CN116115818B - 活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂及其应用，属于医药技术领域。本发明所述复合栓塞剂由碘油和活性金属微球或纳米氢化物组成，其中碘油作为分散剂和保护剂，可以延缓活性金属微球或纳米氢化物与水反应速率。本发明涉及的活性金属微球以及纳米氢化物制备方法简单，可短时间内大批量制备。本发明所制备的复合栓塞剂经介入手术局部递送到肝癌组织，碘油沉积到肝癌组织引起栓塞治疗，同时活性金属或氢化物原位释放氢气诱发氢气治疗，从而放大栓塞治疗效果。本发明所述的复合栓塞剂利用活性金属或氢化物原位释放氢气、氢氧化物等调控肿瘤微环境，表现出比单纯碘油栓塞治疗更好的联合栓塞治疗效果。

Description

活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其是指活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂及其应用。

本发明涉及活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂、纳米氢化物、基于纳米氢化物的复合栓塞剂、金属复合结构、基于金属复合结构的复合栓塞剂。

背景技术

癌症每年造成全球数以百万计的死亡，是人类目前面临的最危险疾病之一。特别地，在众多癌症中，肝癌由于其起病隐匿、恶性程度高、侵袭性强、生长快、复发率高、死亡率高等特点，传统的抗肿瘤治疗方法例如手术切除、器官移植、放疗和化疗等往往很难将其治愈。近年来，肿瘤介入治疗具有优异的治疗效果和很小的副作用受到广泛关注。其中，经导管动脉栓塞治疗(TAE)通过超选择性动脉灌注的方式高效地向肿瘤近端动脉递送血管栓塞材料和化疗药物，是一种最有效的靶向给药方法，被认为是一些中晚期实体瘤的标准治疗手段。但是，肝癌及其血管的高度异质性阻碍了低血供肝癌组织的治疗响应，并且经过TAE/或其与药物联合(经导管化疗栓塞，TACE)治疗，肝癌病灶会聚集大量乏氧耐受的肝癌细胞和肿瘤起源性干细胞(CSLCs)，导致TAE治疗失败。此外，动脉栓塞造成的乏氧、弱酸性以及免疫抑制微环境还会促进肝癌细胞的快速增殖、转移及药物耐受，无法实现肝癌的完全根除。因此，TAE/TACE治疗常出现肿瘤不完全坏死、复发/转移和患者生存率低等问题，极大限制其广泛应用。

近年来，免疫治疗即通过激活患者免疫系统来对抗癌症的疗法在肿瘤治疗领域表现出巨大的前景。在免疫治疗过程中，细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)在攻击肿瘤细胞中发挥着重要作用。然而，复杂的肿瘤微环境(TME)如血管异常、酸性pH值，乏氧和高浓度活性氧(ROS)等极大限制了CTLs在实体瘤内活性和杀伤能力。同时，TME上述生理特征会促进各种免疫抑制细胞如骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、调节性T细胞(Treg)的浸润，形成免疫抑制微环境。免疫抑制性TME是严重阻碍肿瘤免疫治疗的主要障碍之一。因此，通过多种途径调节TME已被认为是提高各种癌症治疗特别是肿瘤免疫治疗效果的一个有吸引力的策略。

氢气(H₂)作为一种内源性气体，具有显著的生理/病理调节功能。在过去的十年里，氢气由于具有较高的生物扩散能力，已被证明在抗炎和抗肿瘤方面都有显著的效果。但是由于氢气的溶解性很低，目前主流的氢气递送手段包括口服富氢水、注射富氢盐以及吸氢治疗等手段很难满足有效治疗的剂量需求，因此需要开发新型的氢气载体及其递送策略。活性金属(例如：钾、钙、钠、镁、铝、锌、镓、铁、锰和锡)微球或金属氢化物材料(例如：氢化钙、氢化镁、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锶和氢化铈)与水反应可以高效地释放氢气，同时该反应会产生氢氧化物来中和酸性肿瘤微环境，激活免疫系统，实现微环境调控增效氢气-免疫协同治疗。但是，这些活性金属或金属氢化物材料在水相体系中化学性质过于活泼，稳定性差，一些活性金属或金属氢化物与水直接接触甚至发生爆炸，一般认为难以直接用于肿瘤治疗。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种复合栓塞剂及其制备方法和应用，本发明提供的复合栓塞剂通过介入手术递送到肝癌病灶处后，碘油沉积到肝癌组织引起栓塞治疗，同时活性金属、或氢化物原位释放氢气诱发氢气治疗，释放氢氧根离子调控免疫微环境，从而放大栓塞治疗效果。

本发明选择镁微球或者纳米氢化钙作为目标制剂研究，并将其分散到临床用栓塞剂碘油中，得到的复合制剂具有很好的化学稳定性，即使与水溶液混合，其反应速度也是较为缓和的，可以温和地持续产生氢气。本发明中本发明将得到碘油基活性金属微球或纳米氢化物复合栓塞剂在用于肿瘤介入栓塞治疗时，能同步在肿瘤内持续产生氢气从而实现氢气治疗的功能，并通过中和肿瘤酸性环境进一步改善肿瘤微环境，从而获得了与碘油单独灌注相比显著提升的疗效。

一种碘油基活性金属微球或纳米氢化物复合栓塞剂，包括活性金属微球或纳米氢化物材料和碘油分散保护剂；所述活性金属微球或纳米氢化物材料在所述复合栓塞剂中的质量百分比为0.1～10％。其中所述碘油是医用的栓塞剂，在该体系中碘油具有分散功能和保护作用，碘油可以保护活性金属和氢化物，延缓他们与水的反应速率，从而实现氢气和氢氧化物的缓慢释放，起到长期治疗的功能。

在本发明的一个实施例中，所述活性金属微球的尺寸为0.1-20微米。

在本发明的一个实施例中，所述活性金属微球的尺寸为20～500微米。

在本发明的一个实施例中，所述活性金属微球的尺寸为不小于0.1微米，不小于5微米，不小于10微米，不小于20微米，不小于50微米，不小于100微米，不小于150微米，不小于200微米，不小于250微米，不小于300微米，不小于350微米，不小于400微米，不小于450微米，不大于500微米。

在本发明的一个实施例中，所述纳米氢化物材料的粒径为5-200纳米。

在本发明的一个实施例中，5-200纳米相当于0.005-0.2微米。

在本发明的一个实施例中，所述纳米氢化物材料的粒径为0.2-500微米。

在本发明的一个实施例中，所述活性金属微球的尺寸为不小于0.1微米，不小于0.005微米，不小于0.01微米，不小于0.05微米，不小于0.1微米，不小于0.5微米，不小于1微米，不小于5微米，不小于10微米，不小于20微米，不小于50微米，不小于100微米，不小于150微米，不小于200微米，不小于250微米，不小于300微米，不小于350微米，不小于400微米，不小于450微米，不大于500微米。

当微球粒径过大时，不能很好地在分散剂中分散，从而无法顺利应用在临床。

在本发明的一个实施例中，所述活性金属微球由气雾化制粉法制备得到，即将活性金属锭加热熔化后雾化冷却得到活性金属微球。

在本发明的一个实施例中，所属纳米氢化物材料通过液相剥离法制备得到，即将金属氢化物超声0.2小时～4小时分散到剥离溶剂中，离心即得所述纳米氢化物材料。

在本发明的一个实施例中，超声功率是50～100W，工作温度是10～20℃。

在本发明的一个实施例中，所述金属氢化物和剥离溶剂的用量的比例(M_质量(mg)：V_体积(mL))是：0.1:1～10:1。

在本发明的一个实施例中，所述活性金属为钾、钙、钠、镁、铝、锌、镓、铁、锰和锡中的一种或多种。

在本发明的一个实施例中，所述金属氢化物为氢化钙、氢化镁、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锶和氢化铈中的一种或多种。

在本发明的一个实施例中，所述剥离溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或聚乙二醇200、吡咯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

本发明还提供了所述的碘油基活性金属微球或纳米氢化物复合栓塞剂的制备方法，包括以下步骤：将活性金属微球或纳米氢化物材料与碘油混合，超声分散均匀，即可得到所述碘油基活性金属微球或纳米氢化物复合栓塞剂。

本发明还提供了所述的碘油基活性金属微球或纳米氢化物复合栓塞剂在制备肝癌栓塞的治疗剂中的应用。

本发明还提供了一种活性金属微球，所述活性金属微球的金属活性强于氢。

进一步地，所述活性金属微球的粒径为0.1-500微米。

进一步地，所述活性金属微球的短径为不小于0.1微米，不小于0.005微米，不小于0.01微米，不小于0.05微米，不小于0.1微米，不小于0.5微米，不小于1微米，不小于5微米，不小于10微米，不小于20微米，不小于50微米，不小于100微米，不小于150微米，不小于200微米，不小于250微米，不小于300微米，不小于350微米，不小于400微米，不小于450微米，不大于500微米。

进一步地，所述活性金属微球的金属选自钾、钙、钠、镁、铝、锌、镓、铁、锰和锡中的至少一种。

进一步地，所述活性金属微球的形状是球状、介孔结构、海胆状或多面体。

本发明还提供了一种复合栓塞剂，包括活性金属微球。

进一步地，复合栓塞剂还包括分散剂。

进一步地，所述活性金属微球与分散剂的质量比为0.1:100～50:100。

进一步地，所述分散剂为有机相。

进一步地，所述分散剂为油相。

进一步地，所述分散剂选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油中的至少一种。

本发明还提供了一种纳米氢化物，所述纳米氢化物的粒径为0.005-1微米。

进一步地，所述纳米氢化物选自氢化钙、氢化镁、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锶和氢化铈中的一种或多种。

本发明还提供了一种复合栓塞剂，所述复合栓塞剂包括纳米氢化物。

进一步地，所述复合栓塞剂还包括分散剂。

进一步地，所述纳米氢化物与分散剂的质量比为0.1:100～50:100。

进一步地，所述分散剂为有机相。

进一步地，所述分散剂为油相。

进一步地，所述分散剂选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油中的至少一种。

本发明还提供了一种肿瘤制剂，包括活性金属微球。

本发明还提供了一种肿瘤制剂，包括一种复合栓塞剂，所述复合栓塞剂包括活性金属微球。

本发明还提供了一种肿瘤制剂，包括纳米氢化物。

本发明还提供了一种肿瘤制剂，包括一种复合栓塞剂，所述复合栓塞剂包括上述纳米氢化物。

本发明还提供了一种金属复合结构，所述金属复合结构包括核心结构和结合在所述核心结构表面的结合层，所述核心结构为第一金属，所述结合层为第二金属，所述第一金属，与所述第二金属活性不同。

进一步地，所述核心结构的形状为球状、多面体状、多孔结构或棒状。

进一步地，所述第一金属的金属活性强于氢的活性，即所述第一金属与水反应生成氢气。

进一步地，所述第一金属选自钾、钙、钠、镁、铝、锌、镓、铁、锰和锡中的至少一种。

进一步地，所述第二金属的金属活性小于氢的活性。

进一步地，所述第二金属选自铜、银、铂、金中的至少一种。

进一步地，所述金属复合结构的短径为0.1-500微米。

进一步地，所述金属复合结构的短径为不小于0.1微米，不小于0.005微米，不小于0.01微米，不小于0.05微米，不小于0.1微米，不小于0.5微米，不小于1微米，不小于5微米，不小于10微米，不小于20微米，不小于50微米，不小于100微米，不小于150微米，不小于200微米，不小于250微米，不小于300微米，不小于350微米，不小于400微米，不小于450微米，不大于500微米。

当金属复合结构核心结构的形状为球状时，金属复合结构的短径即为粒径。

进一步地，金属复合结构颗粒尺寸分布均匀。

本发明还提供了一种复合栓塞剂，所述复合栓塞剂包括前述的金属复合结构和分散剂，所述金属复合结构分散在所述分散剂中。

进一步地，所述金属复合结构均匀分散在所述分散剂中。

进一步地，所述金属复合结与所述分散剂的质量比0.1:100～50:100，即金属复合结构在分散剂中的质量分数为0.1％～50％。

进一步地，金属复合结构在有机相中的质量分数为不小于0.1％，不小于5％，不小于10％，不小于15％，不小于20％，不小于25％，不小于30％，不大于50％。

进一步地，所述分散剂为有机相。

进一步地，所述有机相为油相。

进一步地，所述油相选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油中的至少一种。

本发明还提供了一种金属复合结构的制备方法，包括将所述第二金属结合在所述第一金属的表面的步骤。

进一步地，采用物理方法或化学方法将所述第二金属结合在所述第一金属的表面。

进一步地，所述化学方法选自置换法。

进一步地，所述置换法包括将所述第一金属置于含有所述第二金属的高价态离子的溶液中。

进一步地，所述第二金属的高价态离子的溶液含有氯金酸根离子、氯铂酸根离子、铜离子、银离子中的至少一种。所述金属复合结构的制备方法中可通过震荡、超声等方式加快金属置换的效率。

进一步地，所述物理方法是机械搅拌法。

具体地，所述机械搅拌法包括将固态的所述第二金属与液态的所述第一金属混合搅拌。

进一步地，所述物理方法还可以是气相沉积法。

本发明还提供了一种复合栓塞剂的制备方法，包括将所述金属复合结构分散在所述分散剂中的步骤。

进一步地，一种复合栓塞剂的制备方法还包括超声分散步骤。

本发明还提供了一种合金金属颗粒，所述合金金属颗粒包括至少两种活性不同的金属，两种活性不同的金属以合金方式混合。

进一步地，所述合金金属颗粒包括至少一种活性金属和至少一种惰性金属，所述活性金属单质与所述惰性金属单质以合金方式混合。

进一步地，所述活性金属的金属活性大于氢的活性。

进一步地，所述活性金属选自钾、钙、钠、镁、铝、锌、镓、铁、锰和锡的至少一种。

进一步地，所述惰性金属的金属活性小于氢的活性。

进一步地，所述惰性金属选自铜、银、铂、金中的至少一种。

进一步地，所述合金金属颗粒的形状为球状、多面体状、多孔结构、海胆状或棒状。

进一步地，所述合金金属颗粒的短径为0.1-500微米。

进一步地，所述合金金属颗粒的短径为不小于0.1微米，不小于0.005微米，不小于0.01微米，不小于0.05微米，不小于0.1微米，不小于0.5微米，不小于1微米，不小于5微米，不小于10微米，不小于20微米，不小于50微米，不小于100微米，不小于150微米，不小于200微米，不小于250微米，不小于300微米，不小于350微米，不小于400微米，不小于450微米，不大于500微米。

当合金金属颗粒为球状时，合金金属颗粒的短径即为粒径。

其中合金金属纳米颗粒可以为商业购买，也可以为现有合金制备方法制备得到。

本发明还提供了一种复合栓塞剂，包含上述的合金金属颗粒和分散剂，所述合金金属颗粒分散在所述分散剂中。

进一步地，所述合金金属颗粒均匀分散在所述分散剂中。

进一步地，所述分散剂为有机相。

进一步地，所述有机相为油相。

进一步地，所述油相选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油中的至少一种。

进一步地，所述合金金属颗粒在分散剂中的质量分数为0.1％～50％。

本发明还提供了一种复合栓塞剂的制备方法，包括将所述合金金属颗粒与所述分散剂混合的步骤。

进一步地，制备方法还包括超声分散的步骤。

本发明还提供一种肿瘤治疗方法，采用含有金属复合结构的复合栓塞剂用于肿瘤栓塞治疗。

本发明还提供一种肿瘤治疗方法，采用含有合金金属颗粒的复合栓塞剂用于肿瘤栓塞治疗。

发明人实验验证发现，金属微球、纳米氢化物、金属复合结构、合金金属颗粒在分散剂中的质量分数超出50％，则不能有效分散，难以进行导管注射用于实际应用。

与现有技术相比，本发明提供的上述技术方案的有益效果包括但不限于：

本发明提供了一种复合栓塞剂及其制备方法，该复合栓塞剂是将活性金属微球或纳米氢化物按不同比例分散到碘油栓塞剂中，得到的复合栓塞剂具有很好的化学稳定性，即使与水溶液混合，其反应速度也是较为缓和的，可以温和地持续产生氢气，解决了活性金属微球或纳米氢化物材料与水剧烈反应无法控制的问题。本发明中将得到碘油基活性金属微球或纳米金属氢化物复合栓塞剂经介入手术局部递送到肝癌组织，碘油沉积到肝癌组织引起栓塞治疗，同时活性金属微球或纳米氢化物在肿瘤内持续产生氢气从而实现氢气治疗的功能，同时释放的氢氧化物可以中和肿瘤弱酸性微环境从而改善肿瘤微环境，进而放大栓塞治疗的效果，获得了与碘油单独灌注相比显著提升的疗效。

本发明选择镁微球或者纳米氢化钙作为目标制剂研究，并将其分散到临床用栓塞剂碘油中，得到的复合制剂具有很好的化学稳定性。

粒径较小(小于20微米)的活性金属微球或纳米氢化物有助于快速的发生反应产生氢气；粒径较大(大于等于20微米)的活性金属微球或纳米氢化物能够降低从病灶部位逃逸的概率，从而降低其造成正常组织中栓塞的风险，具有更好的安全性。

介孔结构、海胆状结构这类能够增加微球比表面积的结构能够帮助相同粒径的活性金属微球更好的在生理环境中发生反应产生氢气。

活性金属复合结构或合金金属颗粒能够使得较大粒径的活性金属微球拥有较高的反应效率，与碘油共同组成的复合栓塞剂能够明显改善肿瘤微环境，具有更好的栓塞治疗效果。选用不同的金属制备金属复合结构或合金颗粒具有附加的效果，例如免疫微环境改善增强、滞留增强等。活性金属复合结构或合金金属颗粒与分散剂混合，再用于栓塞治疗，能够结合栓塞、氢气治疗，从而大大提高栓塞治疗的效果，同时解决了活性金属在生理环境下不稳定的问题，提高了活性金属在肿瘤治疗中的安全性。本发明所述复合栓塞剂制备方法简便，易于临床使用。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中

图1是本发明实施例1所得金属镁微球的显微镜照片；

图2是金属镁微球在不同缓冲液中氢气释放评估照片；

图3是本发明实施例2所得纳米氢化钙的透射电镜图(TEM)；

图4是本发明实施例2所得纳米氢化钙的X-射线衍射图(XRD)；

图5是本发明实施例1所得金属镁微球-碘油复合栓塞剂光学照片；

图6是本发明实施例2所得纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂光学照片；

图7是本发明实施例2所得氢化钙-碘油复合栓塞剂氢气释放评估；

图8是本发明兔子肝癌介入手术过程示意图；

图9是兔子介入手术过程中肝癌病灶的DSA成像；

图10是本发明实施例1所得镁微球-碘油复合栓塞剂用于兔子栓塞手术前后肝癌病灶的CT成像；

图11是本发明实施例2所得纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂用于兔子栓塞手术前后肝癌病灶的CT成像；

图12是本发明实施例2所得纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂用于兔子栓塞手术前后肝癌病灶的¹⁸F-FDG PET成像；

图13是本发明实施例2所得纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂用于兔子栓塞手术前后肝癌病灶的¹⁸F-FDG的强度；

图14是本发明实施例2所得纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂用于兔子栓塞术后七天肝癌离体病灶的免疫组化分析；

图15是本发明实施例2所得纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂用于兔子栓塞术后七天肝癌离体病灶的凋亡水平；

图16是本发明实施例2所得纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂用于兔子栓塞术后七天肝癌离体病灶的增殖活性；

图17是本发明实施例8中所述镁-铂金属复合结构的粒径分布图；

图18是本发明实施例9中检测镁微球和实施例3所得Mg@Pt复合结构在96％乙醇溶液中氢气产量统计图；

图19是本发明实施例11中使用实施例3中制备得到的Mg@Pt金属复合结构-碘油复合栓塞剂用于小鼠肿瘤治疗，统计得到的小鼠肿瘤生长曲线图；

图20是本发明实施例12中原料镁微球、Mg@Pt复合结构的电子扫描显微镜图；

图21是本发明实施例13制备得到的镁-铂金属复合结构的XRD粉末衍射谱图；

图22是本发明实施例14中检测实施例8制备得到的Mg@Pt金属复合结构在磷酸盐缓冲液中氢气产生总量测定曲线图；

图23是本发明实施例5中大粒径镁微球的粒径分布统计图；

图24是本发明实施例6中，将实施例5中的镁微球置于不同pH条件下的缓冲液中，用气相色谱仪检测的氢气产生总量测定曲线图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

为了更详尽的表述上述发明的技术方案，以下列举出具体的实施例来证明技术效果；需要强调的是，这些实施例用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。

如本说明书和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的元素，而这些元素不构成一个排它性的罗列，设备也可能包含其它的元素。术语“一个实施例”表示“至少一个实施例”；术语“另一实施例”表示“至少一个另外的实施例”。其他术语的相关定义将在下文描述中给出。

本说明书中实施例用到的检测设备及方法有：

形貌表征：透射电子显微镜(FEI Tecnai F20 TEM)、扫描电子显微镜(ZEISSSigma)；

元素分析：X射线粉末衍射仪(PANalytical X-ray diffractometer)；

产氢效率测定：气相色谱仪(SIEMENS MAXUM II)；

活体血管造影，检测栓塞情况：DAS数字减影血管造影仪(PHILIPS FD20)；

活体造影检测肿瘤大小：

(1)CT成像仪(PHILIPS Access CT)，利用CT成像联合碘佛醇造影剂评估治疗效果；

(2)PET-CT成像仪(GEMINI TF PET/CT)，以¹⁸F-FDG为核素探针借助正电子发射断层扫描(PET)/CT成像评估介入栓塞治疗效果；

肿瘤凋亡和增殖的评估方法：通过肿瘤切片，使用荧光标记的TUNEL或Ki67蛋白染色，观察并统计TUNEL阳性或Ki67阳性细胞占视野中肿瘤细胞的比例，即为肿瘤细胞凋亡率或者增值率。

本发明提供了一种复合栓塞剂，包括：活性金属微球或纳米氢化物材料和碘油分散保护剂；

其中，所述活性金属微球为钾、钙、钠、镁、铝、锌、镓、铁、锰和锡中的一种或多种。上述活性金属微球为微米级，其粒径为0.1-20微米。所述活性金属微球是由活性金属锭通过气雾化制粉方法制备得到。所述氢化物为氢化钙、氢化镁、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锶、氢化铈等阳离子金属氢化物中的一种或几种。

上述氢化物材料均为纳米级，其粒径为5-200纳米。所述纳米氢化物材料是由氢化物原料通过液相剥离方法剥离得到，具体反应条件是将金属氢化物原料分散到剥离溶剂N-甲基吡咯烷酮中，超声剥离20分钟，超速离心即可得到纳米氢化物产物。

随后，将活性金属微球或纳米氢化物颗粒与碘油混合，超声分散均匀，即可得到该复合栓塞剂，其中活性金属微球或纳米氢化物在所述复合栓塞剂中的质量百分含量为0.1～10％。制备得到的复合栓塞剂经介入手术局部递送到肝癌组织，碘油沉积到肝癌组织引起栓塞治疗，同时活性金属微球或氢化物原位释放氢气诱发氢气治疗，释放氢氧化物调控肿瘤微环境，从而进一步放大栓塞治疗效果。本发明所述的复合栓塞剂利用活性金属或金属氢化物原位释放氢气、氢氧化物等调控肿瘤微环境，表现出比单纯碘油栓塞治疗更好的联合栓塞治疗效果。

实施例1：镁微球-碘油复合栓塞剂的制备

将金属镁锭放进气雾化制粉的设备中，然后将镁锭温度加热至700℃成稳定流动的液体，随后通过高速惰性气体氩气中以2-2.5马赫的气流将液态镁雾化冷却得到镁粉，随后通过1000目的筛网即可得到10微米的镁微球。将所得镁微球进行结构表征，结果见图1-图2。

将上述制备得到的镁微球按照以镁微球质量分数1％的量分散到商用碘油栓塞剂中，超声或者摇晃分散均可得到镁微球-碘油复合栓塞剂。根据需求，可以个性化定制该复合栓塞剂，其中镁微球的质量比的范围为1％。所使用的分散剂商用碘油为淡黄色澄清透明液体，制备得到的镁微球-碘油复合栓塞剂为黑黄色液体，光学照片如图5所示。

图1是制备得到的镁微球的显微照片，可以看出产物的粒径约为10微米，形貌尺寸均匀。

图2是镁微球在不同pH值(7.4，6.4，5.5)缓冲液中氢气释放速率，可以发现溶液酸性越高，气泡的产生量越大，表明氢气的释放速率越快。

实施例2：氢化钙-碘油复合栓塞剂的制备

在反应器内加入氢化钙粉末和有机溶剂N-甲基吡咯烷酮，氢化钙粉末和N-甲基吡咯烷酮的比例(M_质量(mg)：V_体积(mL))是10:1。大力振荡将氢化钙粉末均匀地分散到N-甲基吡咯烷酮中。将混合分散体系置于超声波清洗仪中，用超声波处理该分散体系，处理时间为0.3小时。超声波清洗仪的工作功率是100W，工作温度是15℃。将处理好的反应体系超速离心取沉淀，并用乙醇多次洗涤，即得到氢化钙纳米颗粒。将所得氢化钙纳米颗粒进行结构表征，结果见图3-图4。

其中，图3是制得的氢化钙纳米颗粒的透射电子显微镜图，可以看出制备得到产物的粒径约为7.9纳米，形貌尺寸均一。

图4是合成的纳米氢化钙的X-射线衍射谱，横坐标为2θ角的度数，纵坐标为强度。氢化钙纳米颗粒的特征衍射峰的2θ角为28.18、30.38、32.04、41.72、47.56分别对应(011)、(102)、(111)、(211)、(013)衍射晶面，以上衍射峰数据与氢化钙的标准X-射线衍射数据(JCPDS no.31-0266)相符合，可以证明本发明所描述的合成方法可以成功制备氢化钙纳米颗粒。

将上述制备得到的纳米氢化钙粉末按照纳米氢化钙粉末质量百分数为0.4％分散到商用碘油栓塞剂中，超声或者摇晃分散均可得到氢化钙-碘油复合栓塞剂。根据需求，可以个性化定制该复合栓塞剂，其中纳米氢化钙的质量比的范围为0.4％。所使用的分散剂商用碘油为淡黄色澄清透明液体，光学照片如图6(左)所示，制备得到的纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂为乳白色液体，光学照片如图6(右)所示。

测试例：测试实施例2所得纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂的氢气释放性能。

取50微升复合栓塞剂滴加到含3毫升水的EP管中，实时监测氢气的产生情况。如图7光学照片所示，EP管中产生大量的气泡，说明纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂具有良好的氢气原位释放性能，证实了该复合栓塞剂的稳定性及实用性。

应用例1：实施例1中所得镁微球-碘油复合栓塞剂用于兔子肝癌介入栓塞治疗

借助CT成像引导，将VX2肝癌组织直接埋入到肝脏左叶，两周后即可成瘤，得到原位兔肝癌肿瘤模型。将荷瘤兔随机分成三组：(1)对照组；(2)碘油组；(3)镁微球-碘油复合栓塞剂组。详细治疗方案如图8所示，2.0-F的微导管和同轴导丝的套管，在DSA透视引导下经股动脉进入到含有肿瘤病灶的肝左动脉。然后，通过微导管将0.3毫升的碘油或者镁微球-碘油复合栓塞剂缓慢注射到左肝动脉同时避免回流。术后，用CT成像及增强CT监测治疗效果。随着碘油沉积到肝癌病灶，从而镁微球被局部递送至病灶，在肝肿瘤内镁微球缓慢和水反应释放氢气和氢氧化镁，氢氧化镁可以中和弱酸性肿瘤微环境，氢气可以触发氢气治疗，两者联合进而可以增强碘油栓塞治疗效果。

具体实验结果如图9和图10所示。首先，由图9可知，荷瘤兔肝脏左叶肝癌病灶大小为1.0～1.5厘米，表明肝癌模型成功建立。经过股动脉介入手术后，可以发现碘油组和镁微球-碘油复合栓塞剂组的兔子肝肿瘤部分沉积大量的碘油，说明介入栓塞手术非常成功。介入手术一周后，本发明利用CT成像联合碘佛醇造影剂评估了治疗效果。结果如图10所示，对照组肿瘤生长迅速，体积增大3.3倍，CT减影成像显示病灶区域的CT信号强度为26.68，肿瘤疗效评估标准(mRECIST)评估其为进展疾病。单纯碘油栓塞组肿瘤生长被抑制，体积未增大，但是增强CT成像显示病灶仍有部分组织被增强(CT减影发现病灶仍有部分白色增强，其CT信号强度为3.63)，说明该剂量下单纯碘油栓塞无法实现肿瘤完全杀伤，mRECIST评估其为部分缓解。但是，本发明在镁微球-碘油复合栓塞剂组未发现肿瘤部位有增强(CT减影未发现病灶有白色增强，其CT信号强度为0.86)，说明该复合栓塞剂具有很好的治疗效果，mRECIST评估其为完全缓解。

应用例2：实施例2中所得氢化钙-碘油复合栓塞剂用于兔子肝癌介入栓塞治疗

同上述建模方案，借助CT成像引导，将VX2肝癌组织直接埋入到肝脏左叶，两周后成瘤，得到兔肝癌肿瘤原位模型。将荷瘤兔随机分成三组：(1)对照组；(2)碘油组；(3)纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂组。随后，用2.0-F的微导管和同轴导丝的套管，在DSA透视引导下经股动脉进入到含有肿瘤病灶的肝左动脉。然后，通过微导管将0.3毫升的碘油或者纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂缓慢注射到左肝动脉同时避免回流。术后，用CT成像监测治疗效果。

荷瘤兔肝脏左叶肝癌病灶大小为1.0～1.5厘米，经过介入手术后，可以发现碘油组和纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂组的兔子肝肿瘤部分沉积大量的碘油，说明介入栓塞手术非常成功。介入手术一周后，本发明利用CT成像联合碘佛醇造影剂评估了治疗效果。结果如图11所示，对照组肿瘤生长迅速，体积增大10倍，CT减影成像显示病灶区域的CT信号强度为21.46，mRECIST评估其为进展疾病。单纯碘油栓塞组肿瘤生长被抑制，体积未增大，但是增强CT成像显示病灶仍有部分组织被增强(CT减影发现病灶仍有部分白色增强，其CT信号强度为3.86)，说明该剂量下单纯碘油栓塞无法实现肿瘤完全杀伤，mRECIST评估其为部分缓解。但是，本发明在纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂组未发现肿瘤部位有增强(CT减影未发现病灶有白色增强，其CT信号强度为1.35)，说明该复合栓塞剂具有很好的治疗效果，mRECIST评估其为完全缓解。

由于肿瘤细胞表面过表达葡萄糖转运蛋白-3，所以氟化葡萄糖会在肿瘤组织显著聚集，为肿瘤的临床诊断提供强有力的保障。因此，本发明以¹⁸F-FDG为核素探针借助正电子发射断层扫描(PET)/CT成像评估介入栓塞治疗效果。如图12和图13所示，PET/CT成像显示术前肝癌病灶具有很强的¹⁸F-FDG信号，平均¹⁸F强度为6.95，说明其具有很高的生物活性。术后7天，未经治疗的下对照组肿瘤体积长大，高代谢区域增大，平均¹⁸F强度增至9.64；而单纯碘油组¹⁸F-FDG信号明显降低，平均¹⁸F强度降至5.26，但是仍处于中等水平。值得注意的是，纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂组的兔子肝癌部位的¹⁸F-FDG信号完全消失，平均¹⁸F强度为2.40，与正常组织无异(正常组织¹⁸F平均强度为2.20)，证实了纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂具有最佳的联合治疗效果。随着碘油的沉积，纳米氢化钙被原位递送到肿瘤部位，原位缓慢释放氢气及氢氧化钙增强介入栓塞治疗效果，说明纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂是一种具有转化潜力的栓塞剂。

为了进一步证实栓塞治疗效果，本发明将肝癌组织离体，用H&E、TUNEL及Ki67染色组织切片并进行组织病理学分析评估肿瘤组织损伤、细胞凋亡以及细胞增殖。结果如图14所示，与单纯碘油及对照组相比，纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂组具有最高的肿瘤细胞凋亡率(对照组：2.1％；单纯碘油组：62.7％；纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂组：87.6％)和最低的细胞增殖水平(对照组：87.5％；单纯碘油组：26.1％；纳米氢化钙-碘油复合栓塞剂组：2.9％)(图15和图16)，证实了该复合栓塞剂作为一种新型的栓塞剂拥有优异的治疗效果，是一种具有巨大临床转化潜力的药剂。

实施例3：一种活性金属微球，通过实施例1中镁微球的制备方法制备得到，区别在于，通过240目左右筛网过滤得到的粒径约为60微米的镁微球。

实施例4：一种复合栓塞剂，包括碘油栓塞剂(商业购买)和实施例3制备得到的粒径为60微米左右的微球。将栓塞剂和微球混合后简单震荡，即可得均匀分散的乳液。

粒径为60微米左右的活性金属微球相较于更大粒径(350微米、500微米)的镁微球，其尺寸效应显著，能够更快地与生理溶液反应，产生氢气；同时相较于10微米的微球，其游离于病灶部位之外的概率更低，安全性更佳。根据数据验证、理论分析和推测，粒径在50-150微米之间的活性金属微球与本实施例所述的60微米左右的镁微球效果近似，能够满足活性金属微球用于肿瘤治疗的需求，具有进一步与栓塞剂制备为复合栓塞剂应用的潜力。

实施例5：一种活性金属微球，由实施例1所述的制备方法制备得到，区别在于使用42目的筛网过滤，具体以活性金属镁的微球为例，粒径分布如图23所示，粒径约为350±45微米左右。

实施例6：探究实施例5所述的大尺寸微球在不同pH条件下的缓冲液中产生氢气的效果。将20mg镁微球置于不同pH的4mL磷酸盐缓冲液中，采用气相色谱仪对不同浓度缓冲液中镁微球反应累计产生氢气的含量进行实时定量测定。

粒径为350±45微米左右的镁微球在不同pH值的氢气产生测定结果如图24所示，当pH＝7.4时，缓冲液中几乎没有氢气产生；当pH＝6.4时，相较于pH＝7.4的条件，能产生氢气，但是氢气的产量较少，产生速率较慢；当pH＝5.5时，反应350秒时，镁微球氢气产生的累积含量达到pH＝6.4的3.5倍左右，说明镁微球能够在微酸环境下产生氢气，并且随着pH值的降低，氢气产生速率增加。说明大粒径的镁微球能够在肿瘤微酸性的生理环境中产生氢气，具有进一步应用于肿瘤氢气治疗的潜力。

实施例7：一种含有大粒径的活性金属微球的复合栓塞剂，包括实施例5所述的大粒径镁微球(粒径约为350±45微米左右)和碘油栓塞剂(商业购买)。将大粒径镁微球和碘油混合，镁微球与碘油的质量比为10：100。简单震荡后通过超声的方式可以得到均匀分散的乳液。

实施例8：一种镁-铂金属复合结构(Mg@Pt复合结构)

一种镁-铂金属复合结构，包括镁核心结构和结合在镁核心结构表面的铂颗粒，图17为镁-铂金属复合结构的粒径分布图，镁-铂金属复合微球的粒径分布在25微米左右，该镁-铂金属复合结构制备方法如下：

制备浓度为0.1％的氯铂酸的乙醇溶液中，将100毫克镁微球(粒径为24微米)加入到上述氯铂酸的乙醇溶液中，经超声处理，可观察到原本灰白色的镁微球变成黑褐色。待乙醇挥发完全即得到镁-铂金属复合结构(Mg@Pt复合结构)。

根据镁核心结构颗粒的数量、形状、粒径大小匹配相应浓度的氯铂酸。

实施例9：测试实施例8的镁-铂金属复合结构产生氢气的速率

为便于比较镁微球和镁-铂复合结构产生氢气的效率，称取20毫克的镁微球和实施例3所得镁-铂金属复合结构，分别置于浓度为96％的乙醇溶液中，观测两个样品中的氢气产生情况，观测反应10s左右的氢气气泡，结果如图18所示，镁-铂金属复合结构在乙醇溶液中出现大量气泡，统计同一时间段内产生气泡的数量，发现镁-铂金属复合结构在乙醇溶液中产生气体的效率是单纯Mg微球的200倍左右，镁-铂金属复合结构产生氢气的效率远大于镁微球产生氢气的效率，说明镁-铂金属复合结构较活性金属单质具有更高的产氢效率。原因是在镁-铂金属复合结构中，惰性金属铂与活性金属镁之间形成原电池复合结构，从而增加了活性金属镁产生氢气的效率。

氢气可以选择性地清除高度细胞毒性的氧自由基[羟基自由基(·OH)和过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)]，破坏细胞内氧化还原平衡，诱导肿瘤细胞凋亡，同时保留生理所需的ROS用于正常细胞信号传导，毒副作用较低。因此，镁-铂金属复合结构产生氢气效率更高，有助于肿瘤微环境中氢气含量的增加，从而能够更有效调控肿瘤微环境，以该镁-铂金属复合结构制备的复合栓塞剂对肿瘤的治疗效果会更好。

实施例10：一种复合栓塞剂

一种复合栓塞剂，包括实施例8的镁-铂金属复合结构和碘油。单纯的碘油外观为淡黄色澄清透明液体，复合栓塞剂为乳白色液体，该复合栓塞剂采用以下方法制备：将实施例8中制备得到的镁-铂金属复合结构分散至碘油(商业购买)中，超声或摇晃分散均匀，得到镁-铂金属复合结构-碘油复合栓塞剂，镁-铂金属复合结构在碘油中的质量分数为6.0％。

实施例11：一种复合栓塞剂用于小鼠肿瘤治疗

使用实施例10中制备得到的镁-铂金属复合结构-碘油复合栓塞剂用于小鼠肿瘤治疗。

首先在小鼠背部右后方接种H22肿瘤细胞，建立小鼠皮下肝癌肿瘤模型，待小鼠肿瘤生长至80mm³左右，将小鼠随机分为2组，分别接受碘油栓塞治疗和镁-铂金属复合结构-碘油复合栓塞剂治疗，测量记录小鼠肿瘤生长情况，制作小鼠肿瘤生长曲线图。

对比例1：碘油栓塞剂用于小鼠肿瘤治疗

对比例1与实施例11区别在于，小鼠接受碘油栓塞治疗，测量记录小鼠肿瘤生长情况，治疗方法、测试方法与实施例6相同。

请参考图19，实施例11中小鼠采用Mg@Pt金属复合结构-碘油复合栓塞剂治疗肿瘤，治疗后第10天小鼠的肿瘤平均体积约50立方毫米，而对比例1中小鼠采用碘油栓塞剂治疗，第10天小鼠肿瘤体积平均接近400立方毫米；

因此与对比例1相比，实施例11的Mg@Pt金属复合结构-碘油复合栓塞剂对肿瘤的治疗效果有显著提升。图19中所示***指统计学意义的p值＜0.001，p值代表表示显著性差异，p值越小，说明组间差异越显著。此处p值计算结果说明实施例11和对比例1相比具有显著性差异，Mg@Pt金属复合结构-碘油复合栓塞剂较传统碘油栓塞剂具有显著增强的肿瘤栓塞治疗效果。

实施例12：一种镁-铂金属复合结构，及其制备方法

一种镁-铂金属复合结构，包括镁核心结构和结合在镁核心结构表面的铂颗粒，其中，核心结构为球状，镁-铂金属复合微球的粒径分布在350微米左右。该镁-铂金属复合结构制备方法如下：

制备浓度为0.1％的氯铂酸的乙醇溶液，将100毫克镁微球(粒径为350微米左右)加入到上述氯铂酸的乙醇溶液中，经超声处理，可观察到原本灰白色的镁微球变成黑褐色。反应结束移除液体，待残留的乙醇挥发完全即得到镁-铂金属复合结构。

使用光学显微镜对实施例4中原料镁微球、镁-铂金属复合结构进行形貌表征，请参考图20a、图20b，图20a是原料镁微球的电子扫描显微镜图；图20b是镁-铂金属复合结构的电子扫描显微镜图。

对比图20a、图20b，可以看出，镁-铂金属复合结构的微球表面更加粗糙，该粗糙的表面即为附着在镁微球表面的铂，说明铂通过还原反应附着在镁微球表面，从而形成了镁-铂金属复合结构。

实施例13：一种镁-铂金属复合结构

实施例13与实施例12的区别在于，原料镁微球的粒径在500微米左右，采用实施例12的制备方法制备得到镁-铂金属复合结构。

实施例14：一种镁-铂金属复合结构

一种镁-铂金属复合结构，包括镁核心结构和结合在镁核心结构表面的铂颗粒，其中，核心结构为棒状。该棒状的镁-铂金属复合结构制备方法如下：

将镁棒(直径：0.5mm，长度：2mm，商业购买)置于2mL含0.3％浓度的氯铂酸根离子(PtCl₆ ^2-)的中性溶液中(氯铂酸钠溶液)，反应1分钟后，将棒状镁-铂金属复合结构从中取出，用无水乙醇洗涤3次去除表面未反应的离子，将制备得到的棒状的镁-铂复合棒状结构放在无水乙醇中密封保存。根据原位置换还原的原理，在镁的表面形成镁-铂金属复合结构，PtCl₆ ^2-会在镁棒表面还原出铂纳米颗粒，从而得到棒状的镁-铂金属复合结构。

图21是实施例14制备得到棒状的镁-铂金属复合结构的XRD衍射图，图21中横坐标轴上垂直的线为镁单质的标准XRD信号峰位置及相对强度，曲线图为棒状的镁-铂金属复合结构的XRD信号谱图，菱形标注为铂单质的XRD信号峰位置，从图21可以看出，镁-铂金属复合棒状结构的XRD谱图中，与镁单质标准信号峰位置一致的为单质镁的信号，除强烈的镁信号外，还出现了铂的信号峰，进一步证明了铂纳米颗粒成功生长在镁棒表面，得到该棒状的镁-铂金属复合结构。

实施例15：测试实施例14所得棒状的镁-铂金属复合结构产生氢气的速率

为了探究棒状的镁-铂金属复合结构的氢气产生能力，将同尺寸的实施例14制备得到的棒状的镁-铂金属复合结构和单纯的镁棒分别置于50mL磷酸盐缓冲液中，进一步采用气相色谱法对棒状的镁-铂金属复合结构和单纯的镁棒在不同时间内的氢气生成量进行了定量测定。

氢气产生总量测定曲线图如图22所示，从图22结果可以看出，将镁棒至于缓冲液中，仅能在最开始阶段产生少量的氢气，而棒状的镁-铂金属复合结构能够持续更长时间，并且持续产生大量的氢气，其产生氢气的速率和总量远大于单纯的镁棒。该实验结果直接证明了本发明所述的镁-铂金属复合结构具有优异的氢气产生能力，具有进一步用于肿瘤治疗的潜力。

实施例16：一种复合栓塞剂

一种复合栓塞剂，包括实施例14的镁-铂金属复合结构和碘油。

棒状金属复合结构能够通过调节长径比，实现金属复合结构在作用部位更好的固定，避免使用镁-铂金属复合棒状结构和碘油复合栓塞剂时因金属复合结构进入血液循环引起其他正常组织中的血管堵塞。

实施例17：一种铝-镓金属复合结构

一种铝-镓金属复合结构，包括铝核心结构和结合在铝核心结构表面的镓颗粒，该铝-镓金属复合结构制备方法如下：

室温下，将200mg铝粉(300目，约48微米)置于4mL离心管中，滴加200mg液态金属镓，磁力搅拌10min，利用镓对铝的强融合能力，制备铝-镓金属复合结构。搅拌结束后，无水乙醇清洗若干次，然后密封保存在无水乙醇中，备用。

实施例18：一种复合栓塞剂

一种复合栓塞剂，包括实施例17的铝-镓金属复合结构和碘油。通过将铝-镓金属复合结构与碘油混合得到，通过超声的方法使铝-镓金属复合结构在碘油中分散得更加均匀。金属铝与水反应生成氢氧化铝，可作为免疫佐剂调控肿瘤部位的免疫微环境，增强免疫治疗的效果。

实施例19：一种合金金属颗粒复合栓塞剂

一种合金金属颗粒复合栓塞剂，包括铂-金合金金属颗粒和碘油。其中铂-金合金金属颗粒为商业购买所得。合金金属颗粒可以进一步掺杂其他离子，可能具有提供微量元素的功能。

镁-铂复合结构能够在中性pH条件下的生理溶液中产生氢气，活性金属微球能够在微酸pH条件下的生理溶液中产生氢气，随着活性金属微球粒径的变化，各个粒径范围均具有相应的优势；这类微球与碘油形成的复合栓塞剂均能够在肿瘤栓塞治疗中发挥递送氢气的功能，实现加强的肿瘤栓塞治疗。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。

尽管上述披露中通过各种示例讨论了一些目前认为有用的发明实施例，但应当理解的是，该类细节仅起到说明的目的，附加的权利要求并不仅限于披露的实施例，相反，权利要求旨在覆盖所有符合本申请实施例实质和范围的修正和等价组合。

同理，应当注意的是，为了简化本申请披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本申请实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本申请对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。

一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。

最后，应当理解的是，本申请中所述实施例仅用以说明本申请实施例的原则。其他的变形也可能属于本申请的范围。因此，作为示例而非限制，本申请实施例的替代配置可视为与本申请的教导一致。相应地，本申请的实施例不仅限于本申请明确介绍和描述的实施例。

Claims (45)

1.一种碘油基活性金属微球或纳米氢化物的复合栓塞剂，其特征在于，包括活性金属微球或纳米氢化物材料和碘油；所述活性金属微球或纳米氢化物材料在所述复合栓塞剂中的质量百分比为0.1～10％；

所述活性金属微球的粒径为0.1-20微米，所述活性金属为镁、铝、锌、镓、锰和锡中的一种或多种；或

所述纳米氢化物材料的粒径为5-200纳米，所述纳米氢化物为氢化钙、氢化镁、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锶和氢化铈中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述活性金属微球通过气雾化制粉法制备得到，即将活性金属锭加热熔化后雾化冷却得到活性金属微球。

3.根据权利要求1所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述纳米氢化物材料通过液相剥离法制备得到，即将金属氢化物超声分散到剥离溶剂中，离心即得所述纳米氢化物材料。

4.根据权利要求3所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述剥离溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或聚乙二醇200、吡咯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

5.权利要求1-4中任一项所述的复合栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将碘油与活性金属微球或纳米氢化物材料混合并均匀分散，即可得到所述复合栓塞剂。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的复合栓塞剂在制备肝癌栓塞的治疗剂中的应用。

7.根据权利要求1所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述活性金属微球的粒径为20-500微米。

8.根据权利要求1所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述纳米氢化物材料的粒径为0.2-500微米。

9.一种复合栓塞剂，其特征在于，包括活性金属微球，所述活性金属微球的金属活性强于氢的活性，所述活性金属微球的粒径为10-500微米，所述活性金属微球由活性金属制备，所述活性金属选自镁、铝、锌、镓、锰和锡中的至少一种；所述复合栓塞剂还包括分散剂，所述活性金属微球与所述分散剂的质量比为0.1:100～50:100。

10.根据权利要求9所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述活性金属微球的形状是球状、介孔结构、海胆状或多面体结构。

11.根据权利要求9所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述分散剂为有机相。

12.根据权利要求9-11任一项所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述分散剂为油相。

13.根据权利要求9-11任一项所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述分散剂选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油中的至少一种。

14.一种复合栓塞剂，其特征在于，包括纳米氢化物，所述纳米氢化物粒径为0.005-500微米，所述纳米氢化物选自氢化钙、氢化镁、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锶和氢化铈中的一种或多种；所述的复合栓塞剂还包括分散剂，所述纳米氢化物与所述分散剂的质量比为0.1:100～50:100。

15.根据权利要求14所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述分散剂为有机相。

16.根据权利要求14-15任一项所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述分散剂为油相。

17.根据权利要求14-15任一项所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述分散剂选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油中的至少一种。

18.一种肿瘤制剂，包括活性金属微球，所述活性金属微球的金属活性强于氢的活性，所述活性金属微球的粒径为10-500微米，所述活性金属微球由活性金属制备，所述活性金属选自镁、铝、锌、镓、锰和锡中的至少一种。

19.根据权利要求18所述的肿瘤制剂，其特征在于，所述活性金属微球的形状是球状、介孔结构、海胆状或多面体结构。

20.一种肿瘤制剂，包括权利要求9-13任一项所述的复合栓塞剂。

21.一种肿瘤制剂，包括纳米氢化物，所述纳米氢化物粒径为0.005-500微米，所述纳米氢化物选自氢化钙、氢化镁、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锶和氢化铈中的一种或多种。

22.一种肿瘤制剂，包括权利要求14-17任一项所述的复合栓塞剂。

23.一种复合栓塞剂，其特征在于，包括金属复合结构和分散剂，所述金属复合结构分散在所述分散剂中，所述金属复合结构与所述分散剂的质量比0.1:100～50:100；

金属复合结构包括核心结构和结合在所述核心结构表面的结合层，所述核心结构为第一金属，所述结合层为第二金属；所述第一金属的金属活性强于氢的活性，所述第二金属的金属活性弱于氢的活性，所述金属复合结构的粒径为0.1-500微米。

24.根据权利要求23所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述核心结构的形状为球状、多面体状、多孔结构或棒状。

25.根据权利要求23所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述第一金属选自镁、铝、锌、镓、锰和锡中的至少一种。

26.根据权利要求23所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述第二金属选自铜、银、铂、金中的至少一种。

27.根据权利要求23所述的复合栓塞剂，其特征在于：金属复合结构颗粒尺寸分布均匀。

28.根据权利要求23所述的复合栓塞剂，其特征在于，所述金属复合结构均匀分散在所述分散剂中。

29.根据权利要求23-28任一项所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述分散剂为有机相。

30.根据权利要求29所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述有机相为油相。

31.根据权利要求30所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述油相选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油中的至少一种。

32.一种根据权利要求23-27任一项所述的复合栓塞剂的制备方法，包括将所述第二金属结合在所述第一金属的表面的步骤。

33.根据权利要求32所述的复合栓塞剂的制备方法，其特征在于：采用物理方法或化学方法将所述第二金属结合在所述第一金属的表面。

34.根据权利要求33所述的复合栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述化学方法选自置换法。

35.根据权利要求34所述的复合栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述置换法包括将所述第一金属置于含有所述第二金属的高价态离子的溶液中。

36.根据权利要求35所述的复合栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述第二金属的高价态离子的溶液含有氯金酸根离子、氯铂酸根离子、铜离子、银离子中的至少一种。

37.根据权利要求33所述的复合栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述物理方法是机械搅拌法或气相沉积法。

38.根据权利要求37所述的复合栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述机械搅拌法包括将固态的所述第二金属与液态的所述第一金属混合搅拌。

39.一种复合栓塞剂，其特征在于，包括合金金属颗粒和分散剂，所述合金金属颗粒分散在所述分散剂中，所述合金金属颗粒在分散剂中的质量分数为0.1％～50％；

所述合金金属颗粒包括至少两种活性不同的金属，两种活性不同的金属以合金方式混合存在；所述合金金属颗粒包括至少一种活性金属和至少一种惰性金属，所述活性金属单质与所述惰性金属单质以合金方式混合存在，所述活性金属的金属活性大于氢的活性，所述惰性金属的金属活性小于氢的活性，所述合金金属颗粒的尺寸为0.1-500微米。

40.根据权利要求39所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述活性金属选自镁、铝、锌、镓、锰和锡的至少一种。

41.根据权利要求39所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述惰性金属选自铜、银、铂、金中的至少一种。

42.根据权利要求39所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述合金金属颗粒均匀分散在所述分散剂中。

43.根据权利要求39所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述分散剂为有机相。

44.根据权利要求43所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述有机相为油相。

45.根据权利要求44所述的复合栓塞剂，其特征在于：所述油相选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油中的至少一种。