CN1161116C - L-肉毒碱和衍生物用于降低神经酰胺水平和增强抗转录病毒活性的应用 - Google Patents
L-肉毒碱和衍生物用于降低神经酰胺水平和增强抗转录病毒活性的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1161116C CN1161116C CNB961965290A CN96196529A CN1161116C CN 1161116 C CN1161116 C CN 1161116C CN B961965290 A CNB961965290 A CN B961965290A CN 96196529 A CN96196529 A CN 96196529A CN 1161116 C CN1161116 C CN 1161116C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carnitine
- hiv
- purposes
- derivatives
- acyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了L-肉毒碱。其衍生物和它们的药用盐与抗转录病毒药结合使用以降低神经酰胺水平和提高所述抗转录病毒药治疗HIV-感染和AIDS的活性的新用途。
Description
本发明涉及L-肉毒碱、其衍生物和它们的药用盐的新的治疗应用，它们与用于治疗HIV-感染和AIDS的抗转录病毒药结合使用。更具体地说，本发明涉及L-肉毒碱、其中直链或支链的酰基具有2-6个碳原子的酰基L-肉毒碱和其药用盐的应用，它们与逆转录酶的类核苷抑制剂、逆转录酶的非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂结合使用，用于降低神经酰胺水平和提高前述抗转录病毒药对HIV-感染患者的活性。
能造成人免疫缺陷病毒1或2(HIV-1，HIV-2)感染发展的大多数致病机理直接或间接地与免疫系统的一般激活状态有关。
免疫系统的慢性激活增强了病毒复制，这是通过一些有助于HIV表达的细胞因子的分泌和通过保持激活的免疫细胞的回复达到的，所述的免疫细胞是作为HIV的靶细胞并有助于它的复制。
而且，免疫系统持续激活的状态会诱导这种性质(例如提高的编程性细胞死亡)的反常，因此会导致免疫应答减弱的发展。
这样就形成了一种恶性循环：逐渐丧失免疫系统的应答能力→病毒传播→减少病毒的排除→免疫系统的慢性激活。上述过程可经历数年直到免疫系统出现显著的破坏而导致无法控制的病毒复制以及发生感染的机会，或者是成为获得型免疫缺陷综合症(AIDS)。
在上述列出的致病机理的基础上，很清楚任何抗HIV治疗都必须有助于减少病毒的复制和阻断免疫系统的破坏。
就抗转录病毒的治疗而言，不幸地是HIV是以高度的遗传变异性为特征的，这种变异主要起源于逆转录酶精确性的基本丧失。转录病毒酶缺少控制可能的转录错误的酶系统，结果是产生病毒的变体-在病毒复制功能的范围内-这就会造成逐步地避开免疫系统和对于抗转录病毒药的耐药性。在使用叠氮胸苷(zidovudine)(AZT，ZDV)时，单独治疗的情况下临床效果的丧失是众所周知的事实。最近公开的抗转录病毒药如2，3-双脱氧胞苷(zalcitabine)[ddc]、2，3-双脱氧肌苷(didanosine)[ddI]和lamivudine[3TC]有同样的问题。
最近发现神经酰胺刺激HIV的表达。还有，神经酰胺是能够诱导细胞的编程性细胞死亡的因素之一，表现为由于HIV感染而使感染主体的神经酰胺增加，并且造成TCD4和TCD8淋巴细胞的缺失。因此，显然神经酰胺浓度或代谢的变化可以影响HIV感染主体的病毒负载和细胞的编程性细胞死亡(Papp B。等，AIDS，Res.Hum.Retrovirus，10(7)，775-80)。
惊人地是，发现L-肉毒碱和其衍生物，即其中直链或支链的酰基具有2-6个碳原子的酰基L-肉毒碱和它们的药用盐至少能够抑制25％的神经酰胺合成，当它们与抗转录病毒药如AZT、双脱氧胸苷(stavudine) [d4T]、氟胸苷(florothymidine)[FLT]、叠氮尿苷(azidouridine)[Azdu]、无环核苷磷酸盐[PMEA]、HIV-1特异性核苷[TSAO]、2，3-双脱氧胞苷[ddc]、2，3-双脱氧肌苷[ddI]]和lamivudine[3TC]、二吡啶并二吖庚因酮、四氢咪唑并苯并二吖庚因、吡啶酮或L药、双杂芳基哌嗪、α-苯胺基苯乙酰胺衍生物、喹唑啉(quinaxoline)衍生物、Ro-31-8959、U-81749、KNI-227、SC-52151、HOE/BAY 793等结合使用时，能够提高这些药物的抗转录病毒活性和保护免疫系统的作用。
除了内盐以外，L-肉毒碱或酰基L-肉毒碱的药用盐还包括与不会增加不希望有的毒性或副作用的酸形成的任何盐。这些酸是药学技术领域中普通熟练的药学家和专业人员所熟知的。
适当盐的非限制性实例包括氯化物；溴化物；碘化物；天门冬氨酸盐，特别是酸性天门冬氨酸盐；柠檬酸盐，特别是酸性柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，特别是酸性磷酸盐；富马酸盐，特别是酸性富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，特别是酸性马来酸盐；乳清酸盐；草酸盐，特别是酸性草酸盐；硫酸盐，特别是酸性硫酸盐；三氯乙酸盐；三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
特别优选的是L-肉毒碱。乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基L-肉毒碱。
L-肉毒碱和上述定义的其衍生物与抗转录病毒剂加起来结合用药通常是通过口服或肠胃外给药途径，日剂量范围是1-500mg/kg，特别优选剂量是20-100mg/kg，L-肉毒碱和上述定义的其衍生物与抗反转录病毒剂的比例是1∶40至40∶1，特别的优选比例为1∶10至10∶1。
本发明还特别涉及L-肉毒碱、其中的直链或支链的酰基具有2-6个碳原子的酰基L-肉毒碱和它们的药用盐与逆转录酶的类核苷抑制剂、逆转录酶的非核苷抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂相结合用于制备适用于降低神经酰胺水平和提高前述抗逆转录病毒药治疗患者HIV-感染和AIDS的活性的药物的用途，其中所述患者具有正常的肉毒碱血浆水平和细胞内水平，所述药物能够增加TCD4淋巴细胞数量并降低病毒负载，所述药物至少给药4周。
合适地，用药是采取单位剂量形式，其中包括活性成分和也可包括赋形剂，以及本领域熟练技术人员所熟知的活性成分，例如葡聚糖、TNF-α抑制剂(如五氧叶绿素)、谷胱甘肽和其它抗氧化剂药物(如乙酰基半胱氨酸)、免疫调节药、免疫抑制或化学治疗剂，维生素和微量元素。
最后，应注意到所有这些提出在治疗HIV感染和AIDS时，其它碱性氨基酸，特别是赖氨酸，碱性氨基酸酰基衍生物和它们的药用盐能够降低神经酰胺水平和能够增强抗转录病毒药的活性。
下述实施例的目的是说明本发明，而不以任何方式限制可能的范围。
实施例1
对13个患有AIDS的患者将L-肉毒碱(每天口服8g，共4周)和AZT(每天口服600mg)一起用药的效果进行评价，这些患者的血清和细胞内的肉毒碱和乙酰基肉毒碱水平正常，并且在这之前至少已经用AZT治疗了(每天口服600mg)6个月。
进行如下测定：在结合治疗之前患者仅用AZT治疗(T0)，用L-肉毒碱-AZT结合治疗4周后(T1)和中断用L-肉毒碱治疗而仅用AZT治疗1个月后(T2)。采用特异的单克隆抗体用流动血细胞计数测定TCD4淋巴细胞(每mm3的淋巴细胞数目)，在用propydium iodide染色以后用流动血细胞计数测定编程性细胞死亡的(apoptotic)淋巴细胞，用次二倍体核对细胞进行定量(每50,000细胞中淋巴细胞的数目)。通过聚合酶链反应对HVI-1 RNA定量以测定病毒的负载(每毫升血浆中病毒颗粒的数目)(Roche的Amplicor HIV测定系统)。统计过程使用Wilcoxon检验。
结果列于下表1。
表1
| 患者 | TCD4淋巴细胞/mm3 | 编程性细胞死亡淋巴细胞/50,000细胞 | HIV(病毒颗粒/ml) | |||||
| T0 | T1 | T2 | T0 | T1 | T2 | T0 | T1 | |
| 1 | 195 | 211 | 172 | 85 | 59 | 130 | 3,500 | 900 |
| 2 | 239 | 254 | 264 | 112 | 37 | 84 | 2,400 | 1,600 |
| 3 | 172 | 176 | 176 | 90 | 29 | 35 | 2,800 | 1,600 |
| 4 | 254 | 287 | 279 | 91 | 40 | 39 | 1,700 | 1,500 |
| 5 | 141 | 165 | 165 | 59 | 47 | 66 | 62,000 | 1,100 |
| 6 | 125 | 205 | 146 | 280 | 81 | 36 | 2,200 | 2,000 |
| 7 | 40 | 51 | 47 | 41 | 26 | 88 | 3,800 | 3,100 |
| 8 | 309 | 423 | 411 | 82 | 67 | 41 | 5,900 | 3,900 |
| 9 | 303 | 502 | 402 | 102 | 20 | 41 | 5,300 | 3,300 |
| 10 | 47 | 46 | 43 | 65 | 42 | 64 | 2,300 | 2,300 |
| 11 | 120 | 120 | 116 | 52 | 52 | 55 | 1,400 | 1,400 |
| 12 | 52 | 60 | 41 | 148 | 111 | 104 | 900 | 1,300 |
| 13 | 26 | 378 | 378 | 113 | 38 | 54 | 43,000 | 7,000 |
| 均值 | 178 | 221 | 203 | 101 | 50 | 64 | 10,553 | 2,384 |
| S.D. | 101 | 144 | 133 | 61 | 25 | 64 | 19,070 | 1,661 |
| 统计显著性 | 0.001 | 0.02 | 0.001 | 0.04 | 0.004 | |||
对同一主体按照DAG(二酰基甘油)激酶试验(Cifone M.G.等，J.Exp.Med.，180(4)，1547-52)测定淋巴细胞中的神经酰胺，由结合治疗前测定的48±8pmol/106淋巴细胞(T0)减低到27±5pmol/106淋巴细胞(T1)(p＜0.01)，在中断L-肉毒碱治疗1个月以后再次升高至38±9pmol/106淋巴细胞(T2)。
此结果清楚地说明单独用AZT治疗，即使比前述的6个月(T0)时间更长，也达不到用L-肉毒碱-AZT结合治疗4周(T1)在免疫学和病毒学方面达到的改进效果，这种改进在中断治疗后(T2)下降。
实施例2
4个患有AIDS的患者每天口服600mgAZT进行治疗，在它们之中，有2名患者还每天施用3g L-肉毒碱。治疗的总时间为6个月。在治疗前后进行肌肉的活组织检查。在声处理和均化活组织检查的材料之后，于治疗前后测定肌肉细胞中的神经酰胺水平。如实施例1所述测定同一肌肉均化物中的病毒负载。
结果列于下表2。
表2
| 治疗前神经酰胺(pmol/mg蛋白) | 治疗后神经酰胺(pmol/mg蛋白) | 治疗前HIV(病毒微粒/mg蛋白) | 治疗后HIV(病毒微粒/mg蛋白) | |
| 患者1(AZT) | 89 | 95 | 3,800 | 4,100 |
| 患者2(AZT) | 95 | 103 | 5,900 | 5,800 |
| 均值S.D. | 924 | 996 | 4,8501,485 | 4,9501,202 |
| 统计显著性 | 无显著性 | 无显著性 | ||
| 患者3(AZT+L-肉毒碱) | 129 | 39 | 10,200 | 3,200 |
| 患者4(AZT+L-肉毒碱) | 79 | 27 | 5,100 | 1,300 |
| 均值S.D. | 10435 | 338 | 7,6503,606 | 4,9501,344 |
| 统计显著性 | 0.01 | 0.05 |
很明显，与单独用AZT治疗相比，用L-肉毒碱-AZT结合治疗在减少病毒负载和降低神经酰胺水平，也包括在肌肉中的水平方面显然更为有效。
Claims (4)
1.L-肉毒碱、其中的直链或支链的酰基具有2-6个碳原子的酰基L-肉毒碱和它们的药用盐与逆转录酶的类核苷抑制剂、逆转录酶的非核苷抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂相结合用于制备适用于降低神经酰胺水平和提高前述抗逆转录病毒药治疗患者HIV-感染和AIDS的活性的药物的用途，其中所述患者具有正常的肉毒碱血浆水平和细胞内水平，所述药物能够增加TCD4淋巴细胞数量并降低病毒负载，所述药物至少给药4周。
2.权利要求1的用途，其中使用的是L-肉毒碱。
3.权利要求1的用途，其中的酰基肉毒碱是异戊基L-肉毒碱。
4.权利要求1的用途，其中使用的是碱性氨基酸、酰基化碱性氨基酸或其药用盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM95A000544 | 1995-08-03 | ||
| IT95RM000544A IT1277897B1 (it) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1193912A CN1193912A (zh) | 1998-09-23 |
| CN1161116C true CN1161116C (zh) | 2004-08-11 |
Family
ID=11403512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB961965290A Expired - Fee Related CN1161116C (zh) | 1995-08-03 | 1996-07-19 | L-肉毒碱和衍生物用于降低神经酰胺水平和增强抗转录病毒活性的应用 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6040346A (zh) |
| EP (1) | EP0839033B1 (zh) |
| JP (1) | JPH11510181A (zh) |
| KR (1) | KR100412532B1 (zh) |
| CN (1) | CN1161116C (zh) |
| AR (1) | AR004503A1 (zh) |
| AT (1) | ATE260654T1 (zh) |
| AU (1) | AU719906B2 (zh) |
| BR (1) | BR9609947A (zh) |
| CA (1) | CA2228266C (zh) |
| DE (1) | DE69631768T2 (zh) |
| DK (1) | DK0839033T3 (zh) |
| ES (1) | ES2216050T3 (zh) |
| IT (1) | IT1277897B1 (zh) |
| PT (1) | PT839033E (zh) |
| RU (2) | RU2203047C2 (zh) |
| TW (1) | TW464493B (zh) |
| WO (1) | WO1997005864A2 (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1277898B1 (it) | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie |
| IT1277897B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre |
| US20010025027A1 (en) * | 2000-03-07 | 2001-09-27 | Sonis Stephen T. | Inhibition of ceramide for the prevention and treatment of oral mucositis induced by antineoplastic drugs or radiation |
| IT1317938B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-07-15 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di alterazioni delmetabolismo lipidico, delle forme allergiche e per attivare le difese |
| EP2586438A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Compound useful for preventing cognitive deficit disorders in a new born from HIV-seropositive pregnant female who is in treatment with azidothymidine |
| RU2559179C1 (ru) * | 2014-03-24 | 2015-08-10 | Илья Александрович Марков | Фармацевтическая композиция для лечения тяжелых форм вирусных инфекций в виде таблеток |
| DE202017102551U1 (de) | 2017-04-28 | 2017-06-01 | E-Lead Electronic Co., Ltd. | Verstellbares Allzeit-Head-Up-Displaysystem |
| US20230346735A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-11-02 | Lonza Greenwood Llc | Nutritional Composition Comprising Carnitine and Method for Treating or Preventing an Infection in a Mammal |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for mortising solid wooden shells of ships' tackle-blocks | |
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IE903343A1 (en) * | 1989-09-18 | 1991-04-10 | Smithkline Beecham Corp | FORMULATION FOR SOLUBLE sT4 FOR TREATMENT OF HIV INFECTION |
| DE69033521T2 (de) * | 1989-12-29 | 2000-08-31 | B. Braun Medical Inc., Bethlehem | Verwendung von arginin als immunstimulator |
| IT1255039B (it) * | 1992-03-11 | 1995-10-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina nel trattamento di pazienti hiv-sieropositivi presentanti deficit di carnitina. |
| IT1277898B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie |
| IT1277897B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre |
| IT1283951B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-05-07 | Mendes Srl | Uso della acetil l-carnitina o dei suoi sali farmacologicamente accettabili per il trattamento terapeutico o la profilassi di |
-
1995
- 1995-08-03 IT IT95RM000544A patent/IT1277897B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-07-19 AU AU64690/96A patent/AU719906B2/en not_active Ceased
- 1996-07-19 BR BR9609947A patent/BR9609947A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-19 CA CA002228266A patent/CA2228266C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 RU RU98103506/14A patent/RU2203047C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 KR KR10-1998-0700817A patent/KR100412532B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 ES ES96924124T patent/ES2216050T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 DK DK96924124T patent/DK0839033T3/da active
- 1996-07-19 JP JP9508282A patent/JPH11510181A/ja active Pending
- 1996-07-19 AT AT96924124T patent/ATE260654T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 EP EP96924124A patent/EP0839033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 PT PT96924124T patent/PT839033E/pt unknown
- 1996-07-19 DE DE1996631768 patent/DE69631768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 CN CNB961965290A patent/CN1161116C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 WO PCT/IT1996/000146 patent/WO1997005864A2/en not_active Ceased
- 1996-07-19 US US09/000,202 patent/US6040346A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-20 TW TW085108862A patent/TW464493B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 AR ARP960103844A patent/AR004503A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-16 RU RU2001119623/14A patent/RU2269340C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-17 US US10/462,682 patent/US20040039054A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2203047C2 (ru) | 2003-04-27 |
| PT839033E (pt) | 2004-07-30 |
| KR19990036149A (ko) | 1999-05-25 |
| US6040346A (en) | 2000-03-21 |
| MX9800915A (es) | 1998-10-31 |
| ITRM950544A0 (it) | 1995-08-03 |
| CN1193912A (zh) | 1998-09-23 |
| JPH11510181A (ja) | 1999-09-07 |
| DE69631768T2 (de) | 2005-01-13 |
| DK0839033T3 (da) | 2004-06-21 |
| ATE260654T1 (de) | 2004-03-15 |
| EP0839033A2 (en) | 1998-05-06 |
| EP0839033B1 (en) | 2004-03-03 |
| AU719906B2 (en) | 2000-05-18 |
| CA2228266A1 (en) | 1997-02-20 |
| TW464493B (en) | 2001-11-21 |
| WO1997005864A2 (en) | 1997-02-20 |
| US20040039054A1 (en) | 2004-02-26 |
| IT1277897B1 (it) | 1997-11-12 |
| HK1015273A1 (zh) | 1999-10-15 |
| WO1997005864A3 (en) | 1997-04-17 |
| AU6469096A (en) | 1997-03-05 |
| ITRM950544A1 (it) | 1997-02-03 |
| DE69631768D1 (de) | 2004-04-08 |
| CA2228266C (en) | 2009-05-12 |
| KR100412532B1 (ko) | 2004-06-10 |
| RU2269340C2 (ru) | 2006-02-10 |
| ES2216050T3 (es) | 2004-10-16 |
| BR9609947A (pt) | 1999-02-02 |
| AR004503A1 (es) | 1998-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5690261B2 (ja) | β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸および少なくとも１つのアミノ酸を含む組成物および使用法 | |
| RU2411039C2 (ru) | Иммунокорригирующее средство для лечения заболеваний вирусной этиологии | |
| CN1138539C (zh) | 用于降低神经酰胺水平的碱性氨基酸和衍生物的应用 | |
| KR100481188B1 (ko) | 글루타민산염관련질환치료용알카노일-l-카르니틴의용도 | |
| CN1161116C (zh) | L-肉毒碱和衍生物用于降低神经酰胺水平和增强抗转录病毒活性的应用 | |
| JP2001520994A (ja) | 消化管疾患を治療するためにクマリン誘導体を用いる用途 | |
| JP3616116B2 (ja) | 心臓血管障害の処置のためのａｃｅ阻害剤を配合するｌ−カルニチンまたはアシル−ｌ−カルニチンを含む医薬組成物 | |
| CN101654393A (zh) | 作为肝脏保护剂的化合物和组合物 | |
| KR0136559B1 (ko) | 에이즈 및 에이즈 관련 증후군 환자 및 무증후성 hiv 혈청양성 환자 치료를 위한 l-카르니틴 및 아실 l-카르니틴의 용도 | |
| JP2005501880A (ja) | Ｈｉｖ療法におけるアタザナビルの使用 | |
| CN100355421C (zh) | 二十二碳六烯酸作为活性物质制备用于治疗脂肪代谢障碍的药物的用途 | |
| RU98103506A (ru) | Применение основных аминокислот и производных для снижения содержания церамидов | |
| HK1015273B (zh) | L-肉毒碱和衍生物用於降低神经酰胺水平和增强抗转录病毒活性的应用 | |
| KR20070032818A (ko) | Ｃ형 간염 바이러스 양성 사람 간경변 환자용 간암발생·진전 억제제 | |
| JP5067160B2 (ja) | 肝癌発生・進展抑制剤 | |
| MXPA98000915A (en) | Use of l-carnitine and derivatives to reduce ceramide levels and for antirretrovi potentiation | |
| JP3885135B2 (ja) | Ｃ型又は非ｂ非ｃ型肝炎ウイルスによる肝機能異常の改善剤 | |
| RU2806642C1 (ru) | Адаптогенная, иммуномодулирующая и противовирусная фармацевтическая композиция оксиэтиламмония метилфеноксиацетата | |
| US11819508B2 (en) | Miltefosine for the treatment of viral infections including covid-19 | |
| RU2806534C1 (ru) | Адаптогенная, иммуномодулирующая и противовирусная фармацевтическая композиция оксиэтиламмония метилфеноксиацетата | |
| EP0560275A1 (en) | Use of L-carnitine for treating carnitine-depleted HIV-seropositive patients | |
| KR920003579B1 (ko) | 혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약 조성물 | |
| HK1004910B (zh) | L-肉碱和酰基l-肉碱在治疗患艾滋病有关的综合症的病人和无症状的hiv-血清阳性的病人中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1015273 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040811 Termination date: 20110719 |