CN116036015A - 一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物及其制备方法 - Google Patents
一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种微晶纤维素‑羟乙基羧甲基纤维素共处理物及其制备方法，该共处理物中包含10~25%的羟乙基羧甲基纤维素和75~90%的微晶纤维素，共处理物的1%水溶液粘度在40~5000cp之间，pH在5~8之间，共处理物制备方法如下：将微晶纤维素、纯化水和羟乙基羧甲基纤维素混合搅拌，得到浆液；将浆液进行喷雾干燥处理，得到微晶纤维素‑羟乙基羧甲基纤维素共处理物。本发明提供的微晶纤维素‑羟乙基羧甲基纤维素共处理物与其他试剂共用时化学稳定性和化学相容性更好，与其他试剂发生副反应而形成沉淀的风险降低，具有较高的水合粘结能力和絮凝作用，泛用性较强。
Description
技术领域
本发明涉及医药食品相关技术领域，具体地涉及一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物及其制备方法。
背景技术
共处理辅料是指系由两种或两种以上辅料经特定的物理加工工艺（如喷雾干燥、制粒等）处理制得，通过优势互补产生具有特定功能且表观均一的新型辅料。共处理加工使复合辅料在不改变化学结构的情况下以特殊的方式进行物理改性，通过一种辅料与另一种辅料在亚微粒子级紧密联系以实现固定且均匀分布，克服了目前预混剂的混合不均匀，性能不均一的缺点。
微晶纤维素主要成分为以β-1,4-葡萄糖苷键结合的直链式多糖类物质，是天然纤维素经稀酸水解至极限聚合度的可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒，广泛应用于药物制剂领域，多用作口服片剂和胶囊的稀释剂和粘合剂。现有产品中常常将微晶纤维素与其他辅料进行加工混合，以改善微晶纤维素的性能，满足更多的应用场景，例如申请号为CN201280048427.8的专利文件公开了一种稳定剂组合物，所述组合物包含微晶纤维素和具有低粘度且取代度为约0.45~0.85的水溶性羧甲基纤维素；申请号为CN201510590673.1的专利文件公开了一种改性微晶纤维素的制备工艺，工艺步骤为：将微晶纤维素滤饼与重量为微晶纤维素滤饼5.5％～9.3％的7LF羧甲基纤维素钠混合后捏合，再进行高剪切处理后，进行高压均质，干燥；或将微晶纤维素滤饼进行高剪切处理后混入重量为微晶纤维素滤饼10％～18.5％的7LF羧甲基纤维素钠，捏合，进行高压均质后干燥。
上述方法将微晶纤维素与羧甲基纤维素钠进行混合来改善微晶纤维素的性能，但在应用过程中，羧甲基纤维素钠的存在会导致该组合物与一些制剂之间存在配伍禁忌，该组合物在某些场景中与一些制剂搭配混用时会产生沉淀、共凝聚物等副产物，影响制剂的效果，导致该组合物的应用范围受到限制。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物及其制备方法，该共处理物一定程度上解决了现有的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠组合物因为容易与其他试剂形成沉淀而导致应用受限的问题，使用范围广，稳定性强。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明提供了一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，制备方法包括以下步骤：
S1、将微晶纤维素、纯化水和羟乙基羧甲基纤维素混合搅拌，得到浆液；
S2、将步骤S2中的浆液进行喷雾干燥处理，得到微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物；所述微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素中羟乙基羧甲基纤维素含量为10~25%，微晶纤维素含量不低于75%。
为了改善微晶纤维素辅料的性能，现有的产品通常将微晶纤维素与羧甲基纤维素钠进行混合形成共处理辅料，与其他制剂搭配使用。然而发明人发现，上述共处理辅料在一些应用场景下会形成沉淀和共凝聚物等副产物，导致搭配制剂的效果受到影响。经过发明人研究发现，上述共处理辅料中的羧甲基纤维素钠是离子型化合物，与其他制剂共同使用时容易出现化学相容性问题，从而导致发生副反应形成沉淀等物质，从而影响制剂的效果，因此为了避免药物活性成分受影响，在使用上述共处理辅料时对搭配的制剂选用范围会受到限制。为了解决该问题，发明人提出了将非离子化合物作为改性添加剂来制得使用范围广、稳定性强的微晶纤维素共处理辅料，具体地非离子化合物选用羟乙基羧甲基纤维素，将10~25%的羟乙基羧甲基纤维素、75~90%的微晶纤维素加入至纯化水中搅拌形成浆料，再对浆料进行喷雾干燥处理，即可得到微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物流动性好，在水溶液中能形成稳定悬浮，不易聚沉，微晶纤维素与羟乙基羧甲基纤维素之间的相容性良好，兼具崩解和助悬效果，尤其适用于干混悬制剂的生产。
需要说明的是，在本发明中，除非特别注明，否则百分比含量均指质量百分比。
进一步地，所述微晶纤维素的制备方法如下：将木浆放入盐酸溶液中浸泡10～60s，将浸泡后的木浆压干并在30～60℃下老化24～48小时，随后将老化后的木浆浸泡在水中并加入氢氧化钠溶液中和到pH5~8，再用高速均质机均质得到微晶纤维素悬浮液，将微晶纤维素悬浮液进行压滤、洗涤、干燥，即得到微晶纤维素。
作为优选，所述微晶纤维素的平均长度不超过10μm；进一步优选地，微晶纤维素的平均长度不超过5μm。
作为优选，所述盐酸溶液的质量浓度为7.5~15.0%。
作为优选，所述羟乙基羧甲基纤维素的粘度在50~6000之间，取代度在1.5~2.0之间，摩尔取代度在2.0~2.5之间。这里的羟乙基羧甲基纤维素的粘度指的是其2%水溶液的粘度。
作为优选，制备微晶纤维素时，采用板框压滤机对微晶纤维素悬浮液进行过滤，板框压滤机洗涤至出水的电导率与洗涤进水的电导率之差小于70μS/cm。
作为优选，所述浆液固含量为15~25%。
作为优选，所述微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的粒径不超过100目。
作为优选，所述喷雾干燥处理通过离心喷雾干燥机完成。
作为优选，所述喷雾干燥处理具体包括以下步骤：启动离心喷雾干燥机，设置进风温度160～180℃，待出风温度达到100℃时开始泵入步骤S1中制得的浆液，控制进料速度使出风温度保持在90～100℃，收集喷干的物料过100目筛得到微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物。
本发明的另一目的在于提供由上述方法制得的微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物。
本发明的目的还包括提供一种包含上述微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的固体制剂，尤其是一种干混悬制剂。
综上所述，应用本发明方案可以取得以下有益效果：
1、本发明方法制得的微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物流动性好，在水溶液中能形成稳定悬浮，不易发生聚沉，微晶纤维素与羟乙基羧甲基纤维素之间混合均匀、分散性好，在用作辅料时具有较好的表现，尤其适用于干混悬制剂的制备。
2、相较于现有技术中的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物，本发明提供的微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物不但具有较高的水合粘结能力和在悬浮固体上较好的絮凝作用，同时与其他试剂共用时化学稳定性和化学相容性更好，发生副反应而形成沉淀的风险降低，因此具有更好的泛用性，能够与更多种类的药物活性物质进行搭配使用，也可用于饮料、酱料等食品领域。
具体实施方式
为了使相关技术人员更好的了解本发明，以下结合具体实例对本发明进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物的制备方法如下：
（1）微晶纤维素制备：把木浆放入8%浓度的盐酸中浸泡30秒，然后通过滚筒压榨机压干至木浆含量为30%，将压干的木浆在45℃下老化36小时，再加水浸泡并用氢氧化钠溶液中和到pH为pH6.5，再用高速均质机在18000rpm下均质15分钟得到微晶纤维素悬浮液。将微晶纤维素悬浮液打入板框压滤机进行压滤、纯化水洗涤、压干得到微晶纤维素滤饼待用；
（2）混合制浆：在搅拌釜中加入纯化水900份、微晶纤维素滤饼（去除水分计算干料）90份和羟乙基羧甲基纤维素（DS：2.0，MS：2.5，粘度：50cps） 10份，搅拌3小时，得到分散均匀且稳定的浆液待用；
（3）喷雾干燥：启动清洗干净的离心喷雾干燥机，设置进风温度180℃，控制调节离心高速电机频率为30HZ，待出风温度达到100℃时开始泵入浆液，控制进料速度使出风温度保持在90～100℃，收集喷干的物料过100目得到微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物成品。
实施例2
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例1基本相同，区别在于羟乙基羧甲基纤维素的粘度为200cps。
实施例3
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例1基本相同，区别在于羟乙基羧甲基纤维素的粘度为800cps。
实施例4
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例1基本相同，区别在于羟乙基羧甲基纤维素的粘度为2000cps。
实施例5
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例1基本相同，区别在于羟乙基羧甲基纤维素的粘度为5000cps。
性能测试一：取实施例1~5中制得的微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物样品配制为水溶液，测试共处理水溶液的粘度，并观察共处理物水溶液的悬浮稳定性，结果如表1所示。
表1
根据表1结果可以看出共处理物的粘度与羟乙基羧甲基纤维素的粘度呈正相关，在具体应用时，可以根据应用场景下的粘度需要来调整羟乙基羧甲基纤维素的粘度来改变共处理物的整体粘度，从而满足应用需求。实施例1~5中分别选用了粘度为50~5000的羟乙基羧甲基纤维素来制备共处理物，从悬浮稳定性结果来看，实施例1~5均能达标，因此在一定范围内通过调整羟乙基羧甲基纤维素来改变共处理物粘度时，不会影响到共处理物的均匀性和稳定性。
实施例6
本实施例提供了一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法如下：
（1）微晶纤维素制备：把木浆放入8%浓度的盐酸中浸泡40秒，然后通过滚筒压榨机压干，将压干的木浆在35℃下老化48小时，再加水浸泡并用氢氧化钠溶液中和到pH为pH6.5，再用高速均质机在18000rpm下均质15分钟得到微晶纤维素悬浮液。将微晶纤维素悬浮液打入板框压滤机进行压滤、纯化水洗涤、压干得到微晶纤维素滤饼待用；
（2）混合制浆：在搅拌釜中加入纯化水900份、微晶纤维素滤饼（去除水分计算干料）100份，羟乙基羧甲基纤维素（DS：2.0，MS：2.5，粘度：2000cps）0份，搅拌3小时，得到分散均匀且稳定的浆液待用；
（3）喷雾干燥：启动清洗干净的离心喷雾干燥机，设置进风温度180℃，控制调节离心高速电机频率为30HZ，待出风温度达到100℃时开始泵入浆液，控制进料速度使出风温度保持在90～100℃，收集喷干的物料过100目得到微晶纤维素处理物。
实施例7
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例6基本相同，区别在于步骤（2）中微晶纤维素滤饼添加量为95份，羟乙基羧甲基纤维素添加量为5份。
实施例8
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例6基本相同，区别在于步骤（2）中微晶纤维素滤饼添加量为90份，羟乙基羧甲基纤维素添加量为10份。
实施例9
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例6基本相同，区别在于步骤（2）中微晶纤维素滤饼添加量为85份，羟乙基羧甲基纤维素添加量为15份。
实施例10
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例6基本相同，区别在于步骤（2）中微晶纤维素滤饼添加量为80份，羟乙基羧甲基纤维素添加量为20份。
实施例11
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例6基本相同，区别在于步骤（2）中微晶纤维素滤饼添加量为75份，羟乙基羧甲基纤维素添加量为25份。
性能测试二：将实施例6~11中制得的共处理物配制为5%水溶液，观察水溶液的悬浮稳定性，结果如表2所示。
表2
根据表2所示结果可以得知，将羟乙基羧甲基纤维素与微晶纤维素混合制得共处理物后，能够提高微晶纤维素在水溶液中的悬浮稳定性，并且当羟乙基羧甲基纤维素含量为15~25%时最佳。
实施例12
本实施例提供了一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物的制备方法如下：
（1）微晶纤维素制备：把木浆放入8%浓度的盐酸中浸泡60秒，然后通过滚筒压榨机压干，将压干的木浆在45℃下老化36小时，再加水浸泡并用氢氧化钠溶液中和到pH为pH6.5，再用高速均质机在18000rpm下均质15分钟得到微晶纤维素悬浮液。将微晶纤维素悬浮液打入板框压滤机进行压滤、纯化水洗涤、压干得到微晶纤维素滤饼待用；
（2）混合制浆：在搅拌釜中加入纯化水900份、微晶纤维素滤饼（去除水分计算干料）80份和羟乙基羧甲基纤维素（DS：1.8，MS：2.3，粘度：50cps） 20份，搅拌3小时，得到分散均匀且稳定的浆液待用；所述微晶纤维素的平均长度为25μm；
（3）喷雾干燥：启动清洗干净的离心喷雾干燥机，设置进风温度180℃，控制调节离心高速电机频率为40HZ，待出风温度达到100℃时开始泵入浆液，控制进料速度使出风温度保持在90～100℃，收集喷干的物料过100目得到微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物成品。
实施例13
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例12基本相同，区别在于步骤（1）制得的微晶纤维素平均长度为20μm。
实施例14
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例12基本相同，区别在于步骤（1）制得的微晶纤维素平均长度为15μm。
实施例15
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例12基本相同，区别在于步骤（1）制得的微晶纤维素平均长度为10μm。
实施例16
本实施例提供了另一微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物，该共处理物制备方法与实施例12基本相同，区别在于步骤（1）制得的微晶纤维素平均长度为5μm。
性能测试三：将实施例12~16中制得的共处理物配制为水溶液，观察水溶液的悬浮稳定性，结果如表3所示。
表3
通过表3可以得知，当微晶纤维素平均长度为5~15μm时，共处理物具有较好的悬浮稳定性。
实施例17
本实施例以实施例16制得的微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物作为辅料制备干混悬制剂，制备方法为：
首先将微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物粉末与粉料混合，得到混合原料，随后向混合原料喷入粘合剂制粒，制得的颗粒在45℃下干燥10min，即得到干混悬制剂；
所述混合原料包含以下质量份的组分：头孢克洛10份、蔗糖50份、微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物2.5份、香精0.2份；所述粘合剂包含以下质量份的组分：十二烷基硫酸钠0.1份、枸橼酸0.1份、去离子水15份。
性能测试：取适量上述干混悬制剂加入100mL量筒中，加入水搅拌1min后静置观察其沉降情况，沉降情况如表4所示。
表4
由表4可以看出，利用本发明方法制得的微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物在用作干混悬制剂辅料时具有良好的分散性和助悬效果，干混悬制剂溶液与水中的5分钟之内无沉淀产生，有助于服用，在7分钟后产生少量沉淀，经过20转/min的慢速搅拌后干混悬制剂可重新分散均匀，在使用时手动搅拌即可使沉淀物重新分散。
对比例1
本对比例以微晶纤维素-羟乙基纤维素共处理物作为辅料制备干混悬制剂，制备方法为：
首先将微晶纤维素-羟乙基纤维素共处理物粉末与粉料混合，得到混合原料，随后向混合原料喷入粘合剂制粒，制得的颗粒在45℃下干燥10min，即得到干混悬制剂；
所述混合原料包含以下质量份的组分：头孢克洛10份、蔗糖50份、微晶纤维素-羟乙基纤维素共处理物2.5份、香精0.2份；所述粘合剂包含以下质量份的组分：十二烷基硫酸钠0.1份、枸橼酸0.1份、去离子水15份。
所述微晶纤维素-羟乙基纤维素共处理物制备方法实施例12基本相同，区别在于使用羟乙基纤维素替换羟乙基羧甲基纤维素。
对比例2
本对比例以微晶纤维素-羧甲基纤维素共处理物作为辅料制备干混悬制剂，制备方法为：
首先将微晶纤维素-羧甲基纤维素共处理物粉末与粉料混合，得到混合原料，随后向混合原料喷入粘合剂制粒，制得的颗粒在45℃下干燥10min，即得到干混悬制剂；
所述混合原料包含以下质量份的组分：头孢克洛10份、蔗糖50份、微晶纤维素-羧甲基纤维素共处理物2.5份、香精0.2份；所述粘合剂包含以下质量份的组分：十二烷基硫酸钠0.1份、枸橼酸0.1份、去离子水15份。
所述微晶纤维素-羧甲基纤维素共处理物制备方法实施例12基本相同，区别在于步骤（2）使用羧甲基纤维素替换羟乙基羧甲基纤维素。
对比例3
本对比例以微晶纤维素-羧甲基纤维素-羟乙基纤维素共处理物作为辅料制备干混悬制剂，制备方法为：
首先将微晶纤维素-羧甲基纤维素-羟乙基纤维素共处理物粉末与粉料混合，得到混合原料，随后向混合原料喷入粘合剂制粒，制得的颗粒在45℃下干燥10min，即得到干混悬制剂；
所述混合原料包含以下质量份的组分：头孢克洛10份、蔗糖50份、微晶纤维素-羧甲基纤维素-羟乙基纤维素共处理物2.5份、香精0.2份；所述粘合剂包含以下质量份的组分：十二烷基硫酸钠0.1份、枸橼酸0.1份、去离子水15份。
所述微晶纤维素-羧甲基纤维素-羟乙基纤维素共处理物制备方法实施例12基本相同，区别在于步骤（2）中使用羧甲基纤维素和羟乙基纤维素替换羟乙基羧甲基纤维素，其中羧甲基纤维素为55份，羟乙基纤维素为25份。
性能测试：取适量上述干混悬制剂加入100mL量筒中，加入水搅拌1min后静置观察其沉降情况，沉降情况如表5所示。
表5
在现有的一些干混悬剂中，可能添加有羟乙基纤维素或羧甲基纤维素或者两者兼有，根据表5可知，无论是单独的羟乙基纤维素或羧甲基纤维素，还是羟乙基纤维素与羧甲基纤维素共混的方案，相对于本发明方案的效果均较差，因此本发明相对于现有产品在应用于干混悬制剂领域时具有更好的效果。
以上实施例仅用于说明本发明的技术方案并非是对本发明的限制，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换都不脱离本发明的宗旨，也应属于本发明的权利要求保护范围。
Claims (10)
1.一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将微晶纤维素、纯化水和羟乙基羧甲基纤维素混合搅拌，得到浆液；
S2、将步骤S2中的浆液进行喷雾干燥处理，得到微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物；所述微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物中羟乙基羧甲基纤维素含量为10~25%，微晶纤维素含量不低于75%。
2.根据权利要求1所述的一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，其特征在于：所述微晶纤维素的制备方法如下：将木浆放入盐酸溶液中浸泡10～60s，将浸泡后的木浆压干并在30～60℃下老化24～48小时，随后将老化后的木浆浸泡在水中并加入氢氧化钠溶液中和到pH5~8，再用高速均质机均质得到微晶纤维素悬浮液，将微晶纤维素悬浮液进行压滤、洗涤、干燥，即得到微晶纤维素。
3.根据权利要求2所述的一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，其特征在于：所述微晶纤维素的平均长度不超过10μm，所述微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的粒径不超过100目。
4.根据权利要求2所述的一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液的质量浓度为7.5~15.0%。
5.根据权利要求1所述的一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，其特征在于：所述羟乙基羧甲基纤维素的粘度在50~6000之间，取代度在1.5~2.0之间，摩尔取代度在2.0~2.5之间。
6.根据权利要求1所述的一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，其特征在于：所述浆液固含量为15~25%。
7.根据权利要求1所述的一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，其特征在于：所述喷雾干燥处理通过离心喷雾干燥机完成；所述喷雾干燥处理包括以下步骤：启动离心喷雾干燥机，设置进风温度160～180℃，待出风温度达到100℃时开始泵入步骤S1中制得的浆液，控制进料速度使出风温度保持在90～100℃，收集喷干的物料过100目筛得到微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物。
8.根据权利要求1所述的一种微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的制备方法，其特征在于：所述微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物的1%水溶液粘度在40~5000cp之间，pH在5~8之间。
9.权利要求1~8任一方法制得的微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物。
10.一种固体制剂，其特征在于：包含权利要求9所述的微晶纤维素-羟乙基羧甲基纤维素共处理物。
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