg，1.22mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，反应液于120℃下搅拌12小时。过滤反应液，滤渣用乙酸乙酯洗涤，有机相用水，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物N-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-(氟甲基)环丙基)哒嗪-3-基)-1,1-二苯基甲亚胺35h(224mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):470.1[M+1]+.
第八步
将35h(198mg，0.42mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)中，加入盐酸(1M，3mL)。反应液加热至70℃搅拌5小时。反应液浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物5-(6-氨基-5-(2-(氟甲基)环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮35i(72mg)。产率：60％
MS m/z(ESI):278.0[M+1]+.
第九步
将35i(44mg，0.16mmol)，对甲苯磺酸(32mg，0.19mmol)和2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(60mg，0.48mmol)溶于异丙醇(2mL)中。氮气保护下将反应液于100℃条件下搅拌10小时。反应液浓缩，反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物5-(8-(2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮35(32mg)，产率：66％。
MS m/z(ESI):302.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.67(s,1H),7.43(s,1H),4.66–4.32(m,2H),2.05–1.93(m,1H),1.68–1.56(m,1H),1.28–1.20(m,2H).
实施例36
5-(8-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将3,6-二氯哒嗪(1.0g，6.76mmol)悬浮在30mL去离子水中，加入2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(824mg,6.76mmol)和浓硫酸(1mL)，氮气保护下加热至70℃。加入硝酸银(228mg，1.34mmol)的水(1mL)溶液，然后滴加过硫酸铵(4.5g，20.1mmol)的水(15mL)溶液，约15分钟滴完，继续在70℃反应1小时。反应液冷却至室温，用氨水中和至pH 8～9，乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，依次用水(60mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物3,6-二氯-4-(2,2-二氟环丙基)哒嗪36b(400mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI):224.9[M+H]+.
第二步
将36b(400mg,1.78mmol)、2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(327mg，1.78mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(145mg,0.177mmol)和碳酸铯(1.16g，3.56mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v:v＝4:1,2mL)中。在氮气保护下，反应液于70℃微波条件下搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入25mL水，乙酸乙酯萃取(25mL×3)。合并有机相，依次用水(25mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物3-氯-4-(2,2-二氟环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪36c(300mg)，产率：51％。
MS m/z(ESI):329.0[M+H]+.
第三步
将36c(200mg，0.61mmol)、二苯基甲亚胺(331mg，1.83mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(56mg，0.06mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(76mg，0.121mmol)和碳酸铯(396mg，1.22mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，反应液于120℃下搅拌12小时。过滤反应液，滤渣用乙酸乙酯洗涤，有机相用水，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物N-(4-(2,2-二氟环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)-1,1-二苯基甲亚胺36d(210mg)，产率：72％。
MS m/z(ESI):474.1[M+1]+.
第四步
将36d(200mg，0.422mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)中，加入盐酸(1M，3mL)。反应液加热至70℃搅拌5小时。反应液浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物5-(6-氨基-5-(2,2-二氟环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮36e(72mg)。产率：60％
MS m/z(ESI):282.0[M+1]+.
第五步
将36e(45mg，0.16mmol)，对甲苯磺酸(32mg，0.19mmol)和2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(60mg，0.48mmol)溶于异丙醇(2mL)中。氮气保护下将反应液于100℃条件下搅拌10小时。反应液浓缩，反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物5-(8-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮36(30mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):306.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,2H),8.38(s,1H),8.04(d,1H),7.90(s,1H),7.64(s,1H),2.37(m,3H).
实施例37
5-(8-环戊基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例36的合成方法得到化合物5-(8-环戊基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮37。
MS m/z(ESI):298.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),3.61–3.48(m,1H),2.18–2.06(m,2H),1.87–1.70(m,6H).
实施例38
5-(8-环丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例36的合成方法得到化合物5-(8-环丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮38。
MS m/z(ESI):284.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.07(d,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),4.00(t,1H),2.48–2.40(m,2H),2.36–2.29(m,2H),2.19–2.06(m,1H),2.00–1.84(m,1H).
实施例39
5-(8-(3,3-二甲基环丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例36的合成方法得到化合物5-(8-(3,3-二甲基环丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮39。
MS m/z(ESI):312.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,2H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),4.14–3.81(m,1H),2.26–2.17(m,2H),2.18–2.09(m,2H),1.30(s,3H),1.13(s,3H).
实施例40
5-(8-(3,3-二氟环丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例36的合成方法得到化合物5-(8-(3,3-二氟环丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮40。
MS m/z(ESI):320.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,2H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),3.96–3.76(m,1H),3.26–2.97(m,4H).
实施例41
5-(6-氨基-5-(3,3-二氟环丁基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例40的合成方法得到化合物5-(6-氨基-5-(3,3-二氟环丁基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮41。
MS m/z(ESI):296.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.76(s,1H),6.26(s,2H),3.42–3.23(m,1H),3.21–3.01(m,2H),2.73–2.53(m,2H).
实施例42
5-(8-(环己-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将42a(551mg,2.64mmol)，2-(环己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(500mg,2.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(176mg,0.24mmol)和碳酸钾(664mg,4.81mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)混合溶剂中，氮气置换2分钟。反应加热至100℃搅拌2小时。反应冷却至室温，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物6-氯-4-(环己-1-烯-1-基)哒嗪-3-胺42b(490mg)，产率：97％。
MS m/z(ESI):210.1[M+1]+.
第二步
将42b(490mg,2.34mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(516mg,2.80mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(171mg,0.23mmol)，碳酸钾(646mg,4.67mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)混合溶剂中，氮气置换2分钟，反应用微波加热至100℃搅拌1小时。反应冷却至室温，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物4-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺42c(597mg)，产率：81.5％。
MS m/z(ESI):314.1[M+1]+.
第三步
将42c(120mg,0.38mmol)，2-氯-1,1-二甲氧基-乙烷(95mg,0.77mmol)，对甲基苯磺酸(165mg,0.96mmol)溶于异丙醇(1mL)与N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)混合溶剂中。反应加热至100℃搅拌16小时。反应冷却至室温，过滤。滤饼经反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物5-(8-(环己-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮42(20mg)，产率：16.9％。
MS m/z(ESI):310.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,2H),8.20(d,1H),8.04(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.70(d,1H),7.65(s,1H),2.51-2.49(m,2H),2.37-2.30(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.70-1.61(m,2H).
实施例43
5-(7-氯-5-异丁基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例25的合成方法得到标题产物5-(7-氯-5-异丁基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮43。
MS m/z(ESI):320.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52-11.48(m,2H),8.49(s,1H),8.37(d,1H),8.16(s,1H),4.04(d,2H),2.16-2.13(m,1H),0.85(d,6H).
实施例44
5-(5-乙基-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例25的合成方法得到标题产物5-(5-乙基-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮44。
MS m/z(ESI):272.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),11.84(s,1H),8.69(s,1H),8.40(d,1H),8.19(s,1H),4.33(q,2H),2.40(s,3H),1.40(t,3H)。
实施例45
5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的合成方法得到标题产物5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮45。
MS m/z(ESI):311.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,2H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),6.83–6.79(m,1H),6.75–6.71(m,1H),6.67(s,1H),2.08–1.99(m,1H),1.30–1.16(m,1H),1.16–1.09(m,1H),1.09–0.95(m,8H).
实施例46
5-(4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的合成方法得到标题产物5-(4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮46。
MS m/z(ESI):309.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.78(s,1H),6.81(dd,1H),6.77–6.60(m,2H),2.13–1.86(m,1H),1.38–1.22(m,1H),1.12–1.04(m,1H),1.03–0.92(m,2H),0.51–0.37(m,2H),0.29–0.12(m,2H).
实施例46-1和46-2
5-(4-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(4-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的拆分方法得到标题产物5-(4-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮46-1和5-(4-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮46-2。
实施例46-1：MS m/z(ESI):309.1[M+1]+；
实施例46-2：MS m/z(ESI):309.1[M+1]+。
实施例47
5-(4-(2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的合成方法得到标题产物5-(4-(2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮47。
MS m/z(ESI):337.1[M+1]+。
实施例47-1和47-2
5-(4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(4-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的合成方法，经手性拆分得到标题产物5-(4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮47-1和5-(4-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮47-2。
实施例47-1：MS m/z(ESI):337.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.75(s,1H),6.94–6.90(m,1H),6.88–6.83(m,1H),6.72–6.66(m,1H),2.64–2.58(m,1H),2.22–2.17(m,1H),1.47(m,2H).
实施例47-2：MS m/z(ESI):337.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.78(d,1H),6.94(s,1H),6.89(d,1H),6.71(d,1H),2.67–2.60(m,1H),2.26–2.19(s,1H),1.56–1.48(m,2H).
实施例48
5-(5-氟-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的合成方法得到标题产物5-(5-氟-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮48。
MS m/z(ESI):329.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,2H),7.87(s,1H),7.69–7.52(m,1H),6.73(d,1H),6.56(s,1H),2.12(d,1H),1.29–1.11(m,3H),1.08–0.96(m,7H).
实施例49
5-(4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的合成方法得到标题产物5-(4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮49。
MS m/z(ESI):327.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.45(t,J＝3.7Hz,1H),6.65–6.46(m,2H),2.22–2.12(m,1H),1.38–1.31(m,1H),1.17–1.08(m,1H),1.06–0.93(m,2H),0.54–0.39(m,2H),0.27–0.15(m,2H).
实施例49-1和49-2
5-(4-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶
-2,4(1H,3H)-二酮和5-(4-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24-1和实施例24-2的拆分方法得到标题产物5-(4-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮49-1和5-(4-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮49-2。
实施例49-1：MS m/z(ESI):327.1[M+1]+；
实施例49-2，MS m/z(ESI):327.1[M+1]+
实施例50
5-(4-((1S,2S)-2-乙基环丙基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的合成方法得到标题产物5-(4-((1S,2S)-2-乙基环丙基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮50。
MS m/z(ESI):315.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.50–7.41(m,1H),6.63–6.53(m,2H),2.18–2.08(m,1H),1.55–1.44(m,2H),1.27–1.15(m,2H),1.05(t,3H),0.99–0.94(m,1H).
实施例51
5-(4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例24的合成方法得到标题产物5-(4-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-5-氟吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮51。
MS m/z(ESI):341.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,2H),7.93(s,1H),7.69(t,1H),7.02(s,1H),6.75(d,1H),6.31–6.25(m,1H),2.78(t,2H),1.81(t,2H),1.15(s,6H).
实施例52
5-(4-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
参照实施例31的合成方法得到标题产物5-(4-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)吡唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮52。
MS m/z(ESI):310.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,2H),8.02(d,1H),8.01(s,1H),7.19(s,1H),6.94(d,1H),2.12–2.03(m,1H),1.46–1.36(m,1H),1.20–1.12(m,1H),1.10–0.96(m,2H),0.56–0.42(m,2H),0.28–0.17(m,2H).
实施例53
5-(5-([[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
冰浴条件下向2mL的20％氢氧化钾水溶液和2mL的乙醚混合溶液中加入N-甲基-N-亚硝基脲(500mg，4.8mmol),在此温度下搅拌1小时。冰浴条件下，将上述混合溶液的有机相加入到溶解于2mL乙醚的53a(200mg，1.0mmol)中，随后将醋酸钯(22mg，0.01mmol)加入到反应液中，反应液于冰浴条件下搅拌30分钟。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×3)洗涤，滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2-([[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷53b(182mg)，产率：84.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(s,12H),1.02(ddd,J＝10.5,8.6,6.0Hz,1H),0.85–0.72(m,1H),0.57(ddd,J＝7.9,6.4,3.5Hz,1H),0.45–0.24(m,3H),0.16–0.01(m,2H),-0.36(dt,J＝9.6,5.9Hz,1H).
第二步
将53b(110mg,0.53mmol)，中间体2(100mg,0.035mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(28mg，35umol)和碳酸铯(285mg,0.88mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v:v＝4:1，2mL)中，N2保护下将反应液于100℃微波条件下搅拌反应1小时。饱和氯化钠(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪53c(100mg)，产率：85.3％。
MS m/z(ESI):313.3[M+1]+.
第三步
将53c(100mg，0.32mmol)溶于2mL的1M盐酸水溶液中，反应液于70℃下搅拌1小时。反应液浓缩，反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(5-([[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮53(38mg)，产率：32.5％。
MS m/z(ESI):285.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.49(s,1H),2.40–2.10(m,3H),1.57(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),0.87(dd,J＝8.5,3.5Hz,1H),0.83–0.75(m,1H),0.72(t,J＝7.1Hz,2H),0.35–0.16(m,2H),0.01(m,2H).
实施例53的拆分
5-(5-((1R，2S)-[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮和5-(5-((1S，2R)-[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
将实施例53(28mg，0.089mmol)经手性柱(OZ柱)拆分得到标题产物53-1(6.54mg，R.T＝5.722min)，产率：24.2％；53-2(5.4mg，，R.T＝3.934min)，产率：22.4％。
MS m/z(ESI):53-1，285.3[M+1]+；53-2，285.3[M+1]+.
实施例54
5-(5-(2-(叔丁基)环丙基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
向3,3-二甲基-1-丁炔54a(5g，60.87mmol)和三乙胺(615mg，6.09mmol)的混合物中加入Cp2Zr*HCl(1.57g，6.09mmol)和频那醇硼烷(7.79g，60.87mmol)，混合物在氮气保护下于60℃搅拌12小时。冷却后将反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物(E)-2-(3,3-二甲基-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷54b(8g)，产率：63.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.64(d,1H),5.35(d,1H),1.27(s,12H),1.02(s,9H).
第二步
0℃下向20％氢氧化钾水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合液中慢慢加入1-甲基-1-亚硝基脲(1.55g,15mmol)，搅拌30分钟后，取下层黄色溶液0℃下缓慢滴加到(E)-2-(3,3-二甲基-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷54b(210mg，1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，25℃下继续搅拌30分钟。反应液过滤后干燥浓缩，得到产物2-(2-(叔丁基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷54c(200mg)，产率：80.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(s,12H),0.93–0.90(m,1H),0.82(s,9H),0.52(dd,2H),-0.23–-0.30(m,1H).
第三步
向2-(2-(叔丁基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷54c(200mg，0.89mmol)和4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪中间体2(238mg，0.89mmol)在1,4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的体系中加入Pd(dppf)Cl2*DCM(73mg，0.09mmol)和碳酸铯(582mg，1.78mmol)。在氮气下，混合物在微波中于100℃下反应1小时。反应冷却后加入10mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物4-(2-(叔丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪54d(30mg)，产率：10.2％。
MS m/z(ESI):329.0[M+1]+.
第四步
向圆底烧瓶中加入4-(2-(叔丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪54d(30mg,0.09mmol)和盐酸(1M,2mL)，混合物在70℃下搅拌16小时。反应液冷却后浓缩，残余物经反向制备HPLC纯化，得到标题产物5-(5-(2-(叔丁基)环丙基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2(13.5mg)，产率：48.7％。
MS m/z(ESI):301.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.74(s,1H),11.62(s,1H),8.34(d,1H),7.90(s,1H),2.76(s,3H),2.01(d,1H),1.19(d,2H),1.06(d,1H),0.92(s,9H).
实施例55
5-(6-甲基-5-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将55a(1.5g，15.14mmol)溶于5mL甲基叔丁基醚和2mL水的混合溶液中，冰浴条件下将2mL的亚硝酸钠(1.15g，16.66mmol)水溶液加入反应液中。反应液于室温条件下搅拌3小时。反应液水相分离，有机相直接用于下一步反应。产物收率参照文献(WO2015052226A1)估算，估算出产物2-重氮-1,1,1-三氟乙烷55b(700mg)产率：48.6％。
第二步
将醋酸钯(139.93mg，0.625mmol)加入到55b的甲基叔丁基醚溶液(10mL，700mg，6.25mmol)中，然后将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(865.91mg，5.62mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌反应2小时。反应液过滤，滤液浓缩，得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)纯化得到产物4,4,5,5-四甲基-2-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,3,2-二氧杂硼烷55c(0.7g)，产率：47.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.83–1.63(m,1H),1.24(d,J＝11.3Hz,12H),1.11–0.95(m,1H),0.85(dd,J＝11.2,7.1Hz,1H),0.41–0.26(m,1H).
第三步
将55c(133mg，0.55mmol)，中间体2(100mg，0.37mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(28mg，0.035mmol)，碳酸铯(285mg，0.88mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中，氮气保护下将反应液于100℃微波条件下搅拌1小时。反应中加入饱和氯化钠(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)纯化得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪55d(70mg)，产率：55.6％。
MS m/z(ESI):342.8[M+1]+.
第四步
将55d(70mg，0.21mmol)溶于2.0mL的1M盐酸水溶液中，然后将反应液于70℃条件下搅拌1小时。反应液浓缩，反向HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(6-甲基-5-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮55(21mg)，产率：55.6％。
MS m/z(ESI):313.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(s,1H),7.91(s,1H),2.70(s,3H),2.31(dd,J＝14.7,6.3Hz,1H),2.00(dd,J＝14.7,7.1Hz,1H),1.55–1.42(m,1H),1.35(dd,J＝14.8,6.1Hz,1H).
实施例55的拆分
5-(6-甲基-5-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(6-甲基-5-((1R，2R)-2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例55(20mg，0.064mmol)经手性柱(MIC柱)拆分得到55-1(4.48mg，R.T＝4.640min)，产率：22.6％；55-2(4.79mg，R.T＝4.965min)，产率：23.9％。MS m/z(ESI):55-1，313.3[M+1]+；55-2，313.3[M+1]+.
实施例56
5-(5-(2-(羟甲基)环丙基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
向炔丙基叔丁基二甲基甲硅烷基醚56a(5.64g，33.10mmol)和三乙胺(352mg，3.48mmol)的混合物中添加频哪醇硼烷(4.45g，34.80mmol)和Cp2Zr.HCl(897mg，3.48mmol)。将所得溶液加热至60℃，并在氮气气氛下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)纯化得到(E)-叔丁基二甲基((3-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)烯丙基)氧基)硅烷56b(9g)，产率:90％。
1H NMR(CDCl3):δ6.61(dt,J＝18.0,3.5Hz,1H),5.68(dd,J＝18.0,2.2Hz,1H),4.18(dd,J＝3.6,2.4Hz,2H),1.19(s,12H),0.85(s,9H),0.00(s,6H).
第二步
将56b(1g，3.35mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在零度加入重氮甲烷的乙醚溶液(17ml，33.5mmol)，然后加入催化量的Pd(OAc)2(65mg，0.30mmol)，室温搅拌1小时。直接悬干反应液，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)纯化得到叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环丙基)甲氧基)硅烷56c(0.8g)，产率：80％。
1H NMR(CDCl3):δ3.55(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.42–3.38(m,1H),1.17(d,J＝1.2Hz,12H),0.84(s,9H),0.65(ddd,J＝9.9,7.9,4.3Hz,1H),0.51(ddd,J＝9.0,5.2,3.5Hz,1H),0.08(dt,J＝9.6,5.8Hz,2H).
第三步
将4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪中间体2(0.05g，0.19mmol)和56c(0.12g，0.38mmol)加入二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，在氮气条件下，向反应混合物中加入碳酸钾(52mg，0.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.019mmol)。将所得混合物回流搅拌5小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到目标化合物4-(2-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪56d(0.05g)，产率：68％。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]+.
第四步
将56d(0.05g，0.12mmol)溶解在盐酸溶液(1M，10mL)中，在70℃下反应过夜。浓缩反应液，残余物用反相制备HPLC(甲酸)纯化得到5-(5-(2-(羟甲基)环丙基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮56(3mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI):275.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,2H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),3.58(dd,J＝11.4,5.3Hz,2H),2.70(s,3H),2.02–1.94(m,1H),1.87(dt,J＝8.7,4.9Hz,1H),0.99(ddt,J＝31.5,9.3,4.9Hz,2H).
实施例57
5-(5-(2-(1,3-二氟丙烷-2-基)环丙基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
-78℃下，在氮气气氛中向草酰氯(3.48g，27.36mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢滴加二甲亚砜(4.28g，54.73mmol)，搅拌30分钟，然后缓慢加入(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇57a(2g，13.68mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。反应液搅拌两小时，随后缓慢加入三乙胺(8.29g，82.09mmol)。继续搅拌30分钟后，反应搅拌下慢慢升温至25℃，再继续搅拌约30分钟。反应液加50mL水淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-乙醛57b(1.2g)，产率：61.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.89(s,1H),4.28-4.17(m,4H),2.42-2.32(m,1H),1.49(s,3H),1.39(s,3H).
第二步
25℃下，向2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-乙醛57b(1.2g，8.32mmol)的甲醇(40mL)和叔丁基甲醚(20mL)溶液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.20g，16.65mmol)和碳酸钾(4.59g，33.29mmol)，混合物在25℃下过夜搅拌16小时。反应液加30mL水淬灭，用叔丁基甲醚萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物5-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环57c(750mg)，产率：64.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.99–3.90(m,2H),3.87–3.81(m,2H),2.82(dddq,1H),2.10(d,1H),1.47(s,3H),1.38(s,3H).
第三步
向5-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环57c(700mg，4.99mmol)和三乙胺(50mg，0.50mmol)的混合物中加入Cp2Zr*HCl(129mg，0.50mmol)和频哪醇硼烷(639mg，4.99mmol)，混合物在氮气保护下60℃过夜搅拌12小时。冷却后将反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物(E)-2-(2-(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷57d(750mg)，产率：45.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.38(dd,1H),5.54(dd,1H),3.88–3.72(m,4H),2.72–2.56(m,1H),1.43(s,3H),1.39(s,3H),1.30–1.21(12H).
第四步
将4-(2-(叔丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪中间体2(150mg，0.56mmol)，(E)-2-(2-(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷57d(150mg，0.56mmol)，Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(46mg，0.06mmol)和碳酸铯(365mg，1.12mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，反应液用氮气置换3次，然后在微波下100℃搅拌1小时。向反应液中加5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物(E)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)乙烯基)-3-甲基哒嗪57e(175mg)，产率：84.5％。
MS m/z(ESI):373.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),7.90(s,1H),6.64(d,1H),6.43(dd,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),4.06–4.01(m,2H),3.85(dd,2H),2.77(s,3H),2.74–2.68(m,1H),1.48(s,3H),1.47(s,3H).
第五步
0℃下，氮气气氛中向三甲基碘化亚砜(207mg，0.94mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(105mg，0.94mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时后加入(E)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)乙烯基)-3-甲基哒嗪57e(175mg，0.47mmol)，继续搅拌2小时。向反应液中入20mL冰水，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)环丙基)-3-甲基哒嗪57f(80mg)，产率：44.1％。
MS m/z(ESI):387.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(s,1H),7.43(s,1H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),4.04(dd,2H),3.83–3.77(m,2H),2.83(d,4H),1.79(s,1H),1.44(s,6H),1.08(t,2H),0.87(t,1H).
第六步
向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)环丙基)-3-甲基哒嗪57f(55mg，0.14mmol)的甲醇(5mL)溶液中缓慢滴加盐酸(2M，0.5mL)，混合物在25℃下搅拌30分钟。反应液用饱和碳酸氢钠调节pH至7～8，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物2-(2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪-4-基)环丙基)丙烷-1,3-二醇57g(45mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI):347.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),7.48(s,1H),4.07(s,3H),4.06(s,3H),3.97(d,2H),3.92–3.83(m,2H),2.89(s,3H),2.01(d,1H),1.90(s,1H),1.62(d,1H),0.87(d,2H).
第七步
-78℃下，氮气气氛中，向2-(2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪-4-基)环丙基)丙烷-1,3-二醇57g(45mg，0.13mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(63mg，0.39mmol)，混合物在30℃下过夜搅拌12小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品产物4-(2-(1,3-二氟丙烷-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪57h(20mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):351.0[M+1]+.
第八步
向圆底烧瓶中加入4-(2-(1,3-二氟丙烷-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基哒嗪57h(20mg，0.06mmol)和盐酸(1M，2mL)，混合物在70℃搅拌2小时。反应液冷却后浓缩，残余物经制备HPLC纯化，得到标题产物5-(5-(2-(1,3-二氟丙烷-2-基)环丙基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮57(3mg)，产率：15.2％。
MS m/z(ESI):323.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28(s,1H),7.83(s,1H),4.58–4.54(m,4H),2.78(s,3H),2.11–2.03(m,1H),1.60–1.56(m,1H),1.18–1.13(m,1H),0.93–0.85(m,2H).
实施例58
5-(5-(2-(1,3-二羟丙基-2-基)环丙基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
向圆底烧瓶中加入实施例57中的化合物57g(15mg，0.04mmol)和盐酸(1M，2mL)，混合物在70℃搅拌2小时。反应液冷却后浓缩，残余物经制备HPLC纯化，得到标题产物5-(5-(2-(1,3-二羟丙基-2-基)环丙基)-6-甲基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮58(3mg)，产率：21.8％。
MS m/z(ESI):319.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.13(s,1H),7.58(s,1H),3.68–3.58(m,4H),2.70(s,3H),1.92–1.88(m,1H),1.55–1.46(m,1H),1.15–1.11(m,1H),1.06–1.01(m,1H),0.81–0.76(m,1H).
实施例59
5-(6-乙基-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪中间体1(60mg，0.179mmol)溶解在2mL 1,4-二氧六环和0.4mL水的混合溶剂中，加入乙基硼酸(39mg，0.537mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg,0.0179mmol)和碳酸铯(117mg，0.358mmol)。反应液用氮气置换3次，100℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物粗产品6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-乙基-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪59a(60mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):329.0[M+H]+.
第二步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-乙基-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪59a(60mg，0.182mmol)溶解在3mL甲醇中，加入盐酸(2M，1mL)，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反向HPLC制备得标题产物5-(6-乙基-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮59(24mg)，产率：43.8％。
MS m/z(ESI):301.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,2H),8.24(s,1H),7.64(s,1H),3.09(q,J＝7.6Hz,2H),1.86-1.82(m,1H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H),1.27-1.24(m,1H),1.03-0.98(m,7H),0.97-0.90(m,2H).
实施例60
5-(6-环丙基-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪中间体1(60mg，0.179mmol)溶解在2mL 1,4-二氧六环和0.4mL水中，加入环丙基硼酸(23mg，0.269mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg,0.0179mmol)和碳酸铯(86mg，0.269mmol)。反应液用氮气置换3次，100℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到产物3-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪60a(60mg)，产率：98.4％。
MS m/z(ESI):341.0[M+H]+.
第二步
将3-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪60a(60mg，0.178mmol)溶解在3mL甲醇中，加入盐酸(2M，1mL)，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反向HPLC制备得标题产物5-(6-环丙基-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮60(44mg)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI):313.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,2H),8.21(s,1H),7.65(s,1H),2.09-2.05(m,1H),1.30-1.24(m,1H),1.18-1.15(m,1H),1.10-1.06(m,3H),1.03-0.98(m,7H),0.97-0.91(m,3H).
实施例61
5-(6-(羟甲基)-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪中间体1(80mg，0.239mmol)溶解在3mL 1,4-二氧六环中，加入(三丁基锡)甲醇(153mg，0.478mmol)和四(三苯基膦)钯(28mg,0.0239mmol)，反应液用氮气置换3次，110℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水和少量氟化钾沉淀锡试剂，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(40mL)。分液，水相用乙酸乙酯萃取(40mL)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗产品(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)甲醇61a(50mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):331.0[M+H]+.
第二步
将(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)甲醇61a(30mg，0.0908mmol)溶解在3mL甲醇中，加入盐酸(2M，1mL)，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经反向HPLC制备得标题产物5-(6-(羟甲基)-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮61(9mg)，产率：32.8％。
MS m/z(ESI):303.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H),7.76(s,1H),5.43-5.39(m,1H),4.86(d,J＝4.8Hz,2H),2.06-2.03(m,1H),1.25-1.18(m,1H),1.02-0.98(m,6H),0.96-0.90(m,3H).
实施例62
5-(6-(氟甲基)-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)甲醇61a(30mg，0.091mmol)溶解在4mL四氢呋喃中，加入三乙胺(44mg，0.272mmol)，三乙胺三氢氟酸盐(46mg，0.454mmol)和全氟丁基磺酰氟(82mg，0.272mmol)，室温反应2小时。倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产品6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(氟甲基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪62a(20mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):333.0[M+H]+.
第二步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(氟甲基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪62a(20mg，0.0601mmol)溶解在3mL 1，4-二氧六环中，加入1mL的2M盐酸，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经反向HPLC制备得标题产物5-(6-(氟甲基)-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮62(2.0mg)，产率：10.9％。
MS m/z(ESI):305.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H),7.90(s,1H),5.88(dd,J＝37.2Hz,10.4Hz,1H),5.77(dd,J＝37.2,10.4Hz,1H),1.96-1.96(m,1H),1.09-1.04(m,1H),1.03-0.96(m,9H).
实施例63
5-(6-氨基-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪中间体1(60mg，0.179mmol)溶解在2mL 1,4-二氧六环中，加入氨基甲酸叔丁酯(63mg，0.537mmol)，三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(16mg，0.0179mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(8.5mg，0.0179mmol)和碳酸铯(88mg，0.269mmol)，反应液用氮气置换3次，110℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产品叔丁基(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)氨基甲酸酯63a(40mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):416.0[M+H]+.
第二步
将叔丁基(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)氨基甲酸酯63a(40mg，0.096mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1mL的2M盐酸，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经反向HPLC制备得标题产物5-(6-氨基-5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮63(9.1mg)，产率：32.8％。
MS m/z(ESI):288.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.24(s,2H),7.94(s,1H),7.37(s,1H),6.25(s,2H),1.71-1.66(m,1H),1.21-1.13(m,1H),1.00(dd,J＝8.4,6.8Hz,6H),0.89-0.83(m,2H),0.78-0.74(m,1H).
实施例64
5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪中间体1(60mg，0.179mmol)溶解在3mL甲醇中，加入甲醇钠(29mg，0.537mmol),氮气保护下，加热至70℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产品6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-3-甲氧基哒嗪64a(55mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：331.0[M+H]+.
第二步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-3-甲氧基哒嗪64a(55mg，0.0949mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1mL的2M盐酸，70℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经反向HPLC制备得标题产物5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮64(37mg)，产率：73.6％。
MS m/z(ESI):303.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(br s,2H),8.08(s,1H),7.61(s,1H),4.07(s,3H),1.85-1.81(m,1H),1.20-1.13(m,1H),1.02-0.89(m,9H).
实施例65
5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-6-乙氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
第一步
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪中间体1(40mg，0.12mmol)溶解在5mL乙醇中，加入乙醇钠(68mg，1mmol)，氮气保护下，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产物粗产品6-(2,4-二乙氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-3-乙氧基哒嗪65a(30mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):373.0[M+1]+.
第二步
将6-(2,4-二乙氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-3-乙氧基哒嗪65a(30mg，0.08mmol)溶解在1mL甲醇中，加入1mL的2M盐酸，70℃下反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经反向HPLC制备得标题产物5-(5-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-6-乙氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮65(15mg)，产率：55.3％。
MS m/z(ESI):317.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,2H),8.08(s,1H),7.61(s,1H),4.51(p,2H),1.81(dt,1H),1.40(t,3H),1.19–1.13(m,1H),1.05–1.01(m,1H),0.98(dd,6H),0.94–0.91(m,1H),0.88–0.84(m,1H).
实施例66
5-(8-((1R，2S)-(1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
参照实施例13的合成方法得到标题产物5-(8-((1R，2S)-(1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮66.MS m/z(ESI):324.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,2H),8.03(s,1H),7.48(s,1H),7.24(s,1H),2.47(s,3H),2.25–2.20(m,1H),1.69–1.66(m,1H),1.40–1.35(m,1H),1.02–0.97(m,2H),0.45–0.40(m,2H),0.20(s,2H).实施例67
5-(5-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)-6-(甲氧基-d3)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
氮气保护下，将3,6-二氯哒嗪(1.0g，6.71mmol)悬浮在30mL去离子水中，加入(1R，2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸(866mg，6.71mmol，其制备方法参考WO2019168744A1)和浓硫酸(1mL)。反应加热至70℃后，向反应液中滴加硝酸银(228mg，1.34mmol)的水(1mL)溶液，然后滴加过硫酸铵(4.5g，20.1mmol)的水(15mL)溶液，约15分钟滴加完成。反应液在70℃下搅拌1小时。反应液冷却至室温，用氨水中和至pH 8～9。水相用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。有机相合并，依次用水(60mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，干燥，浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物3,6-二氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪67b(1.0g)，产率：64.5％。
MS m/z(ESI):231.0[M+H]+.
第二步
在氮气保护下，将3,6-二氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪67b(500mg，2.17mmol)、2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(400mg，2.17mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(179mg，0.22mmol)和碳酸铯(1.41g，4.34mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。反应液于70℃微波条件下搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入水(25mL)，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。有机相合并，依次用水(25mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(25mL)，干燥，浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪67c(306mg)，产率：42.2％。
MS m/z(ESI):335.1[M+H]+.
第三步
室温下将氢化钠(288mg，12mmol)溶于氘代甲醇(3mL)中，搅拌10分钟。将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪67c(200mg，0.60mmol)，加入到上述混合溶液中。反应液于65℃下搅拌4小时。应液冷却至室温，加入水(5mL)，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。有机相合并，依次用水(5mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，干燥，浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)-3-(甲氧基-d3)哒嗪67d(156mg)，产率：78％。MS m/z(ESI):334.1[M+H]+.
第四步
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)-3-(甲氧基-d3)哒嗪67d(100mg，0.30mmol)溶解于盐酸(1M，2mL)和甲醇(2mL)的混合液中。反应加热至70℃搅拌3小时。浓缩反应液得粗品，粗品化合物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(5-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)-6-(甲氧基-d3)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮67(59mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI):306.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(br s,2H),8.08(s,1H),7.61(s,1H),1.85-1.81(m,1H),1.20-1.13(m,1H),1.02-0.89(m,9H).
实施例68
5-(5-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
冰浴条件下向20％氢氧化钾水溶液(2mL)和乙醚(2mL)混合溶液中加入N-甲基-N-亚硝基脲(500mg，4.8mmol)，在此温度下搅拌1小时。冰浴条件下，将上述混合溶液的有机相加入到68a(200mg，1.0mmol)的乙醚(2mL)溶液中，随后将醋酸钯(22mg，0.01mmol)加入到反应液中，反应于冰浴条件下搅拌30分钟。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×3)洗涤。滤液浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2-([[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷68b(182mg)，产率：84.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(s,12H),1.02(ddd,1H),0.85–0.72(m,1H),0.57(ddd,1H),0.45–0.24(m,3H),0.16–0.01(m,2H),-0.36(dt,1H).
第二步
将68b(92mg，0.44mmol)，4-溴-3,6-二氯哒嗪(100mg，0.44mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(36mg，0.044mmol)和碳酸钾(121mg，0.88mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。在N2保护下，反应液于80℃微波条件下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3,6-二氯哒嗪68c(79mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):228.8[M+1]+.
第三步
将68c(50mg，0.22mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(44mg，0.24mmol)，四三苯基膦钯(26mg，0.022mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。在氮气保护下，反应液于80℃微波条件下搅拌反应1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪68d(35mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):333.1[M+1]+.
第四步
冰浴下将金属钠(43mg，1.9mmol)分批投入到甲醇(20mL)中搅拌，直到钠块完全溶解。向反应液中加入68d(120mg，0.36mmol)。反应加热至65℃搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩，得到粗品产物4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基哒嗪68e(118mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):329.0[M+1]+.
第五步
将68e(118mg，0.359mmol)溶解于盐酸(2M，5mL)和甲醇(5mL)的混合液中加热至65℃搅拌3小时。浓缩反应液得粗品，粗品化合物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(5-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮68(45mg)，产率：41.7％。
MS m/z(ESI):300.9[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,2H),8.08(s,1H),7.59(s,1H),4.06(s,3H),1.80(dd,1H),1.23–1.16(m,1H),1.02–0.95(m,1H),0.95–0.88(m,2H),0.49–0.34(m,2H),0.22–0.12(m,2H).
实施例68-1和实施例68-2
5-(5-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(5-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例68(47mg，0.16mmol)通过SFC手性拆分得到实施例68-1(4.53mg，R.T＝1.899min，产率：9.6％)和实施例68-2(5.21mg，R.T＝1.676min，产率：11.1％)，
实施例68-1：MS m/z(ESI):300.9[M+1]+；
实施例68-2：MS m/z(ESI):300.9[M+1]+.
手性拆分条件：
手性分析方法：
实施例69
5-(6-(甲氧基-d3)-5-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
将69a(1.5g，11.11mmol)溶于甲基叔丁基醚(5mL)和水(2mL)的混合溶液中搅拌。反应液使用冰浴冷却，将亚硝酸钠(0.843g，12.22mmol)水溶液(2mL)加入到反应液中。反应液升温至室温并搅拌3小时。分离掉反应液的水相，剩余有机相(5mL，根据文献WO2015/52226，预计含有594mg产物2-重氮-1,1,1-三氟乙烷69b，产率：48.6％)直接用于下一步反应。
第二步
室温下将醋酸钯(121mg,0.54mmol)加入到4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(748mg，4.86mmol)甲基叔丁基醚溶液(5mL)中，然后将69b的甲基叔丁基醚溶液(5mL，594mg，5.4mmol)缓慢加入反应液。反应液于室温条件下搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)纯化得到产物4,4,5,5-四甲基-2-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,3,2-二氧杂硼烷中间体69c(0.7g)，产率：60.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.83–1.63(m,1H),1.24(d,12H),1.11–0.95(m,1H),0.85(dd,1H),0.41–0.26(m,1H).
第三步
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.0g，4.80mmol)，69c(1.25g，5.28mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(392mg，0.48mmol)和碳酸铯(4.69g，14.39mmol)溶解于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，5mL)中搅拌。氮气保护下将反应液加热至110℃搅拌16小时，补加1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(392mg，0.48mmol)并继续于110℃下搅拌16小时。向反应液加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩。粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物6-氯-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺69d(450mg)，产率：39.5％。
MS m/z(ESI):238.1[M+1]+.
第四步
将亚硝酸钠(157mg，2.27mmol)溶解于浓硫酸(2.0mL)中搅拌。冰浴下将溶于醋酸(5mL)的化合物69d(450mg，1.89mmol)缓慢加入反应液，后将反应液升温至室温并搅拌1小时。向反应液中加入水(5mL)，反应液继续在室温下搅拌0.5小时。向反应液加入饱和氯化钠(10ml)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品产物6-氯-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3(2H)-酮69e(440mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):239.1[M+1]+.
第五步
将69e(100mg，0.419mmol)溶于三氯氧磷(64.26mg，0.419mmol)中，反应液加热至100℃搅拌1小时。反应液浓缩，向残余物加入饱和碳酸氢钠(10ml)，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物3,6-二氯-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪69f(100mg)，产率：92.82％。
MS：m/z(ESI):258.3[M+1]+；
第六步
氮气保护下，将69f(250mg，0.98mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(180mg，0.98mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(78mg，0.098mmol)，碳酸铯(980mg，2.94mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2ml)混合液中，反应用微波加热至100℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10ml)，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)得到产物3-氯-6-(2,4-二甲氧基-4,5-二氢嘧啶-5-基)-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪69g(240mg)产率：68.6％。
MS：m/z(ESI):361.3[M+1]+；
第七步
室温下将氢化钠(166mg，6.93mmol)溶解于氘代甲醇(1mL)中，反应液于室温条件下搅拌1小时后，将69g(250mg，0.69mmol)加入反应液。反应液于室温条件下继续搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品产物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(甲氧基-d3)-4-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪69h(220mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS：m/z(ESI):360.3[M+1]+；
第八步
将69h(200mg，0.55mmol)溶于盐酸溶液(1M，2mL)中，反应加热至70℃搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(6-(甲氧基-d3)-5-(2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮69(44mg)，产率：23.6％。
MS：m/z(ESI):332.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,2H),8.08(s,1H),7.84(s,1H),2.41(dt,2H),1.62–1.21(m,2H).
实施例70
5-(5-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(甲基-d3)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
第一步
冰浴条件下向20％氢氧化钾水溶液(2mL)和乙醚(2mL)混合溶液中加入N-甲基-N-亚硝基脲(500mg，4.8mmol)，在此温度下搅拌1小时。冰浴条件下，将上述混合溶液的有机相加入到70a(200mg，1.0mmol)的乙醚(2mL)溶液中，随后将醋酸钯(22mg，0.01mmol)加入到反应液中，反应于冰浴条件下搅拌30分钟。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×3)洗涤。滤液浓缩，所得粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2-([[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷70b(182mg)，产率：84.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(s,12H),1.02(ddd,1H),0.85–0.72(m,1H),0.57(ddd,1H),0.45–0.24(m,3H),0.16–0.01(m,2H),-0.36(dt,1H).
第二步
将70b(92mg，0.44mmol)，4-溴-3,6-二氯哒嗪(100mg，0.44mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(36mg，0.044mmol)和碳酸钾(121mg，0.88mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。在N2保护下，反应液于80℃微波条件下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3,6-二氯哒嗪70c(79mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):228.8[M+1]+.
第三步
将70c(50mg，0.22mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(44mg，0.24mmol)，四三苯基膦钯(26mg，0.022mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1，2mL)中。在氮气保护下，反应液于80℃微波条件下搅拌反应1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪70d(35mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):333.1[M+1]+.
第四步
在氮气保护下，0℃下将4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪70d(100mg，0.30mmol)、三乙酰丙酮铁(11mg，0.03mmol)、N-甲基吡咯烷酮(一滴)溶于四氢呋喃(5mL)中搅拌。向反应液滴加甲基-d3-碘化镁(1M，0.6mL)。滴加完成后，将反应液移至室温搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品化合物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(甲基-d3)哒嗪70e(77mg)，产率：82％。
MS m/z(ESI):316.1[M+1]+.
第五步
将4-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(甲基-d3)哒嗪70e(77mg，0.24mmol)溶解于盐酸(1M，2mL)和甲醇(2mL)的混合液中加热至70℃搅拌4小时。浓缩反应液得粗品，粗品化合物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物5-(5-([1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(甲基-d3)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮70(33mg)，产率：47％。
MS m/z(ESI):288.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,2H),8.21(s,1H),7.68(s,1H),1.81–1.72(m,1H),1.12–1.04(m,1H),1.03–0.96(m,1H),0.95–0.86(m,2H),0.52–0.37(m,2H),0.24–0.19(m,2H).
实施例70-1和实施例70-2
5-(5-((1R,2S)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(甲基-d3)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(5-((1S,2R)-[1,1'-联(环丙烷)]-2-基)-6-(甲基-d3)哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
实施例70(33mg，0.11mmol)通过SFC手性拆分得到实施例70-1(6.32mg，R.T＝1.653min，产率：19.2％)和实施例70-2(8.80mg，R.T＝2.376min，产率：26.7％)，
实施例70-1：MS m/z(ESI):288.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.75(s,1H),8.41(s,1H),8.03(s,1H),1.95(s,1H),1.35(s,1H),1.22(s,1H),1.13(s,1H),1.03(td,1H),0.60–0.37(m,2H),0.28–0.12(m,2H)
实施例70-2：MS m/z(ESI):288.1[M+1]+.
手性拆分条件：
手性分析方法：
实施例71
5-(8-(5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
参照实施例12的合成方法得到标题产物5-(8-(5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮71。
MS m/z(ESI):338.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,2H),8.20(d,1H),8.013(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.61(s,1H),2.36(t,2H),2.30(d,2H),1.43(t,2H),1.00(s,6H).
实施例72
5-(7-环丙基-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
参照实施例25的合成方法得到标题产物5-(7-环丙基-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮72.
MS m/z(ESI):298.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,2H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.58(s,1H),4.13(q,2H),2.22-2.11(m,1H),1.34(t,3H),1.01-0.91(m,4H).
实施例73
5-(8-(3-甲基环丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
参照实施例12的合成方法得到标题产物5-(8-(3-甲基环丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮73.
MS m/z(ESI):298.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,2H),8.27(d,1H),8.02(dd,1H),7.79(s,1H),7.68(d,1H),3.87–3.72(m,1H),2.65–2.53(m,1H),2.50–2.38(m,2H),2.16–2.06(m,1H),1.95–1.80(m,1H),1.09(d,3H).
实施例74
5-(2,3-二氯-8-(2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
参照实施例19的合成方法得到标题产物5-(2,3-二氯-8-(2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮74.
MS m/z(ESI):405.8[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,2H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),2.88–2.81(m,2H),1.81–1.76(m,1H),1.63–1.58(m,1H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对游离人源CD73活性抑制测定
1实验目的：
测量本发明化合物对游离人源CD73蛋白转化AMP为腺苷功能的抑制作用。
2实验仪器和试剂：
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)；
离心机(Eppendorf)。
2.2试剂：
Recombinant Human 5'-Nucleotidase/CD73Protein,CF蛋白购自R&D Systems公司，货号为5795-EN-010；
AMP购自Sigma公司，货号为A1752；
Phosphate Assay Kit-PiColorLockTM购自Abcam公司，货号为ab270004；
UltraPureTM 1M Tris-HCI Buffer,pH 7.5购自Invitrogen公司，货号为15567027；
氯化镁购自Sigma公司，货号为M1028-100ML；
384孔板购自Thermo公司，货号为464718。
3实验方法：
本实验基于人源CD73蛋白将AMP转化成腺苷，并产生磷酸的原理，通过检测生成的磷酸含量来表征CD73的酶活。本实验在384孔板中进行，实验体系中使用的缓冲液为25mMTris-HCI(PH 7.5)，5mM MgCl2，0.005％ Tween 20。将CD73蛋白用实验缓冲液稀释成150pM，加入到384孔板中，每孔10μL，1000rpm离心1分钟，然后将实验缓冲液配制的不同浓度的化合物溶液加入到384孔板中，每孔10μL，1000rpm离心1分钟混匀，实验孔加入50μMAMP溶液，每孔20μL，1000rpm离心1分钟混匀，封板，室温反应45分钟。实验孔加入PiColorLockTM和Accelerator(1:100)的混合溶液，每孔10μL，1000rpm离心1分钟混匀，室温振荡5分钟，再加入Stabiliser，每孔4μL，1000rpm离心1分钟混匀，室温振荡5分钟。使用BioTek Synergy H1中的吸收光程序，进行读板，检测635nm处的吸光值。
4实验数据处理方法：
根据每孔的吸光度计算各浓度的抑制率，将浓度和抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5实验结果：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在游离人源CD73酶活性抑制实验中显示出约0.01nM至1000nM(IC50)的生物活性。具体实验结果如表1所示：
表1
6实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对游离人源CD73酶活具有较强的抑制活性。
测试例2、本发明化合物对肿瘤细胞表面CD73活性抑制测定
1.实验目的：
测量本发明化合物对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231，CD73高表达)表面CD73蛋白转化AMP为腺苷功能的抑制作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)；
离心机(Eppendorf)。
2.2试剂：
MDA-MB-231购自ATCC；
CellTiter-Luminescent Cell Viability Assay购自Promega公司，货号为G7573；
96孔板购自Corning公司，货号为3610；
RPMI 1640培养基购自Gibco公司，货号为22400089；
ATP Solution(10mM)购自Life Technologies公司，货号为PV3227；
AMP购自Sigma，货号为A1752；
FBS购自Gibco公司，货号为10091148；
胰酶购自Gibco公司，货号为25200056；
PBS购自Gibco公司，货号为10010023。
3.实验方法：
本实验采用CTG的方法检测化合物对CD73高表达人乳腺癌细胞MDA-MB-231表面CD73蛋白转化AMP为腺苷功能的抑制作用。
培养MDA-MB-231细胞至合适的融合度时，收集细胞，使用完全培养基(含10％FBS的RPMI1640培养基)将细胞调整为合适的密度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔100μL，放入37℃，5％CO2培养箱培养过夜，移除上清，用无血清1640培养基清洗3次，加入25μL的无血清1640培养基和25μL采用无血清1640培养基配制的不同浓度化合物溶液，溶媒对照为含DMSO的无血清1640培养基，1000rpm离心1分钟混匀，37℃孵育15min。将1.2mM AMP溶液加入反应孔中，每孔25μL，1000rpm离心1分钟混匀，37℃孵育2小时。转移上清加入新的96孔板中，每孔25μL，再加入100μM ATP溶液，每孔25μL，1000rpm离心1分钟混匀，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪中的发光程序进行读数，检测发光信号值。
4.实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5.实验结果：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在MDA-MB-231细胞表面CD73酶活性抑制实验中显示出约0.01nM至1000nM(IC50)的生物活性。具体实验结果如表2所示：
表2
6.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对MDA-MB-231细胞表面CD73酶活具有较强的抑制活性。
测试例3、肝微粒体稳定性试验方案
1.实验目的
本实验的目的是检测实施例化合物的肝微粒体中的稳定性情况。
2.实验仪器与试剂
2.1仪器
液相质谱联用仪(岛津/AB SCIEX)；
离心机(Eppendorf)；
涡旋仪(IKA)；
移液器(Eppendorf)；
2.2试剂
96孔板(Axycen，P-DW-11-C)；
甲醇(Fisher，A452-4)；
乙腈(Fisher，A955-4)；
人肝微粒(Xenotech，H0610)；
小鼠肝微粒(Xenotech，M1000)；
NADPH(毕得，BD116582)；
UDPGA(Sigma，U6751-500MG)；
Alamethicin(Abcam，ab141893)；
磷酸缓冲液(Gibco，10010-023)；
DMSO(Sigma，34869)；
待测化合物。
3.实验步骤
3.1配制化合物工作液
化合物的工作液配制：将化合物储备溶液加入磷酸缓冲液，终浓度为20μM。
3.2配制肝微粒体工作液
用100mM磷酸缓冲液稀释至终浓度为0.625mg/mL。
3.3准备NADPH和UDPGA
称取NADPH和UDPGA，加入100mM磷酸缓冲液，终浓度均为20mM。3.4准备打孔剂(Alamethicin)
称取1mg Alamethicin加入200μL DMSO，配制成5mg/mL的溶液。再用磷酸缓冲液稀释至终浓度为50μg/mL。
3.5配制反应终止液
终止液:含有100ng/mL的盐酸拉贝洛尔和400ng/mL甲苯磺丁脲为内标的冷乙腈。
3.6孵育流程
在96孔板中依次加入400μL配制好的肝微粒体、25μL化合物工作液和25μLAlamethicin，于37℃预孵育10min。随后加入50μL配制好的NADPH/UDPGA启动反应，37℃孵育，反应体系的总体积为500μL，各成分最终含量如下：
3.7样品分析
3.7.1色谱条件
仪器：岛津LC-30AD
色谱柱：C18(50*4.6mm，5μm粒径)；
流动相：A：0.1％甲酸溶液，B:甲醇
冲洗梯度：0.2～1.6min 5％A到95％A，3.0～3.1min 95％A到5％A
运行时间：4.0min
3.7.2质谱条件
仪器:API5500型液相色谱质谱联用仪，AB Sciex公司；
离子源：电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体：N2，温度500℃；
电喷雾电压：5000V；
检测方式：正离子检测；
扫描方式：反应监测(MRM)方式。
4.实验结果：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在肝微粒体稳定性试验实验的结果如下表3所示：
表3
4.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物在人和小鼠的肝微粒体稳定性试验实验中显示出较好的代谢稳定性。
测试例4小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究本发明实施例化合物，在50mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制；
药物配制：
溶媒：20％HP-β-CD水溶液：称取20g HP-β-CD，溶于100mL纯净水，涡旋、混匀、超声，得到澄清溶液。
称取本发明实施例化合物加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL溶媒，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为5mg/mL。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 3只(3只/实施例)，雄性。
2.3给药：
Balb/C小鼠3只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为50mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.04mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表4：
表4：本发明化合物的小鼠口服给药药代动力学参数
4.实验结论：
表中数据显示，在小鼠口服给药药代动力学评价实验中，本发明实施例化合物口服给药后显示出较高的暴露量。
测试例5：化合物在小鼠乳腺癌细胞EMT-6移植瘤模型上的体内药效学研究
5.1实验目的：
评价化合物在小鼠乳腺癌细胞EMT-6移植瘤模型上的体内药效。
5.2实验仪器与试剂：
5.2.1仪器：
1、超净工作台(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
2、超净工作台(CJ-2F，苏州冯氏实验动物设备有限公司)
3、CO2培养箱(Thermo-311，Thermo)
4、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
5、全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
6、游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T75/T225，Corning)
8、电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
9、电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
5.2.2试剂：
1、Waymouth's MB 752/1培养基(11220-035，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、HP-β-CD(128446-35-5，淄博千汇生物科技有限公司)
5.3实验操作及数据处理：
5.3.1动物
BALB/c小鼠，6-8周，雌性。
5.3.2细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株EMT-6细胞，用含有2mM L-glutamine的Waymouth's MB752/1培养基(Waymouth's MB 752/1+15％ FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b,待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度5×106/mL)，置于冰盒中待用。
5.3.3细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠。
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种。
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
5.3.4荷瘤鼠分组、量瘤、给药
a,根据小鼠体重，在接种后第2天进行分组；并根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药剂量：100mg/kg；给药体积：10mL/kg；给药频率：2次/天；给药周期：18天；溶媒：20％ HP-β-CD)。
b,根据肿瘤生长情况，在接种后第4-7天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
c,每周两次量瘤、称重。
d,实验结束后安乐死动物。
e,用Excel等软件处理数据。化合物抑瘤率TGI(％)的计算：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
5.4实验结论：
表中数据显示，在EMT-6模型鼠口服给药药效学评价实验中，本发明实施例化合物口服给药后显示出较好的抑瘤效果，本发明化合物的TGI＞40％，优选化合物的TGI＞50％，更优选化合物的TGI＞60％，进一步优选化合物的TGI＞70％。

Claims (15)

1.一种通式(II-A)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
为单键或双键；
m1选自0、1、2、3或4；
y选自0、1、2、3或4；
R1为氢，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基，所述的氨基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基中的一个或多个取代基所取代；
环B选自
X1选自-N-或-CH-，X2和X3各自独立的选自-N-或-C-，X4和X5各自独立的选自-N-、-NH-或-CH-，为单键或双键，X1至X5中至少一者选自-N-；
且，化合物不为
Z选自0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2独立地选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
y选自0、1、2或3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2独立地选自氢、甲基或乙基。
6.一种通式(IV)、通式(VI-1)或通式(VI-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环D选自环丙基或环丁基；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
环B选自
X1选自-N-或-CH-，X2和X3各自独立的选自-N-或-C-，X4和X5各自独立的选自-N-、-NH-或-CH-，为单键或双键，X1至X5中至少一者选自-N-；
y选自0、1、2或3；
且，化合物不为
7.根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基。
8.根据权利要求6或7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2独立地选自氢、卤素、氨基、甲基、甲氧基或-CD3。
9.一种通式(III-B)、(III-D)或(III-E)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R5选自C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基。
10.根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5选自C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基和3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C3-6环烷基中的一个或多个取代基所取代。
11.根据权利要求9或10所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基。
12.如下化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物的具体结构如下：
13.制备权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
其中：所述酸选自有机酸或无机酸，
环C为环丙基；
R选自环丙基或环丁基；
y选自0、1、2或3；
m为1；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R1为氢；
z为1；
环B如权利要求6所定义。
14.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～12任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.根据权利要求1～12任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备CD73抑制剂药物中的应用，所述药物用于治疗癌症，所述癌症选自大肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌、食道癌、头颈癌、脑癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰脏癌、肾细胞癌、子宫颈癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或淋巴瘤。
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