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CN116115566B - 一种七叶皂苷钠脂质体及其制备方法 - Google Patents

一种七叶皂苷钠脂质体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是以七叶皂苷钠为主药，还包括卵磷脂，胆固醇及DSPE‑PEG2000，是将七叶皂苷钠包裹于脂质体中，解决了由于七叶皂苷钠刺激性大而影响临床使用的缺陷。本发明针对七叶皂苷钠本身的理化性质，对处方组成与制备工艺进行了匹配性研究，真正意义上研发了一种刺激性极小、安全、质量稳定和制备工艺简单的七叶皂苷钠脂质体，为七叶皂苷钠的进一步研究与应用奠定了坚实的基础。

Description

一种七叶皂苷钠脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种七叶皂苷钠脂质体及其制备方法。
背景技术
七叶皂苷钠是从七叶树科植物天师栗Aesculus Wilsonii Rehd.干燥成熟果实中提取得到的三萜皂苷钠盐，本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦涩而辛辣，具有引湿性，在水中易溶，在乙醇中微溶。七叶皂苷钠是新一代的抗炎抗渗，消肿药物。七叶皂苷钠能促进血管壁增加PGE-2的分泌，能清除机体内自由基，从而起到抗炎，抗渗出，加快静脉血液流速，促进淋巴液回流，提高静脉张力，改善血液循环和微循环，并起到保护血管壁的作用，其临床疗效显著。该药我国在80年代研制成功，并运用于临床，主要治疗各种原因所导致人体各部位的水肿、血肿；各种组织急慢性损伤，骨折，创伤，各种原因如脑外伤、脑血管疾病、中风、脑肿瘤、脑血管疾病、颅内感染等所致的脑功能障碍；各类血管疾病所致的局部血液循环障碍等。已有临床实验证明，七叶皂苷钠作用稳定持久，可大大缩短疗程，减轻病人痛苦，并且避免了水及电解质紊乱和肾功能伤害，克服了甘露醇的反跳和皮质激素药物的副作用，临床疗效极佳，是一种安全、有效、可靠的抗炎消肿药物。
七叶皂苷钠搽剂、凝胶剂、片剂、冻干粉针剂等己广泛运用于抗炎消肿的治疗当中。其中，七叶皂苷钠搽剂，凝胶剂作为外用制剂，对治疗软组急性闭合性的软组织损伤如肌腱、肌肉、韧带和关节部位的扭伤、瘀斑和压伤等局部表层损伤疗效较好。但是，由于外用制剂的局限性，使得七叶皂苷钠不能深入治疗各种原因如脑外伤、中风、脑血管疾病、脑肿瘤、颅内感染等所致的脑功能障碍和各类血管疾病所致的局部血液循环障碍等。同时，由于七叶皂苷钠属于含多酯键的三萜皂苷类药物，具有较强的刺激性，不能用于破损的皮肤及粘膜上，并在使用过程中可能会引起局部疼痛和过敏反应等。七叶皂苷钠片口服用药吸收差，生物利用度低，大剂量使用会对肾脏造成负担，不能用于昏迷患者，具有一定的局限性。注射用七叶皂苷钠有起效迅速，生物效应维持时间长的优点，一次给药后消炎、抗渗出活性可维持16h以上，可以有效治疗和预防术后水肿，减轻病人痛苦。但是由于其刺激性强和皂苷的理化性质，致使该制剂具有诸多缺陷：①七叶皂苷钠为三萜皂苷钠盐，其本身对血管具有较强的刺激性，静注可引起注射部位疼痛，长时间用药可能引起静脉炎，输液过程中需要严格观察，防止液体渗漏到周围组织引起红肿。如以下文献报道：(刘明洁.七叶皂苷钠的临床应用、不良反应及药理学研究[J].时珍国医国药,2005(11):1158-1160；王琦云.注射用七叶皂苷钠临床应用与不良反应[J].临床医药实践,2009,18(11):1596-1597.)；②在输注过程中容易引发溶血反应(吴凤芝等.注射用七叶皂苷钠3种输液配伍渗透压分析[J].中国药业,2020,29(11):42-43)；③具有较强的肾功能损害，在输注过程中也常常引发皮疹等；输液时要求选用较粗静脉静注；④配制时易出现泡沫，配制不方便。鉴于注射用七叶皂苷钠存在的诸多问题，如何开发刺激性小，安全性好，使用方便，容易配制的七叶皂苷钠静脉给药制剂则成了七叶皂苷钠制剂研究的热点。
鉴于现有七叶皂苷钠制剂存在的不足，国内外学者对七叶皂苷钠脂质体或其它纳米制剂进行了广泛的研究。我们知道纳米制剂对炎症具有被动靶向作用，可显著提高疗效，降低毒副作用。七叶皂苷钠纳米制剂已经成为医药领域研究热点。专利CN200510089090.7提供了一种纳米七叶皂苷注射制剂及其制备方法，文中探究了不同脂质与乳化剂的配伍，最后所得硬脂酸与大豆卵磷脂配伍所制备的纳米注射液具有良好的形态、稳定性等，但是纳米制剂具有制备工艺复杂、需要合理的配比、加工难度高，成本高、难以大面积推广等缺陷，另外，从该制剂的配方工艺来看，该制剂理论上属于固体脂质纳米粒，固体脂质硬脂酸所形成的固体脂质纳米粒静脉给药的安全性有待于进一步研究。文献(李紫薇,等.七叶皂苷钠微乳注射剂的制备及质量评价[J].四川大学学报(医学版),2014,45(01):147-151；覃瑶,等.七叶皂苷钠微乳注射剂的安全性及药效学研究[J].中国现代应用药学,2013,30(10):1043-1046.)和专利CN201210338585.9，研制了一种七叶皂苷钠微乳，微乳处方中含有大量表面活性剂，这也进一步增加七叶皂苷钠血管刺激性和溶血性的发生率。专利CN200610027444.X，CN201510304196.8均提供了一种七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，但是冻干乳剂制备及冻干工艺复杂，且乳剂制备过程中将添加大量的表面活性剂，可能会导致更加严重的血管刺激性和溶血性，且将水溶性的七叶皂苷钠包裹在乳剂中，其包封率会相对较低，从而影响其体内作用的发挥。由此可见，将七叶皂苷钠制备为纳米注射液、微乳或冻干乳剂等常规包裹制剂的可实施性相差甚远，主要是七叶皂苷钠为水溶性药物，包裹性差，微乳增加血管刺激性和溶血性的安全隐患，以及纳米注射液和冻干乳剂制备工艺复杂等众多原因所致。
脂质体是Bangham在20世纪60年代中期提出的。20世纪70年代初期，Gregoriadis首先提出用脂质体作为β-半乳糖苷酶载体治疗糖原积累疾病，自此脂质体作为一种给药载体得到广泛关注。脂质体的磷脂双分子层类似于生物膜，具有良好的生物相容性且毒性较低，如今已广泛应用于癌症、真菌治疗和病毒感染等方面。为此，我们拟通过脂质体技术，降低药物与血管壁的直接接触，从而从根本上解决七叶皂苷钠刺激性强、溶血性强的问题，达到高效、低刺激性、低溶血性的研究目的。
通过文献检索，国内外已有七叶皂苷钠脂质体相关报道。专利CN202011530050.2研制了一种七叶皂苷钠的消肿镇痛复方制剂，文中涉及到七叶皂苷钠脂质体的制备方法，脂质体采用七叶皂苷钠与膜材比例1:30-40(重量比)，磷脂与胆固醇摩尔比为5:2。但其制备工艺复杂，需要采用七叶皂苷钠水溶液与膜材乙醇溶液溶解后成膜，这一特点在工艺放大中较难实现，工业化可操作性差，且制备过程中需要反复挤出，多达15次，这一过程对制剂的稳定性有一定的影响。此专利采用DEPC生理盐水水化，但DEPC水需高压灭菌处理后再配制为DEPC生理盐水，这一过程复杂繁琐，且存在安全隐患；采用摇床及超声水化处理工艺复杂。并且此文未对脂质体不同配比的处方进行表征、药效及安全性等相关性评价，这说明其对脂质体未进行系统研究。专利CN201710325262.9和CN201710324980.4中均提及到了一种七叶皂苷钠脂质体外用水凝胶贴剂的制备方法，系采用20-50％乙醇溶解脂质膜材以及药物，通过薄膜分散法制备脂质体。我们按照专利CN201710324980.4实施例1所示方法对其进行了相同的制备，在制备过程中发现其中添加30％乙醇成膜很困难，70％的水分在45℃下几乎难以挥发，适当加快旋转速度，由于七叶皂苷的本身性质会产生大量气泡而倒吸，因此本专利实施例方法存在很大漏洞，有待商榷。专利CN201710212793.7、CN201710212717.6和CN201710212709.1等为改善七叶皂苷钠透皮性差、皮肤刺激性大的问题公开一种七叶皂苷脂质体凝胶外用制剂，以上均采用乙醇注入法制备脂质体，虽然制备方法简单，技术可行但是其采用的配方与工艺制备的脂质体粒径均大于300nm甚至大于500nm，粒径较大，况且所制得脂质体的包封率几乎都小于90％，这会直接影响载药脂质体的稳定性。我们依然对专利CN201710212793.7所示实施例1进行了制备，制备所得包封率和专利所示基本一致，但是发现超滤前后药物损失较多，进一步说明该外用七叶皂苷脂质体尚未完善脂质体的处方工艺与药物的匹配性研究，以便达到较小粒径，较高包封率，以及较少的药物超滤损失。文献(De Groot C,Musken M,Muller-Goymann C C.Novel Colloidal Microstructures ofbeta-Escin and the Liposomal Components Cholesterol and DPPC[J].Planta Med,2018,84(16):1219-1227.)通过薄膜分散法制备七叶皂苷钠脂质体，并探讨了β-七叶皂苷钠与胆固醇和DPPC之间的作用力，但该文献并未对β-七叶皂苷钠脂质体的处方、工艺与脂质体的包封率、药物释放、体内药效、以及溶血性、血管刺激性之间的关系做一个系统的研究。文献(李紫薇.fMLP修饰胆固醇构建的脂质体炎症病灶传递系统的研究[D].重庆医科大学,2014.)其提供了一种fMLP(白细胞趋化性肽)修饰的七叶皂苷钠脂质体制备方法，以便提高脂质体的炎症病灶的靶向性，论文采用薄膜分散法制备脂质体，处方工艺研究表明，当胆固醇：磷脂比例(摩尔比)分别为2:1，1:1，1:2，1:4时，药物包封率分别为54.06％，70.45％，79.42％，72.31％；当药脂比(质量比)分别为1:6，1:3，1:1时，药物包封率分别为77.34％，79.42％，30.23％，最终优化配方的包封率为(80.1±4.8)％，从中可以看出所制得的脂质体包封率普遍不高，说明处方工艺尚未达到优化程度，且薄膜分散法可能会造成有机溶剂氯仿的残留而带给人体危害。
由此可见，目前外用七叶皂苷钠脂质体和静脉给药的七叶皂苷钠脂质体工艺技术仍很不成熟，且由于配方工艺等的不完善，制备的载药脂质体粒径、包封率、稳定性、血管刺激性、溶血性等方面都未得到根本性的改善。
发明内容
基于以上剂型并未从根本上改善七叶皂苷钠刺激性强，溶血性大的缺陷，本发明的目的在于提供一种安全、高效、质量稳定的七叶皂苷钠脂质体。本发明的另一目的在于提供七叶皂苷钠脂质体的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种七叶皂苷钠脂质体，以七叶皂苷钠为活性成分，还包括卵磷脂、胆固醇和DSPE-PEG2000；其中七叶皂苷钠用量为0.1-0.5％(w/v)；卵磷脂用量为1-10％(w/v)；胆固醇用量为0.5-5％(w/v)；DSPE-PEG2000用量为0-1％(w/v)。
进一步的，所述的卵磷脂用量为2-7％(w/v)；胆固醇用量为1-3％(w/v)；DSPE-PEG2000用量为0.01-0.3％(w/v)。
进一步的，所述的七叶皂苷钠脂质体为注射剂，优选为冻干粉针剂。
进一步的，所述的注射剂的注射用有机溶媒选自无水乙醇、丙二醇、叔丁醇中的一种或两种以上，优选无水乙醇。用量为7-15％克/毫升；更优选为9-13％克/毫升。
进一步的，所述的七叶皂苷钠脂质体中，药脂比为1:5-1:30克/克，卵磷脂：胆固醇1:1-5:1克/克，pH值2.0-4.8。
进一步的，所述的七叶皂苷钠脂质体由七叶皂苷钠、卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG2000、冻干保护剂和pH调节剂组成。
进一步的，所述的七叶皂苷钠脂质体由下列配方配制而成：
更进一步的，所述的七叶皂苷钠脂质体由下列配方配制而成：
进一步的，所述的卵磷脂，选自蛋黄卵磷脂、高纯蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂、磷酯酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂中的一种或两种以上合用；优选高纯蛋黄卵磷脂。
进一步的，所述的冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、苏氨酸中的一种或两种以上。优选蔗糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或两种以上合用。
进一步的，所述的pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二钠、磷酸氢二钾、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠中的一种或两种以上合用；优选枸橼酸、盐酸中的一种或两种以上合用。调节pH值至2.0-4.8，优选的调节pH值至2.5-4.5。
本发明的第二方面，提供一种如上所述的七叶皂苷钠脂质体的制备方法，所述的制备方法为注入法。所述的制备方法包括以下步骤：
称取处方量的卵磷脂，胆固醇，DSPE-PEG2000，置于有机溶媒中，在50-65℃下加热溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠于适量注射用水中溶解，在50-65℃下保温，用pH调节剂调节pH，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，用注射用水定容至处方量，即得脂质体粗品；将脂质体粗品乳化，可采用探头超声进行乳化，或将其置于挤出器中，通过挤出膜挤出数次，或将其置于高压均质机中进行均质乳化，得脂质体溶液。加入等量注射用水或等量调节pH后的注射用水超滤数次去除有机溶剂；称取处方量冻干保护剂，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
进一步的，所述的制备方法中，pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二钠、磷酸氢二钾、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠中的一种或两种以上合用；优选枸橼酸、盐酸中的一种或两种以上合用，调节pH值至2.0-4.8，优选的调节pH值至2.5-4.5。
进一步的，所述的制备方法中，所述的注射用有机溶媒，选自无水乙醇、丙二醇、叔丁醇中的一种或两种以上，优选无水乙醇，用量为7-15％克/毫升；更优选为9-13％克/毫升。
进一步的，所述的制备方法中，所述的注射用有机溶媒，可在脂质体粗品乳化后再通过超滤去除，也可以在冻干过程中去除。优选超滤去除，透析液既可是注射用水，也可以是调节pH后的注射用水，pH为2.0-4.8，优选2.5-4.5。
进一步的，所述的制备方法中，所述的注入法可以是油相注入水相中，也可水相注入油相中。
进一步的，所述的制备方法中，所述的将脂质体粗品进行乳化，挤出膜孔径选自0.8μm、0.6μm、0.4μm、0.2μm、0.1μm、0.08μm、0.05μm，选用一种，或两种以上依次通过大孔径到小孔径多次挤出。优选挤出膜为0.2μm，0.1μm。
本发明的七叶皂苷钠脂质体的平均粒径为70-200nm。
本发明的第三方面，提供一种如上所述的七叶皂苷钠脂质体在制备抗炎药物中的应用。
本发明的七叶皂苷钠脂质体在临床等剂量下表现出优于注射用七叶皂苷钠的疗效。
本发明优点在于：
1、本发明将七叶皂苷钠包裹于脂质体中，解决了由于七叶皂苷钠刺激性大而影响临床使用的缺陷。
2、本发明提供的七叶皂苷钠脂质体具有高包封率，良好的稳定性。
3、本发明提供的七叶皂苷钠脂质体具有更好的抗炎效果。
4、本发明针对七叶皂苷钠本身的理化性质，对处方组成与制备工艺进行了匹配性研究，通过匹配的处方工艺，真正意义上克服了注射用七叶皂苷钠刺激性强、易溶血的问题，研发了一种刺激性极小、安全、质量稳定和制备工艺简单的七叶皂苷钠脂质体，为七叶皂苷钠的进一步研究与应用奠定了基础。
附图说明
图1.不同实施例溶血性平行对比；
图2.不同实施例刺激性比较。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非限定本发明的范围。基于脂质体超滤后的包封率都在99％左右，所以，为体现脂质体处方工艺的合理性，下列实施例中所述的包封率均指超滤前的包封率。
实施例1：水相pH对七叶皂苷钠脂质体开发的关键性
1、实验处方
表1实验验证方案的处方设计
2、制备工艺
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)，胆固醇，DSPE-PEG2000，置于11.00g无水乙醇中，在65℃下加热溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，在65℃下保温，采用柠檬酸调节pH，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，并用相对应的调节pH后的注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
3、实验结果
由于水溶性药物包封率普遍较低，因此我们主要以包封率作为主要考察指标，在我们对一系列水相pH的七叶皂苷钠脂质体进行了平行比对，发现水相pH对包封率有较为明显的影响。当水相pH小于2.0时，酸性过强，不适合静脉给药；当水相pH在2.0-4.8之间时包封率都在90％以上，而当水相pH大于4.8时包封率会明显的减小。结果如下表2所示。
表2水相pH对七叶皂苷钠脂质体成药性的影响结果
组别 外观 包封率(％) 粒径 PDI
处方1 半透明均一溶液 97.84 124.6 0.145
处方2 半透明均一溶液 98.31 115.3 0.112
处方3 半透明均一溶液 97.06 111.7 0.103
处方4 半透明均一溶液 94.53 108.4 0.117
处方5 半透明均一溶液 90.27 105.7 0.115
处方6 半透明均一溶液 82.66 103.6 0.108
结果分析：经过大量的实验验证我们得到以上实验结果，我们发现水相pH会直接影响七叶皂苷钠的包裹，七叶皂苷钠脂质体的包封率与水相pH值关系密切，由此可见，水相pH的调节，对本脂质体而言至关重要，将直接影响脂质体的成药性。
实施例2：选取实施例1处方3不同透析液对七叶皂苷钠脂质体的评价
1、制备工艺
选取实施例1中处方3制备七叶皂苷钠脂质体，分别采用注射用水和调节pH后的注射用水(pH3.5)作为透析液去除有机溶剂。其余制备步骤均与实施例1中处方3制备方法相同。
2、不同透析液对七叶皂苷钠脂质体超滤前后药物损失和超滤后包封率影响
表3不同透析液对七叶皂苷钠脂质体超滤前后药物损失和超滤后包封率
透析液 超滤前(mg/mL) 超滤后(mg/mL) 损失％ 超滤后包封率％
注射用水 2.35 2.27 3.40 99.21
调节pH后的注射用水(pH3.5) 2.35 2.26 3.83 99.46
结果分析：我们对两种透析液超滤去除有机溶剂的结果进行了分析验证，发现透析液无论选择注射用水还是调节pH后的注射用水对七叶皂苷钠脂质体超滤前后药物的损失和超滤后包封率均无显著性影响，因此透析液选择注射用水和调节pH后的注射用水均可。
实施例3：注射用有机溶媒用量对七叶皂苷钠脂质体开发的关键性
1、实验处方
表4实验验证方案的处方设计
2、制备工艺
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)，胆固醇，DSPE-PEG2000，置于无水乙醇中，在55℃下加热溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于注射用水中溶解，在55℃下保温，采用柠檬酸调节pH至3.5，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，并用相对应的调节pH后的注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
3、实验结果
对上述脂质体的外观、包封率及0.22μm滤膜过滤顺畅性进行考察，结果如下表5所示。
表5注射用有机溶媒用量对七叶皂苷钠脂质体的影响结果
实验结果显示不同注射用有机溶媒用量对七叶皂苷钠脂质体的包封率影响较大，这也是此制剂具有较高包封率的又一重要原因。当注射用有机溶媒含量较小时，胆固醇即使在加热情况下也不能完全溶解，影响脂质体的成药性。而当注射用有机溶媒含量较大时，所制备的七叶皂苷钠脂质体包封率较低，影响质量，因此恰当的注射用有机溶媒用量是本发明的关键所在。
实施例4：不同磷脂与胆固醇比例制备的七叶皂苷钠脂质体对比评价
1、不同磷脂与胆固醇比例七叶皂苷钠脂质体的制备
表6实验验证方案的处方设计
2、制备工艺
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)，胆固醇，DSPE-PEG2000，置于11.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，在55℃下保温，采用柠檬酸调节pH至3.3，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，并用相对应的调节pH后的注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
表7不同磷脂与胆固醇比例对七叶皂苷钠脂质体的影响结果
组别 包封率(％) 粒径nm PDI
处方1 90.36 103.4 0.176
处方2 91.03 107.7 0.183
处方3 97.51 110.1 0.102
处方4 96.78 111.6 0.104
经过一系列实验结果平行对比，发现卵磷脂与胆固醇比例过小时会出现制剂挤出压力过大，不能顺利挤出的情况，而当卵磷脂与胆固醇比例过大时直接影响七叶皂苷钠脂质体的包封率，包封率随两者比例增大而减小，且会导致PDI增大，影响制剂稳定性。
实施例5：对不同药脂比制备的七叶皂苷钠脂质体对比评价
1、不同药脂比七叶皂苷钠脂质体的制备
表8实验验证方案的处方设计
2、制备工艺
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)，胆固醇，DSPE-PEG2000，置于11.00g无水乙醇中，在60℃下加热溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于81g注射用水中溶解，在60℃下保温，采用柠檬酸调节pH至3.6，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，并用相对应的调节pH后的注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
3、不同药脂比七叶皂苷钠脂质体超滤前后药物损失
表9不同药脂比七叶皂苷钠脂质体超滤前后药物损失
超滤前(mg/mL) 超滤后(mg/mL) 损失％
药脂比1:5 2.46 2.20 10.57
药脂比1:10 2.49 2.38 4.42
药脂比1:15 2.28 2.19 3.94
药脂比1:20 2.39 2.31 3.35
药脂比1:30 2.45 2.38 2.86
结果分析：不同药脂比对药物损失有较明显的影响。在药脂比较大时，药物损失明显，导致工艺不稳定，而在一定程度上增加脂质比，我们意外发现当药脂比增加到1:10到1:30之间时，其超滤前后药物损失趋于平台期，但添加更少的辅料同时又能降低经济成本的基础上我们优选药脂比1:10到1:20。
实施例6：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于11.00g无水乙醇中，在65℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过高压均质机，在15000psi、20000psi和25000psi压力下分别均质3次，得到脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为96.85％，粒径为153.4nm，PDI为0.178。
实施例7：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于11.00g无水乙醇中，在65℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤5次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为97.05％，粒径为110.1nm，PDI为0.102。
实施例8：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于11.00g无水乙醇中，在65℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量0.20g七叶皂苷钠于84g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.35，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤5次去除有机溶剂；称取蔗糖10.00g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为95.71％，粒径为108.4nm，PDI为0.104。
实施例9：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于10.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至2.0，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过高压均质机，分别在10000psi、15000psi和20000psi分别均质3次，得到脂质体溶液；加入等量相对应的调节pH后的注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖8g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为95.84％，粒径为167.3nm，PDI为0.192。
实施例10：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于13.00g无水乙醇中，在60℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于80g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.5，在60℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤5次去除有机溶剂；称取蔗糖15.00g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为92.07％，粒径为116.2nm，PDI为0.116。
实施例11：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)5g，胆固醇2.5g，DSPE-PEG20000.3g，置于13.00g无水乙醇中，在50℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.3g于76g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过高压均质机，分别在10000psi、15000psi和20000psi分别均质3次，得脂质体溶液；加入等量调节pH后的注射用水超滤6次去除有机溶剂；称取蔗糖11.00g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为93.11％，粒径为127.9nm，PDI为0.188。
实施例12：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)4.0g，胆固醇1.0g，DSPE-PEG20000.1g，置于12g无水乙醇中，在60℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于81g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至2.5，在60℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量相对应的调节pH后的注射用水超滤5次去除有机溶剂；称取海藻糖25g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为90.67％，粒径为109.1nm，PDI为0.186。
实施例13：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)1.64g，胆固醇1.36g，DSPE-PEG2000 0.01g，置于11.00g无水乙醇中，在65℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.2g于78g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.38，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过高压均质机，分别在10000psi、15000psi和20000psi分别均质3次，得脂质体溶液；加入等量相对应的调节pH后的注射用水超滤5次去除有机溶剂；称取蔗糖8g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为94.31％，粒径为103.9nm，PDI为0.111。
实施例14：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于11.00g丙二醇中，在50℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于83g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至4.8在50℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取麦芽糖15.00g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为90.27％，粒径为123.5nm，PDI为0.168。
实施例15：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于11.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于86g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至2.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过高压均质机，分别在12000psi、18000psi和22000psi分别均质3次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖5g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为97.48％，粒径为163.2nm，PDI为0.194。
实施例16：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于11.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过过探头超声(工作30s，停10s，共8个循环)得脂质体溶液；加入等量调节pH后的注射用水超滤5次去除有机溶剂；称取蔗糖20g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为95.05％，粒径为197.4nm，PDI为0.233。
实施例17：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于9g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.20g于84g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量相对应的调节pH后的注射用水超滤3次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率97.11％，粒径为125.1nm，PDI为0.154。
实施例18：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.0g，DSPE-PEG20000.1g，置于11.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖20g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为92.34％，粒径为107.3nm，PDI为0.126。
实施例19：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)5g，胆固醇2.5g，DSPE-PEG20000.3g，置于15.00g丙二醇中，在65℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于74g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将水相注入有机相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤6次去除有机溶剂；称取蔗糖8g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为92.42％，粒径为128.1nm，PDI为0.178。
实施例20：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)5g，胆固醇1g，DSPE-PEG20000.1g，置于13.00g叔丁醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.20g于78g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至2.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将水相注入有机相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.8μm挤出2次，再通过0.4μm挤出5次，得脂质体溶液；过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为90.53％，粒径为177.3nm，PDI为0.154。
实施例21：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)1g，胆固醇0.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于7g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.3g于90g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量相对应的调节pH的注射用水超滤3次去除有机溶剂；称取蔗糖7g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为93.57％，粒径为121.13nm，PDI为0.136。
实施例22：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于15.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于78g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤7次去除有机溶剂；称取蔗糖25g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为90.91％，粒径为113.2nm，PDI为0.118。
实施例23：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.2g，置于11.00g无水乙醇中，在60℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至4.8，在60℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取海藻糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为90.27％，粒径为115.6nm，PDI为0.121。
实施例24：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于14g无水乙醇中，在65℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.2g于78g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至4.8，加热至65℃，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出6次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤6次去除有机溶剂；称取麦芽糖20g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，采用注射用水定容至100mL，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为90.58％，粒径为196.4nm，PDI为0.266。
实施例25：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的氢化大豆卵磷脂(HSPC)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.1g，置于13.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.2g于78g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至4.8，加热至55℃，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤6次去除有机溶剂；称取麦芽糖10.00g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，采用注射用水定容至100mL，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为91.27％，粒径为164.2nm，PDI为0.151。
实施例26：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)1g，胆固醇0.5g，DSPE-PEG20000g，置于10.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.10.00g于86g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至3.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.1μm挤出膜挤出2次，再通过0.05μm挤出4次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取海藻糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为91.03％，粒径为78.72nm，PDI为0.145。
实施例27：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)10.00g，胆固醇5g，DSPE-PEG20001g，置于12g无水乙醇中，在60℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.50g于70g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至3.4，在60℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出3次，再通过0.1μm挤出膜挤出6次，得脂质体溶液；加入等量相对应的调节pH后的注射用水超滤5次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为95.43％，粒径为147.4nm，PDI为0.122。
实施例28：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)1.33g，胆固醇0.67g，DSPE-PEG2000 0.01g，置于7g无水乙醇中，在50℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.20g于88g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至3.4，在50℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.1μm挤出膜挤出2次，再通过0.08μm挤出5次，得脂质体溶液；加入等量相对应的调节pH后的注射用水超滤3次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为94.89％，粒径为95.51nm，PDI为0.188。
实施例29：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(PL-100M)1.2g，胆固醇1g，DSPE-PEG2000 0.2g，置于11.00g无水乙醇中，在50℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于84g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至3.37，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤4次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为92.11％，粒径为117.0nm，PDI为0.168。
实施例30：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)2g，胆固醇2g，DSPE-PEG20000.05g，置于10.00g叔丁醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.30g于83g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至3.4，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.6μm挤出2次，再通过0.08μm挤出5次，得脂质体溶液；过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为93.47％，粒径为86.00nm，PDI为0.104。
实施例31：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)7g，胆固醇3g，DSPE-PEG20000.3g，置于11.00g丙二醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.4g于74g注射用水中溶解，用盐酸调节pH值至4.5，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出6次，得脂质体溶液；加入等量相对应的调节pH后的注射用水超滤6次去除有机溶剂；称取蔗糖12g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为90.65％，粒径为115.7nm，PDI为0.128。
实施例32：七叶皂苷钠脂质体的制备
称取处方量的高纯蛋黄卵磷脂(EPCS)3g，胆固醇1.5g，DSPE-PEG20000.05g，置于11.00g无水乙醇中，在55℃下加热使溶解，得有机相；称取处方量七叶皂苷钠0.25g于82g注射用水中溶解，用柠檬酸调节pH值至2.7，在55℃下保温，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，采用注射用水定容至100mL，即得脂质体粗品；将脂质体粗品通过0.2μm挤出膜挤出2次，再通过0.1μm挤出膜挤出5次，得脂质体溶液；加入等量注射用水超滤5次去除有机溶剂；称取蔗糖15.00g，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，即得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
经测定，包封率为96.19％，粒径为95.65.1nm，PDI为0.135。
实施例33：选取实施例6、7、15制备的注射用七叶皂苷钠脂质体进行药效学研究
1、小鼠耳肿胀模型
将40只ICR小鼠随机分为5组(n＝8)，分别为空白组、注射用七叶皂苷钠组(3.6mg/kg)和注射用七叶皂苷钠脂质体剂量组(实施例6、7、15)。连续三天尾静脉给药，末次给药30min后，各鼠右耳两面涂布30μL二甲苯致炎，左耳不涂作对照，致炎30min后处死小鼠，沿耳廓基线剪下左右两耳，用直径7.5mm打孔器在同一部位冲下耳片，用分析天平称重，以左右耳片重量(mg)差值表示炎性肿胀度，并计算肿胀抑制率。
表10各组小鼠耳肿胀情况(x±s)
组别 剂量(mg/kg) 耳肿胀度(mg) 肿胀抑制率(％)
模型组 - 0.0078±0.0029 /
注射用七叶皂苷钠组 3.6 0.0045±0.0012 42.31
实施例6 3.6 0.0021±0.0011 73.18**
实施例7 3.6 0.0023±0.0010 70.51**
实施例15 3.6 0.0024±0.0013 69.23**
注：与对照组*P<0.05、**P<0.01比较。
2、大鼠棉球肉芽肿模型
将40只SD大鼠随机分成5组，每组8只，分别为空白组、注射用七叶皂苷钠组(1.8mg/kg)和注射用七叶皂苷钠脂质体剂量组(实施例6、7、15)。在首次给药前一天于每只大鼠腹股沟部位植入35mg无菌棉球，连续给药7天，最后一次给药24h后，将棉球同周围结缔组织一起取出，剔除脂肪组织，放置于60℃干燥箱中烘干12h，称重。将称得的重量减去棉球重量即得肉芽干重。
表11各组大鼠肉芽肿情况(x±s)
组别 剂量(mg/kg) 肉芽肿重量(mg) 抑制率(％)
模型组 - 0.0863±0.0093 /
注射用七叶皂苷钠组 1.8 0.0586±0.0094 32.10％**
实施例6 1.8 0.0420±0.0078 51.33％**，##
实施例7 1.8 0.0445±0.0153 48.44％**，#
实施例15 1.8 0.0461±0.0122 46.58％**，#
注：与对照组**P<0.01相比，与模型组#P<0.05，##P<0.01。
结果分析：选择三个实施例方法制备的注射用七叶皂苷钠脂质体与注射用七叶皂苷钠进行小鼠耳肿胀和大鼠棉球肉芽肿模型进行药效学评价，实验结果显示，随机选取的3个实施例制备的注射用七叶皂苷钠脂质体的疗效均明显优于注射用七叶皂苷钠，说明本发明制备的脂质体总体疗效有大幅度提升。
实施例34：选取实施例6、7、15制备的注射用七叶皂苷钠脂质体进行溶血性评价
1、溶血性实验设计
溶血实验用于评估注射用七叶皂苷钠临床使用的安全性。家兔耳缘静脉取血20mL，用玻璃棒除去纤维蛋白原，制备得到脱纤血液。用10倍量的生理盐水，摇匀后2500r/min离心5min，弃去上清液。按上述方法将下层沉淀的红细胞再用生理盐水反复洗涤2～3次，直到上清液呈无色透明。将所得红细胞按体积比用生理盐水稀释成2％的红细胞混悬液。
对8个含有2.5mL2％红细胞悬浮液的玻璃试管进行了数值标记。在试管1-5中加入不同量的注射用七叶皂苷钠脂质体(0.5mg/mL)(0.1、0.2、0.3、0.4和0.5mL)。试管6仅含2.5mL0.9％生理盐水，作为阴性对照。试管7含有2.5mL蒸馏水，作为阳性对照。试管8含有0.5mL的注射用七叶皂苷钠(0.5mg/mL)，作为参考对照。在每个管中添加生理盐水溶液至5mL。混合后在37℃孵育，在15min、30min、45min、1h、2h、3h和4h下观察。
2、不同实施例与注射用七叶皂苷钠溶血性对比结果
结果分析：如图1所示，选择的3个实施例均未出现溶血情况，红细胞沉积在试管底部，上清透明，而8号管均出现了溶血情况，红细胞破裂，液体鲜红。这进一步说明本发明制备的脂质体降低了溶血性的发生，临床使用更加安全。
实施例35：选取实施例6、7、15制备的注射用七叶皂苷钠脂质体进行刺激性评价
1、刺激性方案设计
15只家兔(体重1.8～2.0kg)随机分为五组，分别经兔右耳缘静脉注射七叶皂苷钠脂质体和注射用七叶皂苷钠，给药剂量为1.3mg/kg，推注速度为1mL/min。同时左耳经耳缘静脉给予等体积的生理盐水作为对照，连续三天，每天给药一次。每天给药期间肉眼观察动物行为和注射部位变化。最后一次给药后24h～48h实施安乐死，取双侧距注射部位向心端约0.5cm-3.0cm处耳缘静脉组织，置于10％多聚甲醛溶液中固定，使用乙醇梯度脱水，嵌入石蜡中，并用苏木氧林和卵球蛋白染色。使用BX43-DP21光显微镜(日本奥林巴斯有限公司)检查所有样本，并对病理变化进行评估。
2、刺激性评价结果分析如下：
如图2所示，空白组兔耳缘静脉无明显淤血,血管管壁结构完整,周围组织无明显炎症病变。耳廓皮肤表面复层鳞状上皮结构完整，皮下附件如毛囊，皮脂腺及汗腺组织等无明显病变。中心部位弹性软骨形态正常,耳廓间质纤维组织无明显病变，间质有少量慢性炎症细胞浸润。
注射用七叶皂苷钠组耳缘静脉淤血明显并有出血现象，管壁周围组织炎性细胞浸润明显。皮下结缔组织疏松、水肿，胶原纤维断裂；耳廓间质纤维组织出现见许多急性炎症细胞浸润。
七叶皂苷钠脂质体组(实施例6、7、15)耳缘静脉血管内皮细胞基本完整，血管壁周围少量炎性细胞浸润和少量出血。静脉壁纤维蛋白性物质附着。皮肤表皮组织未见明显变性、坏死、增生等病变。深层皮肤附件如毛囊、皮脂腺及汗腺组织无明显病变。中心部位弹性软骨形态正常，见正常的软骨细胞、软骨基质及软骨膜结构。
结果分析：
本发明的注射用七叶皂苷钠脂质体具有较高的包封率，粒径小，分布窄，除菌过滤顺畅，更重要的是本发明的注射用七叶皂苷钠脂质体能从根本上解决七叶皂苷钠溶血性强、刺激性大，毒副作用大的问题。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (9)

1.一种七叶皂苷钠脂质体，其特征在于，以七叶皂苷钠为活性成分，还包括卵磷脂、胆固醇和DSPE-PEG2000；其中七叶皂苷钠用量为0.1-0.5%w/v；卵磷脂用量为2-7%w/v；胆固醇用量为1-3%w/v；DSPE-PEG2000用量为0.01-0.3%w/v；药脂比1:10-1:30克/克；卵磷脂：胆固醇1:1-5:1克/克；所述的七叶皂苷钠脂质体制备时，处方量的卵磷脂，胆固醇，DSPE-PEG2000，置于有机溶媒中，加热溶解，得有机相；所述的有机溶媒，选自无水乙醇、丙二醇、叔丁醇中的一种或两种以上，用量为7-15%克/毫升；处方量七叶皂苷钠于注射用水中溶解，用pH调节剂调节pH值2.0-4.8，得水相。
2.根据权利要求1所述的七叶皂苷钠脂质体，其特征在于，所述的七叶皂苷钠脂质体为冻干粉针剂。
3.根据权利要求2所述的七叶皂苷钠脂质体，其特征在于，所述的七叶皂苷钠脂质体由下列配方配制而成：
七叶皂苷钠 0.1-0.5% 克/毫升
卵磷脂 2-7% 克/毫升
胆固醇 1-3% 克/毫升
DSPE-PEG2000 0.01-0.3% 克/毫升
冻干保护剂 5-25% 克/毫升
pH调节剂 调节pH至2.0-4.8
药脂比 1:10-1:30克/克
卵磷脂：胆固醇 1:1-5:1克/克
注射用水 余量。
4.根据权利要求2所述的七叶皂苷钠脂质体，其特征在于，所述的七叶皂苷钠脂质体由下列配方配制而成：
七叶皂苷钠 0.2-0.4% 克/毫升
卵磷脂 2-7% 克/毫升
胆固醇 1-3% 克/毫升
DSPE-PEG2000 0.01-0.3% 克/毫升
冻干保护剂 5-20% 克/毫升
pH调节剂 调节pH至2.5-4.5
药脂比 1:10-1:20克/克
卵磷脂：胆固醇 1.2:1-4:1克/克
注射用水 余量。
5.根据权利要求1所述的七叶皂苷钠脂质体，其特征在于，所述的卵磷脂，选自蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂、磷酯酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂中的一种或两种以上合用。
6.根据权利要求1所述的七叶皂苷钠脂质体，其特征在于，所述的冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、苏氨酸中的一种或两种以上；所述的pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二钠、磷酸氢二钾、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠中的一种或两种以上合用。
7.一种如权利要求1-6任一所述的七叶皂苷钠脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取处方量的卵磷脂，胆固醇，DSPE-PEG2000，置于有机溶媒中，在50-65 ℃下加热溶解，得有机相；所述的有机溶媒，选自无水乙醇、丙二醇、叔丁醇中的一种或两种以上，用量为7-15%克/毫升；称取处方量七叶皂苷钠于适量注射用水中溶解，在50-65 ℃下保温，用pH调节剂调节pH值2.0-4.8，得水相；在搅拌条件下将有机相注入水相中，混匀，用注射用水定容至处方量，即得脂质体粗品；将脂质体粗品乳化，可采用探头超声进行乳化，或将其置于挤出器中，通过挤出膜挤出数次，或将其置于高压均质机中进行均质乳化，得脂质体溶液；加入等量注射用水或等量调节pH后的注射用水超滤数次去除有机溶剂；称取处方量冻干保护剂，置于上述脂质体溶液中，搅拌使溶解，过0.22 μm滤膜除菌、分装、冻干、压盖，得七叶皂苷钠脂质体冻干粉针。
8.根据权利要求7所述的七叶皂苷钠脂质体的制备方法，其特征在于，所述的将脂质体粗品乳化，挤出膜孔径选自0.8 μm、0.6 μm、0.4 μm、0.2 μm、0.1 μm、0.08 μm、0.05 μm，选用一种或两种以上依次通过大孔径到小孔径多次挤出。
9.一种如权利要求1-6任一所述的七叶皂苷钠脂质体在制备抗炎药物中的应用。
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