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CN116046926B - 一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法 - Google Patents

一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法 Download PDF

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CN116046926B CN202211562014.3A CN202211562014A CN116046926B CN 116046926 B CN116046926 B CN 116046926B CN 202211562014 A CN202211562014 A CN 202211562014A CN 116046926 B CN116046926 B CN 116046926B
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Abstract

本发明公开了一种1‑溴‑3,5‑二甲基金刚烷有关物质的检测方法，包括如下步骤：采用气相色谱法进行检测，色谱条件为：固定相为5％苯基‑甲基聚硅氧烷的毛细管柱，检测器为氢火焰离子化检测器，进样口温度为200～250℃，检测器温度为250～300℃，分流比为10～100:1；柱温按照程序升温进行检测，具体升温的程序为：40～90℃维持3～10min，再以3～10℃/min的速率升温至130～180℃，再以3～10℃/min的速率升温至200～300℃，维持10～30min。本发明能对1‑溴‑3,5‑二甲基金刚烷中8个已知杂质和未知杂质同时检测，能真实反映1‑溴‑3,5‑二甲基金刚烷的质量。

Description

一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及分析检测技术领域，尤其涉及一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法。
背景技术
1-溴-3,5-二甲基金刚烷(CAS：941-37-7)为重要医药化工原料，是合成治疗阿尔茨海默型痴呆药物盐酸美金刚的中间体，化学结构式如下式(I)：
目前合成1-溴-3,5-二甲基金刚烷的主要工艺路线如下：
以上1-溴-3,5-二甲基金刚烷合成路线以1,3-二甲基金刚烷为原料，与溴素发生叔碳溴代反应，经精馏得1-溴-3,5-二甲基金刚烷。在反应过程中不可避免的会引入多种杂质，包括合成原料1,3-二甲基金刚烷及其引入的杂质(1-甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷)、反应副产物(3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷)，以及1-甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷经溴代反应可能产生的溴代衍生物(1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷)。这些杂质会影响1-溴-3,5-二甲基金刚烷纯度，可能引入下游产品，进一步影响下游产品(如：盐酸美金刚)质量。因此，建立1-溴-3,5-二甲基金刚烷中有关物质的检测方法，以充分检测1-溴-3,5-二甲基金刚烷中的杂质情况，对有效控制1-溴-3,5-二甲基金刚烷及其下游产品纯度和质量具有十分重要的意义。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，本发明能对1-溴-3,5-二甲基金刚烷中8个已知杂质和未知杂质同时检测，各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5；且本发明灵敏度好，能真实反映1-溴-3,5-二甲基金刚烷的质量，有利于其下游产品的质量控制。
针对现有技术缺乏对1-溴-3,5-二甲基金刚烷原料中杂质分析检测的问题，发明人通过工艺试制、强制降解试验对1-溴-3,5-二甲基金刚烷杂质进行富集、分离提纯，鉴定了8个主要已知杂质，并且对杂质进行了溯源归属，包括：1-溴-3,5-二甲基金刚烷合成原料1,3-二甲基金刚烷及其引入的杂质(1-甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷)、反应副产物(3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷)、以及1-甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷经溴代反应可能产生的溴代衍生物(1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷)。
各杂质的结构式如下所示：
发明人采用气相色谱法，对柱温等色谱条件进行优化筛选，最终确定了检测方法。
本发明提出了一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，包括如下步骤：采用气相色谱法进行检测，色谱条件为：固定相为5％苯基-甲基聚硅氧烷的毛细管柱，检测器为氢火焰离子化检测器，进样口温度为200～250℃，检测器温度为250～300℃，分流比为10～100:1；柱温按照程序升温进行检测，具体升温的程序为：40～90℃维持3～10min，再以3～10℃/min的速率升温至130～180℃，再以3～10℃/min的速率升温至200～300℃，维持10～30min；
所述有关物质包括已知杂质和未知杂质，已知杂质为1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷、3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷中的至少一种。
优选地，毛细管柱的规格为50m×0.32mm×0.52μm。
优选地，毛细管柱为Agilent HP-5毛细管柱、DB-5毛细管柱、Agilent HP-ULTRA2毛细管柱中的一种。
优选地，升温的程序为：50℃维持5min，以5℃/min的速率升温至145℃，再以10℃/min的速率升温至250℃，维持30min。
优选地，进样口温度为250℃。
优选地，检测器温度为300℃。
优选地，分流比为25:1。
优选地，载气为氮气，载气流速为0.5～4ml/min。
优选地，载气流速为1ml/min。
优选地，进样体积为0.5～5μL。
优选地，进样体积为1～3μL。
优选地，采用加校正因子的主成份自身对照法对1,3-二甲基金刚烷、1-甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷进行含量检测；采用杂质对照品外标法对3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷进行含量检测。
上述加校正因子的主成份自身对照法、杂质对照品外标法均是本领域检测物质含量常用的方法。
加校正因子的主成份自身对照法的步骤一般为：分别配制空白溶剂、供试品溶液、主成份自身对照溶液，依次进样并记录气相色谱图，然后根据色谱保留时间(或相对保留时间)定位已知杂质，记录峰面积，按照加校正因子的主成份自身对照法的公式分别计算供试品中各个杂质的含量。
杂质对照品外标法的步骤一般为：分别配制空白溶剂、对照品溶液、供试品溶液，依次进样并记录气相色谱图，然后根据峰面积，按照外标法公式分别计算供试品中苯醌、异丙苯的含量。
采用加校正因子的主成份自身对照法进行检测时，供试品溶液中1-溴-3,5-二甲基金刚烷的浓度为10～100mg/ml，优选浓度为15mg/ml；将供试品溶液稀释1000倍作为主成份自身对照溶液。
采用杂质对照品外标法进行检测时，供试品溶液中1-溴-3,5-二甲基金刚烷的浓度为10～100mg/ml，优选浓度为15mg/ml；杂质对照品溶液的浓度均为10～100μg/ml，优选浓度为15μg/ml。
上述供试品溶液、对照溶液、杂质对照品溶液的溶剂相同，不规定溶剂的具体种类，能溶解1-溴-3,5-二甲基金刚烷及其有关物质且不干扰有关物质检测的溶剂均可以；优选溶剂为正己烷。
发明人按照中国药典2020年版四部通则0521(气相色谱法)及通则9101(分析方法验证指导原则)进行方法验证，结果表明该方法可同时分析1-溴-3,5-二甲基金刚烷中的8种已知杂质，并且可通过加校正因子的主成份自身对照法或杂质对照品外标法有效准确检测各已知杂质的含量。
有益效果：
本发明实现了对1-溴-3,5-二甲基金刚烷中8个已知杂质和未知杂质的同时检测，各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5；且本发明对各杂质的响应值高，能准确检测各已知杂质含量，灵敏度好；可通过加校正因子的主成份自身对照法准确检测各已知杂质的含量；本发明首次对1-溴-3,5-二甲基金刚烷的杂质进行溯源归属，鉴定了8个已知杂质，其中1,3-二甲基金刚烷、1-甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷可采用加校正因子的主成份自身对照法进行含量检测，3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷可采用杂质对照品外标法进行含量检测，进而有利于实现对盐酸美金刚等下游产品的质量控制，降低安全风险，具有较高的实用价值。
附图说明
图1为实施例1中混合溶液的色谱图。
图2为实施例1中供试品溶液的色谱图。
图3为实施例3中供试品溶液的色谱图。
图4为实施例4中供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1(峰定位实验)
一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，包括如下步骤：采用气相色谱法进行检测，色谱条件为：气相色谱仪为Agilent 7890A，检测器为氢火焰离子化检测器，
固定相为Agilent HP-5毛细管柱(50m×0.32mm×0.52μm)；
柱温按照程序升温进行检测，具体升温的程序为：50℃维持5min，以5℃/min的速率升温至145℃，再以10℃/min的速率升温至250℃，维持30min；
进样口温度为250℃，检测器温度为300℃，分流比为25:1；载气为氮气，载气流速为2.0ml/min，进样体积为1μL。
溶液配制：
空白溶剂：正己烷。
各杂质对照品溶液：1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷、3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷各适量，精密称定，分别用正己烷溶解并稀释制成浓度约为15μg/ml的溶液，作为各杂质对照品溶液。
杂质混合贮备液：取1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷、3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷适量，置同一量瓶中，加正己烷溶解并稀释制成各杂质浓度均约为50μg/ml的溶液，作为杂质混合贮备液。
混合溶液：取1-溴-3,5-二甲基金刚烷约0.075g，精密称定，置5ml量瓶中，精密加入杂质混合贮备液1.5ml，加正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合溶液。
供试品溶液：取1-溴-3,5-二甲基金刚烷适量，精密称定，加正己烷溶解并定量稀释制成浓度约为15mg/ml的溶液，作为供试品溶液。
操作：取上述各溶液，分别进样并记录色谱图。结果如表1和图1-2所示。
图1为实施例1中混合溶液的色谱图；图2为实施例1中供试品溶液的色谱图。
表1混合溶液中各杂质保留时间及分离度测定结果
名称 保留时间(min) 相对保留时间 分离度
1-甲基金刚烷 20.254 0.720 /
1,3-二甲基金刚烷 20.691 0.735 4.275
1,3,5-三甲基金刚烷 21.014 0.747 3.150
1-乙基金刚烷 24.316 0.864 32.635
1-溴-3-甲基金刚烷 27.958 0.994 19.871
1-溴-3,5-二甲基金刚烷 28.134 1.000 1.948
1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷 28.346 1.007 1.513
1-溴-3-乙基金刚烷 30.294 1.077 8.607
3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷 31.838 1.131 15.827
由表1和图1可以看出：各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，各组分均完全分离，本发明专属性好。
实施例2(定量限、检测限、校正因子实验)
色谱条件同实施例1。
采用杂质对照法对1-溴-3,5-二甲基金刚烷的8个已知杂质(1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷、3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷)的检测限、定量限、校正因子进行检测分析，结果如表2所示。
表2苯酚已知杂质定量分析验证参数结果
由表2可以看出：表明该方法对各杂质的响应值高，灵敏度好；能准确检测各已知杂质含量。根据各杂质校正因子，1,3-二甲基金刚烷、1-甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷可采用加校正因子的主成份自身对照法进行含量检测，3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷可采用杂质对照品外标法进行含量检测。
实施例3
一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，包括如下步骤：采用气相色谱法进行检测，色谱条件为：气相色谱仪为Agilent 7890A，检测器为氢火焰离子化检测器，
固定相为Agilent HP-5毛细管柱(50m×0.32mm×0.52μm)；
柱温按照程序升温进行检测，具体升温的程序为：40℃维持10min，以5℃/min的速率升温至130℃，再以10℃/min的速率升温至300℃，维持10min；
进样口温度为250℃，检测器温度为300℃，分流比为10:1；载气为氮气，载气流速为3.0ml/min，进样体积为0.5μL。
溶液配制：
空白溶剂：正己烷。
各杂质对照品溶液：1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷、3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷各适量，精密称定，分别用正己烷溶解并稀释制成浓度约为10μg/ml的溶液，作为各杂质对照品溶液。
杂质混合贮备液：取1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷、3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷适量，加入同一量瓶中，加正己烷溶解并稀释制成各杂质浓度均约为50μg/ml的溶液，作为杂质混合贮备液。
混合溶液：取1-溴-3,5-二甲基金刚烷约0.050g，精密称定，置5ml量瓶中，精密加入杂质混合贮备液1ml，加正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合溶液。
供试品溶液：取1-溴-3,5-二甲基金刚烷适量，精密称定，加正己烷溶解并定量稀释制成浓度约为10mg/ml的溶液，作为供试品溶液。
操作：取上述各溶液，分别进样并记录色谱图。
图3为实施例3中供试品溶液的色谱图。
实施例4
一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，包括如下步骤：采用气相色谱法进行检测，色谱条件为：气相色谱仪为Agilent 7890A，检测器为氢火焰离子化检测器，
固定相为Agilent HP-5毛细管柱(50m×0.32mm×0.52μm)；
柱温按照程序升温进行检测，具体升温的程序为：90℃维持3min，以5℃/min的速率升温至180℃，再以3℃/min的速率升温至200℃，维持25min；
进样口温度为200℃，检测器温度为250℃，分流比为90:1；载气为氮气，载气流速为2.0ml/min，进样体积为3μL。
溶液配制：
空白溶剂：正己烷。
各杂质对照品溶液：1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷、3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷各适量，精密称定，分别用正己烷溶解并稀释制成浓度约为20μg/ml的溶液，作为各杂质对照品溶液。
杂质混合贮备液：取1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷、3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷适量，加入同一量瓶中，加正己烷溶解并稀释制成各杂质浓度均约为100μg/ml的溶液，作为杂质混合贮备液。
混合溶液：取1-溴-3,5-二甲基金刚烷约0.100g，精密称定，置5ml量瓶中，精密加入杂质混合贮备液1ml，加正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合溶液。
供试品溶液：取1-溴-3,5-二甲基金刚烷适量，精密称定，加正己烷溶解并定量稀释制成浓度约为20mg/ml的溶液，作为供试品溶液。
操作：取上述各溶液，分别进样并记录色谱图。
图4为实施例4中供试品溶液的色谱图。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：采用气相色谱法进行检测，色谱条件为：固定相为5%苯基-甲基聚硅氧烷的毛细管柱，检测器为氢火焰离子化检测器，进样口温度为200～250℃，检测器温度为250～300℃，分流比为10～100:1；柱温按照程序升温进行检测，具体升温的程序为：40～90℃维持3～10min，再以3～10℃/min的速率升温至130～180℃，再以3～10℃/min的速率升温至200～300℃，维持10～30min；
所述有关物质包括已知杂质和未知杂质，已知杂质为1-甲基金刚烷、1,3-二甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷和3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷；
毛细管柱的规格为50m×0.32mm×0.52µm。
2.根据权利要求1所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，毛细管柱为Agilent HP-5毛细管柱、DB-5毛细管柱、Agilent HP-ULTRA 2毛细管柱中的一种。
3.根据权利要求1或2所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，升温的程序为：50℃维持5min，以5℃/min的速率升温至145℃，再以10℃/min的速率升温至250℃，维持30min。
4.根据权利要求1或2所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，进样口温度为250℃。
5.根据权利要求1或2所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，检测器温度为300℃。
6.根据权利要求1或2所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，分流比为25:1。
7.根据权利要求1或2所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，载气为氮气，载气流速为0.5～4ml/min。
8.根据权利要求7所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，载气流速为1ml/min。
9.根据权利要求1或2所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，进样体积为0.5～5μL。
10.根据权利要求1或2所述1-溴-3,5-二甲基金刚烷有关物质的检测方法，其特征在于，采用加校正因子的主成份自身对照法对1,3-二甲基金刚烷、1-甲基金刚烷、1,3,5-三甲基金刚烷、1-乙基金刚烷、1-溴-3-甲基金刚烷、1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、1-溴-3-乙基金刚烷进行含量检测；采用杂质对照品外标法对3,5-二甲基-1,7-二溴金刚烷进行含量检测。
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