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CN1160352A - 用作膦酸二酯酶iv抑制剂的二氮杂䓬并吲哚 - Google Patents

用作膦酸二酯酶iv抑制剂的二氮杂䓬并吲哚 Download PDF

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CN1160352A CN95195634A CN95195634A CN1160352A CN 1160352 A CN1160352 A CN 1160352A CN 95195634 A CN95195634 A CN 95195634A CN 95195634 A CN95195634 A CN 95195634A CN 1160352 A CN1160352 A CN 1160352A
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Abstract

通式(I)的二氮杂䓬并吲哚衍生物、它们的外消旋体、它们的对映体和它们的可药用盐在制备能够治疗与采用磷酸二酯酶IV抑制剂的治疗有关的疾病的药剂方面的应用，其中：-R是氢、低级烷基或低级烷氧基；-A是一－到三取代的杂芳基或芳基。

Description

用作膦酸二酯酶IV抑制剂的二氮杂䓬并吲哚
本发明涉及[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚的用途，其中一部分是新的，用于制备能够治疗与采用磷酸二酯酶IV抑制剂的治疗法有关的疾病的药剂。这些药剂尤其适用作消炎药、抗过敏药、支气管扩张剂或者止喘药，并且对消化系统或心脏没有副作用。
与本发明公开的性质相反，现有技术推荐了[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚，其中描述了相对于缩胆囊肽(CCK)和/或促胃酸激素的拮抗性，并被推荐用于消化系统胃、肠、胰和胆囊的疾病，并特别用于饱涨疾病。
欧洲专利申请No340064记载了通式如下的化合物：
Figure A9519563400041
其中R1和R2是氢或卤，Ar是吲哚基或苯基，n是2或3。这些化合物是外部缩胆囊肽拮抗剂(CCKA)。
欧洲专利申请No360079记载了外部和/或中心CCK-拮抗化合物，其通式为：
Figure A9519563400042
其中R1是视具体情况而定被取代的芳基、X是氧或选择性被低级烷基取代的亚甲基，A是一个键或可以带有一个或多个低级烷基的低级亚烷基，R2是氢或非常广义上的酰基。实际上它表明申请EP360079的优选产物是其中基团如下定义的物质：
-R1是2-氟苯基和/或
-R2是芳基-丙烯酰基或者杂芳基-丙烯酰基，和/或
-其羰基的α位二氮杂碳的构象是(S)或(R，S)。
至于磷酸二酯酶的抑制性，使人想起3’，5’-环腺苷酸(cAMP)是通用的次级细胞内信使，在初级信使(激素、神经递质、内分泌物)和细胞功能响应之间的中间体：初级信使依靠所指的细胞激发负责合成cAMP的酶且cAMP具有许多功能：代谢作用、收缩性或者分泌性。当其被环核苷酸磷酸二酯酶分解时，cAMP的作用就结束，环核苷酸磷酸二酯酶是催化其水解成稳定的5’-环腺苷酸的胞内酶。
哺乳动物中，在根据其结构、其动力学特性、其酶解物特异性或者其对效应物的敏感性分为I到V的环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的至少五大类之间存在区别(Beavo J.A.(1990)Trends Pharmacol.Sci.11，150-155)。PDEs IV对于cAMP有特效。
非特异性磷酸二酯酶抑制剂化合物已知能够抑制几类酶。对于一些甲基黄嘌呤，如茶碱来说是这样的。这些化合物具体地由其对存在于细胞中而不是靶细胞中的PDE类的作用而使其治疗指数低。相反，一些种类的PDE可以被多种药剂选择性地抑制：减慢环核苷酸的水解，并因此而提高它们只在那些含有对抑制剂敏感的这类PDE的细胞中的浓度。
磷酸二酯酶IV(PDEs IV)显得特别有利，这在许多包括中枢神经系统、心脏、血管内皮、血管平滑肌和气管和骨髓和淋巴管的组织中已被证明。
在发炎细胞中增加cAMP会抑制其活性：抑制含一定浓度肥大细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性多形核白细胞介质的合成和释放，抑制中性白细胞和嗜酸性多形核白细胞的趋化性和脱粒，抑制淋巴细胞的分裂和分化。
由不同类型白细胞产生的细胞因子，尤其是TNF和白介素，例如T淋巴细胞和嗜酸性多形核白细胞在炎症表现的初期，特别是在由呼吸道上的过敏原产生的刺激的反应方面起主要作用。
另一方面，cAMP减少了气道的平滑肌纤维的紧张程度；PDE IV抑制剂引起支气管舒张。
因此可以预计选择性PDE IV抑制剂具有作为消炎药、抗过敏药和支气管扩张剂以及用于治疗其由发炎细胞浸润了气道造成的哮喘的治疗活性并可用于支气管狭窄。
茶碱在很长时间里广泛用于治疗哮喘，并且尽管其作用机理复杂，但PDE的抑制不仅有助于其活性，而且会产生些不良副作用，如恶心和头痛。
但是，强PDE IV抑制剂的开发由于许多可能的PDE IV抑制剂对其它种类的磷酸二酯酶具有活性至今已被证明是困难的。
因此PDE IV抑制剂缺乏选择性产生了一个由cAMP调节的功能程度的问题。这就需要强的具有选择性的PDE IV抑制剂，就是说对属于其它种类的PDEs没有活性。最初在1975年合成的吡咯烷酮衍生物环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮(INN)被认为是代表了特效PDE IV抑制剂。与环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮有关的大量化合物是在考虑到其作为PDE IV抑制剂的用途而合成的。在活体外，环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮抑制了啮齿动物体内发炎细胞的活性：抑制由肥大细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱性多形核白细胞、单核细胞进行的介质合成；抑制多形核白细胞的趋化性和脱粒。已建议将环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮用作抗抑郁药；但是其用途伴随包括恶心和呕吐类型的不良副作用。
与现有技术不同的是，业已发现其中一些是新的[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚衍生物在其对其它种类的PDE具有很小或没有活性的浓度下是出乎意料的强的PDE IV抑制剂。
本发明主要涉及其中部分是新的通式为(I)的二氮杂并吲哚的用途：其中：-R是氢、低级烷基或低级烷氧基，和-A是芳基，含氮杂芳基或者含硫杂芳基，其中每个被一个到三个分别选自：卤、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基、羟基、乙酰氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、环烷基羰基氨基和乙酰氨基的基团选择性取代。
首先，本发明涉及通式为(I)的二氮杂并吲哚的用途，用于制备能够治疗与由磷酸二酯酶IV抑制剂的治疗法有关的疾病的药剂：
Figure A9519563400071
其中：-R是氢、低级烷基或低级烷氧基，和-A是芳基，含氮杂芳基或者含硫杂芳基，它们均被一个到三个分别选自：卤、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基、羟基、乙酰氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、环烷基羰基氨基和乙酰氨基的基团选择性取代；涉及它们的外消旋体、其结构由在二氮杂并吲哚-4-酮环系统的3位的碳确定的异构体，以及它们的可药用盐。
再者，本发明涉及通式为(I’)的二氮杂并吲哚：
Figure A9519563400072
其中：-R是氢、低级烷基或低级烷氧基，和-A是芳基，含氮杂芳基或者含硫杂芳基，它们均被一个到三个分别选自：卤、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基、羟基、乙酰氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、环烷基羰基氨基和乙酰氨基的基团选择性取代；涉及它们的外消旋体、它们的其结构由在二氮杂并吲哚-4-酮环系统的3位碳确定的异构体，以及它们的可药用盐，条件是当R是氢时：
i)A不表示被一个到三个烷氧基取代的2-吲哚基或者苯基；
ii)对于外消旋体或者(S)构象形式来说，A不表示一个被卤、一个卤和一个氨基或者卤代烷基取代的苯基。
在上文和下文中：-芳基是指苯基或者萘基；-含氮杂芳基是指含有至少一个氮原子的不饱和单环或多环基团，并优选其中含氮杂环可以是含有1-4个氮原子的4-7元杂单环基团，或者不饱和含有1-4个氮原子的缩合杂环基团；含氮杂芳基可以是在带正电氮上被甲基化或乙基化；-卤是指氟、氯、溴或碘；-低级烷基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基；环烷基是指环丙基、环丁基和环戊基；-低级烷氧基是指O-烷基，其中烷基是如上所述的低级烷基；和-卤代烷基是指含有1-4个碳原子的单-、二-或者三卤代烷基。
关于可药用盐的研究记载在J.Pharm.Sci，.1977，66，1-19中。但是，含有碱部分的通式(I)化合物的可药用盐是指由无机或者有机的、无毒酸，例如氢溴酸、氢氯酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸，酒石酸、柠檬酸、粘酸、抗坏血酸、pamoic、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、乙酸基苯甲酸、延胡索酸、苯甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸和其它酸制成的通式(I)化合物的加成盐。衍生物(I)的各种季铵盐也属于本发明化合物。含有酸部分的通式(I)化合物的可药用盐是指通式(I)化合物的常规盐，是由无机或有机、无毒碱制成，例如碱金属和碱土金属氢氧化物(锂、钠、钾、镁和钙)、胺(二苄基亚乙基二胺、三甲基胺、哌啶、吡咯烷酮、苄基胺等等)或者选择性的氢氧化季铵，如氢氧化四甲铵。
在通式(I)和(I’)的二氮杂并吲哚中优选那些其中R是低级烷基或者低级烷氧基，优选甲基或甲氧基。通常，优选其中相对于二氮杂并环的羰基的α位置的不对称碳原子具有绝对构型(R)的通式(I)和(I’)的二氮杂并吲哚(根据Cahn、Ingold和Prelog命名法)；就是说这种构型与被认为有助于对CCK受体产生拮抗型亲和力的(S)相反。
本发明还涉及一种用于制备通式(I)的二氮杂并吲哚的方法，包括通式为(II)
Figure A9519563400091
的外消旋体或者旋光性胺与通式为(III)：
Figure A9519563400092
的羧酸衍生物进行反应制备外消旋或旋光性的通式(I)活性化合物，其中A具有上述含义，Z是卤、叠氮基团、1-咪唑基、基团-O-CO-Z1，其中Z1是除了A之外，可以是含有3-6个碳原子的受阻烷基，或者Z1是基团O-Z2，其中Z2是含有一个或两个被一个或多个硝基或卤取代的环的芳香基。
具体地说，通式(I)的二氮杂并吲哚的制备可以根据反应：
Figure A9519563400093
(IIIA)    (IIIB)    (IIIC)用三种方法A、B和C来描述，其中(III)分别表示产物(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)：
                         方法A
Figure A9519563400101
特别是可以进行下列方法方法A：
将通式(II)化合物用5到50体积的无水有机溶剂，如诸如二氯甲烷或氯仿的氯代烃、诸如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷的链状或环状醚、诸如吡啶、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺的极性质子溶剂、或者任何适于在这种情况下引起缩合反应的其它溶剂、或者这些溶剂中的两种或多种的适当混合物，以及用一到两当量通式为A-CO-X，其中X是卤、优选氯，并且A具有上述含义的酸性卤化物溶解。
接着加入等量的、即等摩尔量的有机碱或无机碱，优选三乙基胺，并在-20℃和这种混合物沸点之间的温度下搅拌30分钟到24小时。将选择性地用一种上述溶剂稀释的反应介质连续用无机酸的稀释溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水处理。
蒸发溶剂之后，产物通常通过闪蒸色谱法在二氧化硅胶柱上按照被Stillet al.(1978)J.Org.Chem.43：2923采用的方法进行纯化。方法B：步骤1：将一种其中A具有上述含义的通式A-COOH的化合物如方法A所述用5到50体积的有机溶剂溶解。在存在诸如碳化二亚胺和选择性的吡啶鎓盐之类脱氢剂情况下加入一到三当量其中Z2具有上述含义的通式Z2-OH的化合物，基团Z2优选是对硝基苯基、2，4-二硝基-苯基，并特别是五氟苯基。反应条件与方法A的类似。
溶剂蒸发之后并且根据其由TCL测定的纯度，通过闪蒸色谱法纯化产物或者如步骤2的反应被采用。步骤2：将在前一步骤制备的酯加入到一当量溶解于无水乙酸乙酯中的化合物(II)中。反应条件与方法A类似。溶剂蒸发之后，通过闪蒸色谱法纯化产物。方法C：
将稍微过量的其中A具有上述含义的通式A-COOH的酸直接加入到通式(II)化合物在5到50体积方法A提到的一种溶剂中的溶液中，其中存在一当量诸如N，N’-二取代的碳化二亚胺、N，N’-羰基-二咪唑，或优选O-[(乙氧基羰基)-氰基甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐或者其它溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐之类缩合剂，并且存在两当量的叔烷基胺。操作条件类似于方法A。
依次用无机酸的稀释溶液、饱和NaHCO3溶液和水萃取混合物。蒸发溶剂之后，通过闪蒸色谱法纯化产物。
用于制备中间体胺(II)的外消旋体和/或对映体的常规方法在现有技术中有记载。例如可以通过在相对于羰基的α位置通过采用羟基胺衍生物或氯胺胺化通式(V)所示二氮杂并吲哚：来制备通式(II)的胺；或者，以两个步骤通过通式(V)化合物与肟化剂第二个步骤包括在有还原性催化剂存在情况下采用氢催化还原这种肟或者在乙酸存在情况下与锌或在有氢氯酸存在情况下与氯化亚锡反应生成胺衍生物(II)。下面等式描述了用于合成(II)的方法。
Figure A9519563400121
吲哚(IX)被还原成相应的二氢吲哚(VIII)，其在有路易斯酸存在情况下与苄腈(VII)缩合，水解之后生成二苯酮(VI)。
由(VI)在有甘氨酸乙酯存在情况下在吡啶中进行的通式(V)产物的制备采用了由Hester J.B.et al.，1970，J.Med.Chem.13：827-835描述的方法(方法N)。
用于制备具有旋光性的通式(II)化合物的可行方法包括：-外消旋化合物(II)与一种属于D类或者L类的α氨基酸衍生物进行缩合反应，并且其中胺官能团被极不稳定的基团，优选叔丁基氧-羰基基团保护。
制备的化合物优选在存在三氟乙酸的酸性介质中通过水解去保护，并且将制得的产物通过色谱法分离成其非对映异构体；这两个异构体是由与氨基酸缩合的胺制备。Edman降解产生两个胺(II)的对映体；或者视具体情况而定地
-将外消旋化合物(II)溶解在旋光酸例如扁桃酸、二苯甲酰基酒石酸、二-对-甲苯基-酒石酸、樟脑磺酸、对-硝基苯甲酰基谷氨酸或者酒石酸的溶液中，接着根据溶解度不同通过它们的其中之一在适当的溶剂中的选择性结晶生成两个非对映异构体盐。
通式(IV)的中间产物和通式(II)的产物适用于制备本发明活性产物的中间体。
本发明还涉及一种用于治疗炎症和变应性疾病和支气管收缩的药剂，或者一种用于有效治疗哮喘的药剂，其特征在于它含有呈适于待治疗疾病的药用形式的本发明的二氮杂并吲哚。
试验部分化学部分
下面的实施例不限制本发明，而是说明本发明方法的操作和产物。产物和产生的主要中间体的纯度、特性和物理化学性质如下进行测定：
-纯度是通过在硅胶(Merck 60-F254)上的薄层色谱法测定并对所用的洗脱液给出观察到的Rf，这通常与用于化合物的制备色谱纯化方法是一致的。这些溶剂用下列的标志表示：S.A：二氯甲烷，S.A1：二氯甲烷/丙酮，97∶3(v/v)，S.A2：二氯甲烷/丙酮，96∶4(v/v)，S.A3：二氯甲烷/丙酮，95∶5(v/v)，S.A4：二氯甲烷/丙酮，90∶10(v/v)，S.A5：二氯甲烷/丙酮，88∶12(v/v)，S.A6：二氯甲烷/丙酮，85∶15(v/v)，S.A7：二氯甲烷/乙酸乙酯，98∶2(v/v)，S.A8：二氯甲烷/甲醇，98∶2(v/v)，S.A9：二氯甲烷/甲醇，97∶3(v/v)，S.A10：二氯甲烷/甲醇，95∶5(v/v)，S.B：乙酸乙酯，S.B1：乙酸乙酯/环己烷，70∶30(v/v)，S.B2：乙酸乙酯/环己烷，60∶40(v/v)，S.B3：乙酸乙酯/甲醇，97∶3(v/v)，S.B4：乙酸乙酯/甲醇，95∶5(v/v)，
-得到的具有所需结构的化合物实验式本身通过分析主要元素得到证实。考虑到所有溶剂化物和水合物，结果没有给出但是用预测的结构表示。
-得到的具有预测结构的产物本身是通过它们的质子核磁共振谱和通过它们的红外光谱鉴别。
在Brucker仪器上400MHz记录1H NMR光谱，化合物溶解在以四甲基硅烷作内标物的氘氯仿中。记录信号的性质、它们的ppm化学位移、它们具有的质子数和它们与D2O的交换能力。
以溴化钾片的形式在Shimadzu IR-435光谱仪上记录红外光谱。
-所给的物理化学性质是熔点，由毛细管法测定并记录未校正值，在20℃附近的环境温度下在Polartronic仪器的10厘米长池中测定的旋光度，这个结果在一些情况下可通过计算对映体过量(e.e.)来估算旋光纯度。
为了统一起见，作为实例给出的产物的化学命名规则是借助于其根据IUPAC规则产生的化合物系统命名法的“Autonom”软件1.0版(Beilstein Institut-Ed.Springler)确定。而且，为简单起见，作为实例给出的产物中取代基R的性质只有在其不是H时才说明。中间体化合物(II)中间体1.a：(3RS)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R，S)
此化合物根据在EP 0340064 A1的实施例1步骤a)和b)记载的工艺制备。中间体1.b：(3R)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R)
此化合物的制备记载在EP 0340064 A1试验部分的实施例5步骤a)b)c)g)h)中。但是，优选的可选择的方法包括通过形成和分离N-乙酰基-L-苯基-丙氨酸的非对应异构体来拆分外消旋中间体1.a。-将74.0克(267毫摩尔)(3R，S)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(中间体1.a)溶解在210毫升沸腾的正丙醇中。另外，将44.1克(267毫摩尔)N-乙酰基-L-苯基丙氨酸溶解在140毫升沸腾的正丙醇中。将两种溶液混合，冷却并加入一些晶种。静置三天后将晶体过滤并干燥。重量：50.0克(e.e.＝77％)。将产物用沸腾的乙酸乙酯连续两次重结晶。制得39.0克产物(e.e.＝97％)。蒸发第一次结晶的母液并将残留物溶解在沸腾的乙酸乙酯中。结晶、过滤和干燥之后得到35.0克晶体(e.e.＝50％)，在沸腾的乙酸乙酯中进行两个连续结晶步骤之后可以得到17.0克(e.e.＝97％)产物。合并两批产物，产生56.0克(产率＝95％)带有N-乙酰基-L-苯基丙氨酸的胺的3R对映体的盐。m.p.＝171℃.[α]D＝+132°(c＝1，甲醇)。-将42.4克(96毫摩尔)3R胺的盐在500毫升乙酸乙酯和500毫升标准氢氧化钠溶液中剧烈搅拌。溶解后分离乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，再脱水并蒸发。得到25.4克胺中间体1.b。产率＝95％。m.p.＝79℃。[α]D＝172°(c＝1，CH2Cl2)。1H NMR δ(ppm)：3.05-3.5(m，2H)；3.3(宽峰s，2H交换)；3.9-4.0(m，1H)；4.6-4.7(m，1H)；7.05-7.6(m，9H)。IR：3350，1670，1600，1560，1420，1380，1340，1290，1240，760，730，690cm-1。中间体2.a：(3R，S)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R，S；R＝CH3)-步骤1：5-甲基二氢吲哚
将28.74克(457毫摩尔)的氰基氢硼化钠在低于20℃的温度下分步加入到20.0克(152毫摩尔)5-甲基吲哚在300毫升冰醋酸中的溶液中。将轻微放热的加入过程持续3小时，并伴随着放出少量的氢气。将混合物在低于20℃的温度下搅拌12小时，再加入300毫升的水并且通过加入500毫升30％氢氧化钠溶液将反应介质的PH值调节到在10和12之间。采用二氯甲烷萃取混合物俩次并采用100毫升水洗涤有机相。将其蒸发并通过硅胶柱闪蒸色谱法纯化残留物，所用的洗脱液是增大了极性的甲醇在二氯甲烷中的混合物。得到15.3克(产率＝75％)无色油，在其贮存(在蔽光的氮气气氛中)过程中变成褐色。TLC：S.A8；0.391H NMR δ(ppm)：2.2(s，3H)；2.95(t，2H)；3.4(m，3H包括一个交换)；6.5(d，1H)；6.8(d，1H)；6.95(s，1H)。-步骤2：7-苯甲酰基-5-甲基二氢吲哚
将13.70克(103毫摩尔)5-甲基二氢吲哚溶解在360毫升1，2-二氯乙烷中。在T＜5℃的温度下滴加13.24克(113毫摩尔)作为在二氯甲烷中的摩尔溶液的二氯化硼，接着加入20.36克(197毫摩尔)苄腈和13.73克(103毫摩尔)无水三氯化铝。将混合物加热回流16小时(物料温度＝82-84℃)。冷却后，通过加入103毫升的4N氢氯酸进行水解并在80℃加热20分钟。将混合物冷却到约20℃并用二氯甲烷萃取。用100毫升二氯甲烷反萃取水相。将合并的有机相用氢氧化钠溶液以及用氯化钠浓溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤和蒸发之后得到22.10克黄色固体；产率＝91％.m.p.＝84℃。根据C16H15NO分析-TLC：S.A；0.46。1H NMR δ(ppm)：2.2(s，3H)；3.05(t，2H)；3.75(t，2H)；6.9(宽峰s，1H交换)；7.05(宽峰s，2H)；7.5(m，3H)；7.65(m，2H)-步骤3：9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮
将21.0克(88毫摩尔)7-苯甲酰基-5-甲基二氢吲哚加入到140毫升吡啶中，再加入43.2克(31毫摩尔)甘氨酸乙酯氢氯化物。将混合物在110-115℃加热搅拌，同时蒸发形成的轻质部分。12小时之后冷却混合物，加入150毫升2.5％碳酸钠水溶液和150毫升二氯甲烷。分离水相并用150毫升二氯甲烷萃取。合并有机相并用水洗涤。蒸发溶剂，再通过在硅胶柱上的闪蒸色谱法纯化剩余物，洗脱液采用乙酸乙酯。得到米褐色固体纯化产物22.0克。产率＝80％.m.p.＝132℃。TLC：S.B；0.701H NMR δ(ppm)：2.3(s，3H)；3.15(t，2H)；4.25(t，2H)；4.3(t，2H)；7.0(s，1H)；7.25(s，1H)；7.45(m，3H)；7.55(m，2H)。-步骤4：3-羟基亚胺基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮
将21.0克(76毫摩尔)前面制得的产物溶解在84毫升四氢呋喃和168毫升甲苯的混合物中。将混合物冷却，在低于0℃的温度下加入21.3克(190毫摩尔)叔丁醇钾。加入过程是放热的，溶液变成黑色。搅拌20分钟之后，在约10分钟的过程中加入9.35克(80毫摩尔)的亚硝酸异戊酯。在低于0℃的温度下持续搅拌10分钟，再加入31.2毫升冰醋酸和300毫升水。过滤不溶部分，加入200毫升二氯甲烷。通过沉降进行相分离，并用200毫升二氯甲烷洗涤水相。结合有机相并用200毫升水洗涤。蒸发溶剂之后，将残留物溶解在40毫升甲醇中。过滤结晶产物，用20毫升低温甲醇洗涤，再干燥。得到黄色固体15.06克.产率＝65％。m.p.＝247℃。TLC：S.B2；0.381H NMR δ(ppm)：2.3(s，3H)；3.2(t，2H)；4.4(t，2H)；7.3(m，3H)；7.4-7.6(m，3H)；7.9(宽峰s，1H)。-步骤5：(3R，S)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮
将1.32克5％钌/碳加入到4.4克(14.4毫摩尔)前面步骤得到的产物在150毫升甲醇中的溶液中。将混合物在80℃、8巴的压力下氢化6小时，再将其过滤，并洗涤催化剂。蒸发之后通过在硅胶柱上的闪蒸色谱法纯化残留物，洗脱液采用逐步富集甲醇的乙酸乙酯混合物。得到米黄色固体纯化胺2.87克。产率＝68％，m.p.＝116℃。TLC：S.B4；0.141H NMR δ(ppm)：2.3(s，3H)；2.4(宽峰s，2H交换)；3.1(m，1H)；3.3(m，1H)；3.95(m，1H)；4.65(m，1H)；7-7.6(m，8H)。中间体2.b：(3R)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R，R＝CH3)
将19.95克(68毫摩尔)的(R，S)胺2.a在回流状态下溶解在200毫升乙腈中。将26.45克(68毫摩尔)二-对-甲苯基酒石酸在回流状态下溶解在260毫升乙腈中。混合热溶液，在室温下放置24小时。过滤白色晶体，并用100毫升低温乙腈洗涤，然后干燥。通过5毫克胺与3-甲基异氰酸苯酯反应和将得到的产物通过采用50∶50(v/v)异丙醇/环己烷混合物洗脱的Prickle-型色谱柱进行检测来确定其旋光纯度。将重为20.6克(e.e.＝45％)的过滤晶体采用乙腈连续结晶三次以制备纯化产物(e.e.＝98％)。得到12.0克产物。m.p.＝233℃。[α]D＝+177°(c＝1，甲醇)
将前面得到的盐悬浮在100毫升乙酸乙酯中。在剧烈搅拌的同时加入饱和碳酸氢钠溶液。几分钟之后分离水相。用水洗涤有机相，干燥并在氮气气氛下冷却蒸发溶剂。得到纯化碱。m.p.＝68℃。[α]D＝+207°(c＝1，CH2Cl2)中间体3.a：(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R，S；R＝CH3O)
以5个步骤根据用于制备中间体2.a的步骤由5-甲氧基吲哚制备该化合物。-步骤1：5-甲氧基二氢吲哚产率＝83％-在光中有色的澄清黄色液体。TLC：S.B2；0.381H NMR δ(ppm)：3.0(t，2H)；3.41(s，1H交换)；3.5(t，2H)；3.7(s，3H)；6.6(s，2H)；6.8(s，1H)。-步骤2：7-苯甲酰基-5-甲氧基二氢吲哚产率＝38％-橙色固体-m.p.＝123℃。TLC：S.A7；0.811H NMR δ(ppm)：3.05(t，2H)；3.65(s，3H)；3.75(t，2H)；6.75(宽峰s，2H包括1H交换)；6.95(宽峰s，1H)；7.4-7.55(m，3H)；7.65(m，2H)。-步骤3：9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。产率：82％-褐色树脂TLC：S.A6；0.731H NMR δ(ppm)：3.1(t，2H)；3.7(s，3H)；4.3(t，2H)；3.9(s，2H)；6.6(s，1H)；7.0(s，1H)；7.3-7.5(m，3H)；7.6(d，2H)。-步骤4：3-羟基亚胺基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮产率＝53％-黄橙色固体-m.p.＝205℃TLC：S.A5；0.171H NMR δ(ppm)：3.2(t，2H)；3.7(s，3H)；4.4(t，2H)；6.7(t，2H)；7.1(s，1H)；7.4-7.6(m，3H)；7.8(d，2H)；8.6(s，1H)。-步骤5：(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮产率＝67％-米黄色固体-m.p.＝84℃TLC：S.B3；0.241H NMR δ(ppm)：3.2(t，2H)；3.7(s，3H)；4.4(t，2H)；5.3(s，1H)；6.7(s，1H)；7.1(s，1H)；7.4-7.8(m，5H)；2.1和8.6(宽峰s，2H交换)。中间体3.b：(3R)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R；R＝CH3O)
将10.0克(32.3毫摩尔)(R，S)胺3.a在回流情况下溶解在100毫升乙腈中。另将12.47克(32.3毫摩尔)二-对-甲苯基酒石酸在回流情况下溶解在100毫升乙腈中。将热溶液混合，再通过冷却到室温进行结晶。放置一昼夜之后，滤出白色晶体，用100毫升低温乙腈洗涤，再干燥。将这些晶体(e.e.＝37％)连续用乙腈重结晶俩次以制备纯化的产物(e.e.＝99.5％)。纯化之后在Prickle型C18旋性柱上进行色谱提纯，采用50∶50异丙醇/正己烷的混合物洗脱。得到9.9克产物。产率＝44％。m.p.＝168℃。
将9.9克上述盐悬浮在100毫升乙酸乙酯中。边剧烈搅拌边加入饱和碳酸氢钠溶液，几分钟之后分离水相。将有机相用50毫升水洗涤，干燥，再在氮气气氛下低温蒸发溶剂。得到4.1克纯化的碱。产率＝95％。m.p.＝84℃。[α]D＝+23°(c＝1.1，CH2Cl2)本发明的实施例(I)
如上所述，本发明化合物(I)的制备采用3-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮中间体化合物(II)根据方法A与卤化物(III.A)反应，根据方法B与酯，特别是五氟苯基酯(III.B)反应，或者根据方法C与羧酸(III.C)反应。下面描述这些方法的一般步骤。方法A：在防湿反应器中将10.0毫摩尔中间体胺(II)边搅拌边溶解在60毫升无水二氯甲烷中。再在20℃附近的温度范围内加入10.0毫摩尔酰卤(IIIA)，再滴加10.0毫摩尔三乙基胺。在15和25℃之间的室温下边搅拌边继续反应，其进程通过薄层色谱法监控。当认为反应结束时，往反应介质中加入120毫升二氯甲烷，再依次用60毫升1NHCl溶液、60毫升饱和碳酸氢钠溶液和60ml水萃取混合物。干燥之后，在减压下蒸发二氯甲烷，残留物通过硅胶柱闪式色谱法纯化，洗脱液是提高了极性的混合物，例如包括在二氯甲烷中的丙酮。合并含有纯化合物的洗脱部分并在减压下蒸发。对剩余的纯化产物如上所述进行结构测定并进行纯度分析。-方法B：步骤1：将10.0毫摩尔通式A-COOH的中间体酸(IIIC)和3.55克(19.3毫摩尔)五氟苯酚溶解在25毫升二氯甲烷中。再加入0.81克(2.6毫摩尔)对-二甲基氨基吡啶鎓对-甲苯磺酸盐，以及：-或在方法“B.a”中的22.4毫摩尔二环己基碳化二亚胺，-或在方法“B.b”中的22.4毫摩尔N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺。
将混合物在20℃附近的室温下搅拌16小时，再过滤不溶部分。溶剂通过蒸馏去除，剩余物通过在硅胶柱上的闪蒸色谱法技术纯化，所用洗脱液为二氯甲烷中具有最通常梯度的丙酮。
合并通过TCL纯化的部分，蒸发溶剂并在分析之后，将无定型泡沫状的残留中间体酯(IIIB)用于下面的步骤。步骤2：将10.0毫摩尔在前面步骤制备的五氟苯基酯(IIIB)加入到10.0毫摩尔溶解在无水乙酸乙酯中的中间体胺(II)中。在20℃附近的室温下搅拌16小时之后，过滤不溶部分，在真空下蒸发乙酸乙酯，再通过硅胶柱闪式色谱法纯化残留物，所用的洗脱液是二氯甲烷中具有最常见梯度的甲醇。合并通过TLC纯化的部分，蒸发溶剂并且确定和分析纯化的残留物。方法C：将10.0毫摩尔的中间体胺(II)边搅拌边溶解在经过防潮保护了的反应器中的50.0毫升无水二氯甲烷中。在20℃附近的实验室温度下加入11.0毫摩尔通式A-COOH的中间体酸(IIIC)，再加入10.0毫摩尔(3.28g)“TOTU”(由Fluka ref.02580提供的O-[(乙氧基羰基)氰基甲基-氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐的缩写)。将混合物冷却到0℃，在将混合物在温室下搅拌12小时之后再加入20.0毫摩尔(2.55克)N，N-二异丙基乙基胺，依次用50毫升1NHCl溶液、50毫升饱和碳酸氢钠溶液、最后用50毫升水萃取。
将溶剂在真空下蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，所用洗脱液是二氯甲烷中具有最常见梯度的甲醇。合并通过TCL纯化的部分，蒸发溶剂并且确定和分析纯化的剩余物。实施例1.A：(3R，S)-2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(4-氧代-1-苯基-3.4.6.7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝5-(2-氯-4-三氟甲基嘧啶基)]
此化合物根据方法A由中间体1.a和5-(2-氯-4-三氟甲基)嘧啶基酰氯制备。产率＝72％-白色固体-m.p.＝282℃(分解)根据C23H15ClF3N5O2分析-TLC：S.A4；0.701H NMR(DMSO) δ(ppm)：2.9-3.6(m，2H)；3.7-4.2(m，1H)；4.4-4.75(m，1H)；5.45(d，1H，通过交换形成s)，7.1-7.8(m，8H)；9.25(s，1H)；10.2(d，1H交换)。IR：3200，1670，1560，1540，1520，1430，1345，1210，1140，800，735，700cm-1。实施例1.B：(3R，S)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝2-咪唑并[1，2-a]吡啶基]
此化合物是由中间体1.a和咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸根据由方法C演变的方法制备，这种方法包括在有溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(“PyBrop”)和三乙基胺存在情况下在四氢呋喃(THF)中进行缩合反应。将4.50克(16.23毫摩尔)中间体胺1.a溶解在150毫升无水THF中。加入3.20克(16.3毫摩尔)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸和4.95克(6.82毫升，49毫摩尔)三乙基胺。通过冰浴冷却混合物，并加入在50毫升THF中的9.13克(18.6毫摩尔)“PyBrop”。在室温下搅拌16小时之后，过滤不溶部分，在真空下蒸馏去除溶剂。将剩余物(12.2克)通过硅胶柱色谱法纯化，采用含有5％丙酮的乙酸乙酯洗脱。合并通过TLC发现含有纯化产物的部分，蒸发溶剂。得到5.1克无定型纯产物。产率＝71％-m.p.＝260℃。根据C25H19FN5O2·H2O分析-TLC：S.A6；0.271H NMR δ(ppm)：2.80-3.55(m，2H)；3.70-4.10(m，1H)；4.30-4.75(m，1H)；5.50-5.68(d，1H，通过交换形成s)，6.65-7.70(m，11H)；8.80-8.15(m，2H)；8.85-8.95(d，1H交换)。IR：3100，1725，1640，1520，1390，1275，1020，820，800，750cm-1。实施例2.A：(3R)-2-氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-氟苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和2-氟苯甲酰氯制备。产率＝50.5％-无定型固体-m.p.＝192℃-[α]D＝+51°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18FN3O2分析-TLC：S.A3；0.431H NMR δ(ppm)：3.10-3.20(m，1H)；3.30-3.45(m，1H)；3.95-4.05(m，1H)；4.65-4.75(m，1H)，5.65(d，1H)；7.10-7.60(m，11H包括1H交换)；8.15(m，1H)；8.50-8.65(m，1H)。IR：3300，1640，1490，1430，1380，1340，1230，1160，725，690cm-1。实施例2.B：(3R)-3-氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3-氟苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3-氟苯甲酰氯制备。产率＝78％-无定型固体-m.p.＝244℃-[α]D＝+48°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18FN3O2·0.5H2O分析-TLC：S.A3；0.431H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，10H)；7.65-7.80(m，2H)；8.00(d，1H交换)。IR：3250，1670，1620，1580，1520，1430，1380，1340，1280，1240，1220，1140，790，670cm-1。实施例2.C：(3R)-4-氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝4-氟苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和4-氟苯甲酰氯制备。产率＝50.4％-无定型固体-m.p.＝228℃-[α]D＝+48°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18FN3O2·0.25H2O分析-TLC：S.A3；0.521H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；3.95(m，1H)；4.65(m，1H)，5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，10H包括1H交换)；8.00(m，1H)。IR：3400，1640，1590，1490，1440，1420，1380，1340，1230，1160，1050，800，760，690，660cm-1。实施例2.D：(3R)-2-氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-氯苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和2-氯苯甲酰氯制备。产率＝66％-无定型固体-m.p.＝121℃-[α]D＝+82°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18FN3O2·0.1CH2Cl2分析-TLC：S.A3；0.57。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；7.10(m，1H)；7.20-7.60(m，10H)；7.80(m，1H)；8.00(d，1H交换)。IR：3300，1650，1590，1490，1430，1380，1220，1160，1040，750，730，690cm-1。实施例2.E：(3R)-3-氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3-氯苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3-氯苯甲酰氯制备。产率＝85％-白色固体-m.p.＝230℃(分解)-[α]D＝+34°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18ClN3O2分析-TLC：S.A3；0.49。1H NMRδ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.0(m，1H)；4.65(m，1H)；5.65(d，1H，由交换产生s)；7.15(m，1H)；7.25(m，1H)；7.3-7.6(m，8H)；7.85(m，1H)8.0(m，1H)；8.15(m，1H交换)。IR：3250(宽峰)，3050，1680，1650，1505，1440，1275，1240，725，690cm-1。实施例2.F：(3R)-2-碘-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-碘苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和2-碘苯甲酰氯制备。产率＝69％-无定型固体-m.p.＝123℃-[α]D＝+81°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18CIN3O2分析-TLC：S.A3；0.55。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.40(m，1H)；4.0(m，1H)；4.67(m，1H)；5.65(d，1H，通过交换形成s)；7.12(m，2H)；7.25(m，1H)；7.3-7.5(m，5H)；7.58(m，2H)；7.70(m，2H，包括1个交换)；7.92(d，1H)。IR：3400，3260，1650，1490，1440，1385，1160，725，690cm-1。实施例2.G：(3R)-3-氯-4-氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3-氯-4-氟苯基]
化合物根据方法C由中间体1.b和3-氯-4-氟苯甲酸制备。产率＝97％-无定型固体-m.p.＝148℃-[α]D＝+43°(c＝1，CH2Cl2)根据C23H17ClFN3O2分析-TLC：S.A3；0.701H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4，00(m，1H)；4.65(m，1H)，5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，9H包括1H交换)；7.85(m，1H)；8.05(m，2H)。IR：3300，3050，1650，1480，1380，1250，1170，1050，750，730，690cm-1。实施例2.H：(3R)-3，4-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3，4-二氯苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3，4-二氯苯甲酰氯制备。产率＝85.4％-无定型固体-m.p.＝163℃-[α]D＝+42°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H17Cl2N3O2分析-TLC：S.A3；0.761H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，9H包括1H交换)；7.85(m，1H)；8.05(m，2H)。IR：3300，3050，1640，1500，1440，1380，1280，1230，1130，1020，750，730，690cm-1。实施例2.I：(3R)-2-甲基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-甲基苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和2-甲基苯甲酰氯制备。产率＝33％-白色固体-m.p.＝154℃-[α]D＝+78°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H21N3O3分析-TLC：S.A3；0.341H NMR δ(ppm)：2.6(s，3H)；3.15(m，1H)；3.38(m，1H)；3.48(m，1H)；4.68(m，1H)；5.66(d，1H通过交换形成s)；7.12(m，1H)；7.25(m，3H)；7.3-7.5(m，5H)；7.56(m，2H)；7.68(m，2H，1H交换)。IR：3300，3000，1650，1470，1440，1380，1250，1160，725，690cm-1。实施例2.J：(3R)-2-甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-甲氧基苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和2-甲氧基苯甲酰氯制备。产率＝72％-白色固体-m.p.＝228℃-[α]D＝+34°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H21N3O3·(0.25H2O)分析-TLC：S.A3；0.531H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.37(m，1H)；4.0(m，1H)；4.08(m，3H)；4.67(m，1H)；5.70(d，1H，通过交换形成s)；7.0-7.15(m，3H)；7.25(m，1H)；7.38(m，2H)；7.45(m，3H)；7.55(m，2H)；8.25(m，1H)；9.85(m，1H交换)。IR：3350，2900，1670，1640，1590，1500，1470，1380，1280，1240，1170，1010，750，730，690cm-1。实施例2.K：(3R)-3-甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3-甲氧基苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3-甲氧基苯甲酰氯制备。产率＝74％-白色固体-m.p.＝181℃-[α]D＝+48°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H21N3O3分析-TLC：S.A3；0.511H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；3.85(s，3H)；4.0(m，1H)，4.65(m，1H)；5.65(d，1H通过交换形成s)；7.10(m，2H)；7.25(m，1H)；7.35-7.6(m，9H)；7.97(m，1H交换)。IR：3400，2900，1650，1600，1480，1500，1475，1440，1380，1275，1240，1030，790，750，720，695cm-1。实施例2.L：(3R)-4-甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝4-甲氧基苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和4-甲氧基苯甲酰氯制备。产率＝67％-白色固体-m.p.＝221℃(分解)-[α]D＝+51°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H21N3O3分析-TLC：S.A3；0.491H NMR δ(ppm)：3.13(m，1H)；3.35(m，1H)；3.85(s，3H)；4.0(m，1H)；4.65(m，1H)；5.65(d，1H通过交换形成s)；6.95(d，2H)；7.10(t，1H)；7.25(t，1H)；7.38(m，2H)；7.45(m，2H)；7.55(m，2H)；7.95(m，3H包括1H交换)。IR：3350，1680，1650，1600，1480，1390，1250，1200，1030，840，760，725，695cm-1。实施例2.M：(3R)-3，4，5-三甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3，4，5-三甲氧基苯基]
化合物根据方法C由中间体1.b和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制备。产率＝81.4％-无定型固体-m.p.＝221℃(分解)-[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H25N3O5分析-TLC：S.A4；0.76。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；3.90(d，9H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；7.10(m，1H)；7.15-7.30(m，3H)；7.30-7.60(m，6H)；7.90(d，1H)。IR：3300，2900，1640，1520，1470，1300，1230，1170，1120，1000，750，730，690cm-1。实施例2.N：(3R)-2-甲氧基-5-氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-甲氧基-5-氯苯基]
化合物根据方法C由中间体1.b和2-甲氧基-5-氯苯甲酸制备。产率＝90.1％-无定型固体-m.p.＝234℃-[α]D＝0(c＝1，CH2Cl2)根据C25H17ClN3O5分析-TLC：S.A3；0.641H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.10(s，3H)；4.70(m，1H)；5.6(d，1 H)；7.00(d，1H)；7.10(t，1H)；7.20-7.50(m，6H)；7.55(d，2H)；8.2(m，1H)；9.75(d，1H交换)。IR：3350，1650，1590，1470，1380，1260，1240，1180，1010，730，690，640cm-1。实施例2.O：(3R)-4-乙酰氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝4-乙酰氨基苯基]
化合物根据方法B.a由中间体1.b和由4-乙酰氨基苯甲酸得到的中间体五氟苯酯制备。产率＝32％-无定型产物-m.p.＝266℃-[α]D＝+43°(c＝1，CH2Cl2)根据C16H22N4O3分析-TLC：S.B；0.201H NMR δ(ppm)：2.10(s，3H)；3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4，00(m，1H)；4，00(m，1H)；4.65(m，1H)，5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，8H)；7.65(d，2H)；7.85(d，2H)；7.95(d，1H交换)；8.35(宽峰s，1H交换)。IR：3300，1690，1740，1600，1510，1440，1390，1310，1260，1180，1120，1020，860，760，730，700cm-1。实施例2.P：(3R)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝2-吡啶基]
化合物根据方法C由中间体1.b和2-吡啶羧酸制备。产率＝86.0％-无定型固体-m.p.＝208℃-[α]D＝+57°(c＝1，CH2Cl2)根据C23H18N4O2·0.2CH2Cl2·0.1H2O分析-TLC：S.A3；0.671H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.65(d，1H)；7.10(m，1H)；7.20-7.60(m，8H)；7.85(m，1H)；8.20(d，1H)；8.65(d，1H)；9.70(d，1H交换)。IR：3300，1660，1490，1440，1380，1240，1160，750，690cm-1。实施例2.Q：(3R)-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺。[(I)；A＝4-吡啶基]
化合物根据方法B.a由中间体1.b和采用异烟酸制备的中间体五氟苯基酯制备。产率＝83％-无定型产物-m.p.＝234℃-[α]D＝+23°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H20ClN3O3分析-TLC：S.A10；0.60。1H NMR δ(ppm)：3.10(m，1H)；3.30(m，1H)；3.90(m，1H)；4.60(m，1H)，5.60(d，1H)；7.05-7.50(m，8H包括1H交换)；7.75(m，2H)；8.50(m，1H)；8.70(m，2H)。IR：3300，1640，1470，1430，1380，1270，1160，1110，1040，750，720，690cm-1。实施例2.R：(3R)-1H-吲哚-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝2-1H-吲哚基]
化合物根据方法A由中间体1.b和1H-吲哚-2-酰氯制备。产率＝81％-白色固体-m.p.＝196℃-[α]D＝+74°(c＝1，CH2Cl2)根据C26H19·N4O2·0.5H2O分析-TLC：S.A3；O.621H NMR δ(ppm)：2.8-3.6(m，2H)；3.7-4.25(m，1H)；4.4-4.7(1H)；5.55-5.65(d，1H s 交换.)；6.9-7.7(m，13H)；7.9-7.7(m，13H)；7.9-8.1(d，1H 交换.)；10.05(s，1H交换.)；IR：3250，1685，1630，1530，1440，1385，1340，1235，740，690cm-1实施例2.S：(3R)-喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-喹啉基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3-喹啉酰氯制备。产率＝65％-白色固体-m.p.＝150℃-[α]D＝+152°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H20N4O2·0.4H2O分析-TLC：S.A4；0.221H NMR δ(ppm)：2.70-3.6(m，2H)；3.6-4.15(m，1H)；4.3-4.8(1H)；5.5-5.7(d，1H通过交换形成s)；6.8-8.3(m，13H)；8.60-8.8(m，1H)；9.2-9.4(m，1H)。IR：3300，1680，1660，1510，1445，1285，840，785，695cm-1。实施例2.T：(3R)-喹啉-6-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝6-喹啉基]
化合物根据方法A由中间体1.b和6-喹啉酰氯制备。产率＝57％-白色固体-m.p.＝182℃-[α]D＝+59°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H20N4O2·0.75H2O分析-TLC：S.A4；0.401H NMR δ(ppm)：2.80-3.60(m，2H)；3.70-4.30(m，1H)；4.50-4.90(1H)；5.75(d，1H通过交换形成s)；6.90-7.70(m，1OH)；8.00-8.40(m，4H包括1H交换)；8.55(m，1H)；9.00(m，1H)。IR：3300，1680，1650，1510，1490，1440，1280，780，730，695cm-1。实施例2.U：(3R)-2-甲基喹啉-4-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝4-(2-甲基喹啉基)]
化合物根据方法B.a由中间体1.b和由2-甲基喹啉-4-羧酸制成的中间体五氟苯基酯制备。产率＝94％-无定型产物-m.p.＝280℃(分解)。根据C28H22N4O2·0.1CH2Cl2分析-TLC：S.A3；0.58。1H NMR δ(ppm)：2.70(s，3H)；3.20(m，1H)；3.45(m，1H)；4.00(m，1H)；4.70(m，1H)；5.80(d，1H)；7.10-7.75(m，11H)；8.15(d，1H)；8.20(d，1H交换)；8.85(s，1H)IR：3300，1650，1600，1520，1450，1390，1340，1240，1160，760，700cm-1实施例2.V：(3R)-异喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-异喹啉]
化合物根据方法B.b在有N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺存在情况下由中间体1.b和由3-甲基喹啉-4-羧酸制成的中间体五氟苯基酯制备。产率＝84％-无定型产物-m.p.＝250℃-[α]D＝+10°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H20N4O2·0.3H2O·0.15CH2Cl2分析-TLC：S.A1；0.251H NMR δ(ppm)：3.12(m，1H)；3.38(m，1H)；3.75(s，3H)，4.0(m，1H)；4.63(m，1H)；5.72(d，1H，s 交换.)；7.12(m，1H)；7.28(m，1H)；7.35(m，2H)；7.47(m，2H)；7.59(m，2H)；7.72(m，2H)；8.0(d，1H)；8.1(d，1H)；8.65(s，1H)；9.28(s，1H)；9.86(d，1H交换.)。IR：3400，1670，1600，1485，1450，1260，900，970，785，755，730，700，670cm-1-氢氯化物由碱在含有氢氯酸的丙醇中制备。得到的催化剂用醚洗涤并在真空下干燥。m.p.＝225℃.[α]D＝-416°(c＝1，CH2Cl2)-TLC：S.A3；0.35。实施例2.W：(3R)-N-甲基异喹啉鎓-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3、4、6、7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺的氟磺酸盐。[(I)；A＝N-甲基-3-异喹啉鎓]
将1.0克(2.31毫摩尔)的实施例2.V的产物溶解在12毫升二氯甲烷，将溶液冷却到0℃，再往其中加入0.184克(2.31毫摩尔)氟磺酸甲酯。在0℃1小时之后将温度回升到室温，再在减压下蒸发混合物。通过硅胶柱闪蒸色谱法纯化残留物，洗脱液是提高了极性的丙酮在二氯甲烷中的混合物。得到1.1克白色固体形式的化合物。m.p.＝228℃，产率＝87％-[α]D＝-408°(c＝1，CH2Cl2)根据C28H23FN4O5S·0.5H2O分析-TLC：S.A10；0.101H NMR δ(ppm)：3.35(m，1H)；3.45(m，1H)；3.52(s，3H)；4.5(m，1H)；4.78(m，1H)；5.75(d，1H，s 交换)；7.0(m，1H)；7.25(m，1H)；7.45(m，1H)；7.65(m，2H)；7.7-7.9(m，5H)；8.02(m，1H)；8.12(s，1H)；8.65(s，1H)；9.25(s，1H)；10.5(d，1H交换)IR：3450，3350，1680，1600，1560，1480，1430，1270，1070，770，700，580cm-1实施例2.X：咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝咪唑并[1，2-a]嘧啶基]
化合物根据方法B.a由中间体1.b和由咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸制成的中间体五氟苯基酯制备。产率＝57％-无定型产物-m.p.＝270℃(分解)-[α]D＝-21°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18N6O2·0.5C3H6O·0.2CH2Cl2分析-TLC：S.A9；0.131H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.90-3.5(m，2H)；3.5-4.20(m，1H)；4.2-4.7(m，1H)；5.40-5.6(d，1Hs交换.)；7.0-7.7(m，9H)；7.6-7.8(m，1H)；8.0(s，1H)；8.6-8.75(m，1H)；8.75-8.95(d，1H交换)。IR：3400(宽)，3200，1685，1645，1530，1440，1280，1220，1155，730，700cm-1实施例2.Y：(3R)-4，7-二甲基-吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4，7-二甲基-吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪基)]
化合物根据方法B.a由中间体1.b和由4，7-二甲基-吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸制成的中间体五氟苯基酯制备。产率＝46％-白色粉末-m.p.＝260℃-[α]D＝+21°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H21N7O2·0.75H2O分析-TLC：S.A3；0.20。1H NMR δ(ppm)：2.65(s，3H)；3.15(m，1H)；3.30(s，3H)；3.40(m，1H)；4.00(m，1H)；4.70(m，1H)；5.70(d，1H)；7.10-7.60(m，9H)；9.90(d，1H 交换)。IR：3350，1660，1600，1560，1470，1390，1370，1300，1230，1170，800，730，690，640cm-1实施例3：(3R，S)-喹啉-3-羧酸(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-喹啉基，R＝CH3]
化合物根据方法A由中间体2.a：(3R，S)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮和3-喹啉酰氯制备。产率＝56％-白色固体-m.p.＝238℃根据C28H22N4O2·0.2H2O分析-TLC：S.A4；0.18。1H NMR δ(ppm)：2.45(s，3H)；3.1(m，1H)；3.45(m，1H)；3.95(m，1H)；4.65(m，1H)；5.71(d，1H，s 交换.)；7.25-7.65(m，8H)；7.85(m，1H)；7.95(d，1H)；8.2(d，1H交换.)；8.25(d，1H)；8.8(s，1H)；9.45(s，1H)IR：3450(宽)，3200，3005，1690，1660，1530，1430，1375，1290，1245，1160，920，780，695cm-1实施例4：(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-异喹啉基，R＝CH3]
化合物根据方法B.b通过与实施例2.V一样的方法由中间体2.b：(3R)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮制备。产率＝93％-白色固体-m.p.＝130℃-[α]D＝+8°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H20N4O2·0.4H2O·0.15CH2Cl2分析-TLC：S.A4；0.171H NMR δ(ppm)：2.35(s，3H)；3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；4.0(m，1H)；4.65(m，1H)；5.7(d，1H，s交换.)；7.25-7.5(m，5H)；7.6(m，2H)；7.75(m，2H)；8(d，1H)；8.1(d，1H)；8.65(s，1H)；8.8(s，1H)；9.9(d，1H交换.)IR：3380，1660，1490，1350，1235，1160，740，695cm-1实施例5：(3R，S)-异喹啉-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-异喹啉基，R＝CH3O]
化合物根据方法A由中间体3.a：(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮和3-喹啉酰氯制备。产率＝40％-白色固体-m.p.＝204℃根据C28H22N4O3·0.33H2O·0.33CH2Cl2分析-TLC：S.B1；0.25。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.7(m，1H)；5.7(d，1H，s 交换.)；0.7(宽 s，1H)；7.1(宽 s，1H)；7.25-7.85(m，7H)；7.95(d，1H)；8.2(d，1H)；8.25(d，1H 交换)；8.75(m，1H)；9.75(m，1H)。IR：3300(宽)，1660，1520，1480，1390，1290，1230，1120，780，700cm-1实施例6.A：(3R)-3-氯-N-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3-氯苯基，R＝CH3O]
化合物根据方法C由中间体3.b：(3R)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮和3-氯苯甲酸制备。产率＝75.9％-无定型固体-m.p.＝119℃-[α]D＝+29°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H20ClN3O3分析-TLC：S.A2；0.59。1H NMR δ(ppm)：3.10(m，1H)；3.35(m，1H)；3.70(s，3H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；6.70(s，1H°；7.10(s，1H)；7.35-7.65(m，7H)；7.85(d，1H)；8.00(s，1H)；8.05(d，1H交换.)IR：3300，1660，1570，1510，1460，1370，1340，1260，1230，1170，1140，1040，760，740，700cm-1实施例6.B：(3R)-4-氯-N-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝4-氯苯基，R＝CH3O]化合物根据方法A由中间体3.b和4-氯苯甲酰氯制备。产率＝83％-白色固体-m.p.＝175℃-[α]D＝+3.26°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H20ClN3O3·0.25H20分析-TLC：S.A3；0.491H NMR δ(ppm)＝3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.65(m，1H)；5.6(d，1H s 交换.)；6.7(s，1H)；7.1(s，1H)；7.35-7.6(m，7H)：7.9(d，2)；8.0(d，1H交换.)。IR：3300，2900，1650，1470，1365，1340，1265，1230，1140，1085，840，750，700cm-1实施例6.C：(3R)-N-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺。[(I)；A＝4-吡啶基，R＝CH3O]
化合物根据方法B.a由中间体3.b和由异烟酸制备的中间体五氟苯基酯制备。产率＝55％-无定型黄色产物-m.p.＝220-224℃-[α]D＝+2.4°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H20N4O3·0.15CH2Cl2分析-TLC：S.A3；0.421H NMRδ(ppm)：3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H s 交换.)；6.70(s，1H)；7.10(s，1H)；7.25-7.60(m，5H)；7.80(d，2H)；8.10(d，1H交换.)；8.80(d，2H)IR：3350，1685，1650，1525，1570，1460，1230，695cm-1实施例6.D：(3R)-喹啉-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-喹啉基，R＝CH3O]
化合物根据方法B.b通过与实施例2.V一样的方法由中间体3.b和3-喹啉羧酸的五氟苯基酯中间体制备。产率＝77％-白色固体-m.p.＝112℃-[α]D＝+4.6°(c＝1，CH2Cl2)根据C28H22N4O3·0.66H2O分析-TLC：S.B1；0.30。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.7(m，1H)；5.7(d，1H s 交换.)；6.7(宽 s，1H)；7.1(宽 s，1H)；7.25-7.85(m，7H)；7.95(d，1H)；8.2(d，1H)；8.25(d，1H 宽.)；8.75(m，1H)；9.75(m，1H)。IR：3300，1660，1520，1480，1390，1290，1230，1120，780，700cm-1实施例6.E：(3R)-喹啉-6-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝6-喹啉基，R＝CH3O]
化合物根据方法B.b通过与实施例2.V一样的方法由中间体3.b和6-喹啉羧酸的五氟苯基酯中间体制备。产率＝80％-白色固体-m.p.＝206℃-[α]D＝+2.95°(c＝1，CH2Cl2)根据C28H22N4O3·H2O分析-TLC：S.A10；0.43。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.4(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.7(m，1H)；5.65(d，1H s 交换.)；6.7(s，1H)；7.1(s，1H)；7.35-7.65(m，6H)；8.2-8.35(m，4H，1H交换)；8.5(s，1H)；9(m，1H)。IR：3400(宽)，1650，1470，1370，1345，1270，1230，1190，1140，840，780，700cm-1实施例6.F：(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-异喹啉基，R＝CH3O]
化合物根据方法B.b通过与实施例2.V一样的方法由中间体3.b和3-异喹啉羧酸的五氟苯基酯中间体制备。产率＝87％-白色固体-m.p.＝211℃-[α]D＝+0.30°(c＝1，CH2Cl2)根据C28H22N4O3·0.1H2O·0.1CH2Cl2分析-TLC：S.A1；0.18。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.7(m，1H)；5.7(d，1H s 交换.)；6.7(宽 s)；7.1(宽 s，1H)；7.2-7.8(m，7H)；8.0(m，1H)；8.1(m，1H)；8.65(s，1H)；9.3(s，1H)；9.9(d，1H交换.)。IR：3360，1665，1500，1490，1470，1345，1265，1225，1145，700cm-1实施例6.G：(3R)-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]-三嗪-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]-三嗪基)，R＝CH3O]
化合物根据方法C由中间体3.b和4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]-三嗪-3-羧酸制备。产率＝60.9％-无定型固体-m.p.＝95℃-[α]D＝+19.6°(c＝1，CH2Cl2)根据C26H23N7O3分析-TLC：S.A9；0.82。1H NMR δ(ppm)：2.60(s，3H)；3.05(m，1H)；3.25(s，3H)；3.30(m，1H)；3.65(s，3H)；3.90(m，1H)；4.60(m，1H)；5.60(d，1H)；6.60(s，1H)；7.00(s，2H)；7.25-7.45(m，3H)；7.55(m，2H)；9.80(d，1H交换.)IR：3350，1670，1570，1530，1490，1440，1370，1350，1300，1260，1230，1140，1040，800，780，740，700cm-1实施例7.A：(3R)-2，4-二氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2，4-二氟苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和2，4-二氟苯甲酰氯制备。产率＝88％-白色固体-m.p.＝172℃-[α]D＝+42°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H17N3O2F2分析-TLC：S.A3；0.831H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)，3.35(m，1H)；4.0(m，1H)，4.65(m，1H)，5.55(d，1H)；6.95(m，1H)；7.0(m，1H)；7.12(m，1H)；7.25(m，1H)；7.35(m，2H)；7.45(m，2H)；7.53(m，2H)；8.15(m，1H)；8.50(m，1H交换)。实施例7.B：(3R)-2，5-二氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2，5-二氟苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和2，5-二氟苯甲酰氯制备。产率＝92％-白色固体-m.p.＝187℃-[α]D＝+42°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H17N3O2F2分析-TLC：S.A3；0.80。1H NMR δ(ppm)：3.14(m，1H)，3.35(m，1H)；3.95(m，1H)，4.65(m，1H)，5.13(d，1H)；7.15(m，3H)；7.25(m，1H)；7.35(m，2H)；7.45(m，2H)；7.55(m，2H)；7.80(m，1H)；8.6(m，1H交换)。实施例7.C：(3R)-3，4-二氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3，4-二氟苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3，4-二氟苯甲酰氯制备。产率＝77％-白色固体-m.p.＝236℃-[α]D＝+46°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H17N3O2F2分析-TLC：S.A3；0.70。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)，3.35(m，1H)；4.0(q，1H)，4.65(m，1H)，5.58(d，1H)；7.12(m，1H)；7.25(m，2H)；7.35(m，2H)；7.45(m，2H)；7.55(m，2H)；7.72(m，1H)；7.82(m，1H)；7.95(d，1H交换)。IR：3300，1680，1630，1600，1540，1500，1280，1250，780，690cm-1实施例7.D：(3R)-3.5-二氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3，5-二氟苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3，5-二氟苯甲酰氯制备。产率＝90％-浅黄色固体-m.p.＝279℃-[α]D＝+44°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H17N3O2F2分析-TLC：S.A3；0.70。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)，3.35(m，1H)；4.0(m，1H)，4.65(m，1H)5.60(d，1H)，6.95(m，1H)；7.10(m，1H)；7.48(m，2H)；7.45(m，6H)；8.0(d，1H交换.)。IR：3200，1680，1640，1590，1540，1440，1380，1300，1120，990，840，690cm-1实施例7.E：(3R)-2，4-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2，4-二氯苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和2，4-二氯苯甲酰氯制备。产率＝77％-黄色固体-m.p.＝186℃-[α]D＝+78°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H17N3O2Cl2分析-TLC：S.A3；0.641H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)，3.38(m，1H)；4.0(m，1H)，4.20(m，1H)，5.63(d，1H)；7.15(t，1H)；7.25(m，1H)；7.36(m，3H)；7.45(m，3H)；7.55(m，2H)；7.80(d，1H)；8.10(d，1H交换)。实施例7.F：(3R)-3，5-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3，5-二氯苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3，5-二氯苯甲酰氯制备。产率＝65％-黄色固体-m.p.＝211℃-[α]D＝+46°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H17N3O2Cl2分析-TLC：S.A3；0.851H NMR δ(ppm)：3.12(m，1H)，3.35(m，1H)；3.95(m，1H)，4.65(m，1H)，5.56(d，1H)；7.10(m，1H)；7.20(m，1H)；7.35(m，1H)；7.45(m，6H)；7.8(s，2H)；8.12(d，1H 交换)IR：3300，1680，1650，1560，1530，1440，1400，1280，1240，1120，800，700cm-1实施例7.G：(3R)-3，5-双(三氟甲基)-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3，5-双(三氟甲基)苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯制备。产率＝92％-浅黄色固体-m.p.＝208℃-[α]D＝+46°(c＝1，CH2Cl2)根据C26H17N3O2F6分析-TLC：S.A3；0.881H NMR δ(ppm)：3.5(m，1H)，3.35(m，1H)；3.98(q，1H)，4.65(m，1H)，5.60(d，1H)；7.12(m，1H)；7.25(m，2H)；7.35(m，2H)；7.45(m，2H)；7.52(m，2H)；7.22(m，1H)；7.82(m，1H)；7.95(d，1H交换.)IR：3250，1650，1520，1440，1380，1280，1170，1130，910，700cm-1实施例7.H：(3R)-3，4-二甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3，4-二甲氧基苯基]
化合物根据方法A由中间体1.b和3，4-二甲氧基苯甲酰氯制备。产率＝91％-白色固体-m.p.＝144℃-[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)根据C26H23N3O4分析-TLC：S.A3；0.33。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)，3.35(m，1H)；3.95(d，6H)，3.95(m，1H)，4.65(t，1H)；5.65(d，1H)；6.90(d，1H)；7.10(t，1H)；7.25(t，1H)；7.35(t，2H)；7.45(m，2H)；7.55(m，4H)；7.95(d，1H交换)IR：3300，1680，1650，1600，1490，1440，1260，1220，1020，760，700cm-1实施例7.I：(3R)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝3-氯-4-二甲氧基苯基]
化合物根据方法C由中间体1.b和3-氯-4-甲氧基苯甲酸制备。产率＝82％-粉红色固体-m.p.＝158℃-[α]D＝+50°(c＝1，CH2Cl2)根据C25H20N3O3Cl分析-TLC：S.A3；0.60。1H NMR δ(ppm)：3.12(m，1H)，3.35(m，1H)；3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，5.10(d，1H)；6.95(d，1H)；7.10(t，1H)；7.25(m，1H)；7.35(m，2H)；7.43(m，2H)；7.50(m，2H)；7.85(m，1H)；7.95(m，1H交换)；8.15(d，1H)IR：3300，1650，1600，1480，1440，1390，1260，1060，760，700cm-1。实施例7.J：(3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基]
化合物根据方法C由中间体1.b和4-氨基-3，5-二氯苯甲酸制备。产率＝90％-赭粉色固体-m.p.＝168℃-[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18N4O2Cl2分析-TLC：S.A3；0.62。1H NMR δ(ppm)：7.9(s，1H)，7.3(m，8H)；5.6(d，1H)，4.9(s，2H)，4.7(t，1H)；4(q，1H)；3.4(m，1H)；3.1(m，1H)。IR：3300，1600，1520，1470，1390，1350，1280，1120，780，700cm-1.实施例7.K：(3R)-2-乙酰氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-乙酰氨基苯基]
化合物根据方法C由中间体1.b和N-乙酰邻氨基苯酸制备。产率＝27％-白色固体-m.p.＝210℃-[α]D＝+46°(c＝1，CH2Cl2)根据C26H22N4O3分析-TLC：S.A9；0.26。1H NMR δ(ppm)：1.75(宽 s，交换)，2.85(s，3H)；3.15(m，1H)，3.4(m，1H)，4.0(m，1H)；4.22(m，1H)；7.12(m，1H)；7.20(s，1H)；7.25(m，1H)；7.45(5H)；7.55(d，2H)；7.75(m，2H)；8.2(d，1H)。实施例7.L：(3R)-2-乙酰氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-乙酰氧基苯基]
化合物根据方法C由中间体1.b和N-乙酰水杨酸制备。产率＝14％-m.p.＝147℃-[α]D＝+57°(c＝1，CH2Cl2)根据C26H21O4N3分析-TLC：S.A3；0.50。1H NMR δ(ppm)：2.5(s，3H)，3.12(m，1H)；3.3 6(m，1H)，3.95(q，1H)，4.5(t，1H)；5.63(d，1H)；7.1(t，1H)；7.7(d，1H)；7.25(m，1H)；7.35(m，3H)；7.45(m，2H)；7.62(m，3H)；8.18(d，1H)，8.48(d，1H交换)。I.R.：3400，1760，1660，1600，1500，1180，1090，1910，730，700cm-1。实施例7.M：(3R)-2-羟基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺，钾盐。[(I)；A＝2-酚钾]
将实施例7.L产物的酯官能团在甲醇中回流2小时用氢氧化钾水解，并将溶剂蒸发。产率＝89％-黄色固体-m.p.＝243℃-[α]D＝+4°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H18O4N3K·2.5H2O分析-TLC：S.A3；0.67。1H NMR δ(ppm)：3.16(m，1H)，3.35(m，1H)；3.5(H2O)，3.92(q，1H)，4.98(t，1H)；5.1(s，1H)；6.3(t，1H)；6.75(d，1H)；7.02(m，1H)；7.2(m，2H)；12.7(1H，宽，交换.)；7.48(m，5H)；7.6(m，1H)，7.7(m，1H)。实施例7.N：(3R)-5，6-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)烟酰胺。[(I)；A＝3-(5，6-二氯吡啶基)]
化合物根据方法C由中间体1.b和5，6-二氯烟酸制备。产率＝49％-白色固体-m.p.＝138-140℃-[α]D＝+43.7°(c＝1，CH2Cl2)根据C23H16Cl2N402分析-TLC：S.A3；0.30。1H NMR δ(ppm)：3.1-3.25(m，1H)，3.3-3.5 m，1H)；3.95-4.1(q，1H)，4.6-4.75(t，1H)，5.5-5.6(d，1H)；7.1-7.6(m，8H)；8.1-8.25(d，1H)；8.25-8.35(s，1H)；8.75-8.9(s，1H)。I.R.：3250，1650，1520，1360，1290，1240，1150，1040，760，690cm-1实施例7.O：(3R)-3，5-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺。[(I)；A＝3，5-二氯-4-吡啶基]
化合物根据方法C由中间体1.b和3，5-二氯异烟酸制备。产率＝18％-白色固体-m.p.＝182℃-[α]D＝+136.5°(c＝1，CH2Cl2)根据C23H16Cl2N4O2分析-TLC：S.A10；0.45。1H NMR δ(ppm)：3.1-3.25(m，1H)，3.35-3.5(m，1H)；3.9-4.1(m，1H)，4.6-4.75(m，1H)，5.6-5.7(d，1H)；7.1-7.6(m，8H)；7.7-7.85(d，1H)；8.5-8.6(d，2H)I.R.：3300，1670，1600，1520，1390，1280，1200，880，820，700cm-1实施例7.P：(3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺。[(I)；A＝3-叔丁氧基羰基氨基-4-吡啶基]
化合物根据在实施例1.B中所述的方法C在二甲基甲酰胺中，有PyBrop和三乙基胺存在情况下，由中间体1.b和3-氨基异烟酸的N-Boc衍生物制备。产率＝67％-黄色固体-TLC：S.A10；0.40。1H NMR δ(ppm)：1.45(s，9H)，3.15(m，1H)；3.4(m，1H)，3.95(q，1H)，4.5(t，1H)；5.45(d，1H)；7.5(m，9H)；8.4(d，1H)，9.35(s，1H)；9.9(s，1H)；10.2(d，1H)。实施例7.Q：(3R)-3-氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺。[(I)；A＝3-氨基-4-吡啶基]
将在上述实施例7.P中制备的缩合产物采用三氟乙酸在二氯甲烷中进行N-去保护。在室温下搅拌30分钟之后去除溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，再将混合物采用饱和的NaHCO3溶液萃取。干燥萃取物，将溶剂蒸发并通过在硅胶柱上的色谱纯化残留物，用CH2Cl2/MeOH 98/2(v/v)混合物洗脱。产率＝68％-米黄色固体-m.p.＝175℃-TLC：S.B；0.15。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)，3.4(m，1H)；3.95(q，1H)，4.5(t，1H)，5.5(d，1H)；5.75(s，1H)；6.45(s，1H)；7.5(m，9H)，8.2(s，1H)；9.7(d，1H)I.R.：3300，2900，1680，1640，1600，1580，1500，1230，1040，700cm-1实施例7.R：(3R)-3-乙酰氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺。[(I)；A＝3-乙酰氨基-4-吡啶基]
将0.2g(0.5毫摩尔)在实施例7.Q制备的产物溶解在2毫升吡啶中；加入1毫升乙酐，并将混合物在加入10毫升水之前在室温下搅拌12小时。在室温下搅拌4小时之后，采用乙酸乙酯萃取；有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤并且干燥。蒸发之后，通过硅胶柱色谱纯化残留物，用提高了极性的丙酮在二氯甲烷中的混合物洗脱。产率＝45％-白色固体-m.p.＝190℃-TLC：S.B；0.171H NMR δ(ppm)：2.2(s，3H)，3.2(m，1H)；3.4(m，1H)，4(q，1H)，4.7(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；8.3(d，1H)，8.45(d，1H)；9.9(s，1H)；10，5(s，1H)I.R.：3300，1680，1650，1600，1560，1500，1410，1280，1240，700cm-1实施例7.S：(3R)-3-环丙基羰基氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺。[(I)；A＝3-环丙基羰基氨基-4-吡啶基]
将0.15g(0.38毫摩尔)在实施例7.Q制备的产物溶解在2毫升二氯甲烷中；加入一当量的三乙基胺。将混合物冷却，温度低于5℃时加入环丙烷羰基氯40mg(0.38mmol)。在加入20毫升二氯甲烷之前将混合物在室温下搅拌16小时。用1N氢氧化钠溶液洗涤之后，干燥并蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，用混合物S.A8洗脱。产率＝20％-TLC：S.A10；0.171H NMR δ(ppm)：0.85(m，2H)，1.1(m，2H)；1.6(m，1H)，3.15，(m，1H)，3.4(m，1H)；4(q，1H)；4.7(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；8.3(d，1H)；8.4(d，1H)；9.9(s，1H)；10.35(s，1H)。实施例7.T：(3R)-吡嗪-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝2-吡嗪基]
化合物根据方法C由中间体1.b和2-吡嗪羧酸制备。产率＝72％-亮橙色固体-m.p.＝213-214℃-[α]D＝+56°(c＝1，CH2Cl2)-根据C22H17N5O2分析-TLC：S.A10；0.75。1H NMR δ(ppm)：3.1-3.25(m，1H)，3.3-3.5(m，1H)；3.9-4.1(m，1H)，4.6-4.75(m，1H)，5.55-5.7(d，1H)；7.7(m，8H)；8.6-8.7(d，1H)；8.7-8.85(d，1H)；9.35-9.6(m，2H)。I.R.：3370，1670，1600，1510，1450，1390，1020，800，690cm-1.实施例7.U：(3R)-噻吩-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝2-噻吩基]
化合物根据方法C由中间体1.b和2-噻吩羧酸制备。产率＝57％-白色固体-m.p.＝217-218℃-[α]D＝+56°(c＝1，CH2Cl2)根据C22H17N3O2S分析-TLC：S.A8；0.50。1H NMR δ(ppm)：3.1-3.25(m，1H)，3.25-3.5(m，1H)；3.9-4.1(m，1H)，4.6-4.75(m，1H)，5.5-5.7(d，1H)；7.0-7.6(m，10H)；7.65-7.75(d，1H)；7.75-7.9(d，1H)。I.R.：3250，1690，1630，1540，1440，1380，1270，1160，710，520cm-1。实施例8.A：(3R)-4-氯喹啉-3羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯喹啉)]
化合物根据实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-喹啉-3-羧酸制备。产率＝27％-橙色固体-m.p.＝192℃根据C27H19ClN4O2分析-TLC：S.B；0.48。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.9(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，8H)；7.6(t，1H)；7.7(t，1H)；8.1(d，1H)；8.25(d，1H)；8.35(d，1Hh)；9.15(s，1H)。I.R.：3200，1650，1600，1500，1440，1340，1240，840，760，700cm-1实施例8.B：(3R)-4-氯-6-氟喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6-氟喹啉基)]
化合物根据在实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-6-氟喹啉-3-羧酸制备。产率＝29％-橙色固体-m.p.＝191℃-[α]D＝+93°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H18ClFN4O2分析-TLC：S.B；0.60。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)；3.4(m，1H)；3.9(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；7.9(d，1H)；8.1(d，1H)；8.2(d，1H)；9.1(s，1H)。I.R.：3250，1660，1600，1580，1490，1440，1340，1295，830，700cm-1实施例8.C：(3R)-4，6-二氯喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-二氯喹啉基)]
化合物根据实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4，6-二氯喹啉-3-羧酸制备。产率＝31％-黄色固体-m.p.＝200℃-[α]D＝+89°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H18Cl2FN4O3分析-TLC：S.B；055。1H NMR δ(ppm)：3.2(m，1H)；3.4(m，1H)；4(q，1H)，4.7(t，1H)；5.7(d，1H)；7.3(m，8H)；7.7(d，1H)；8.1(d，1H)；8.35(m，2H)；9.2(s，1H)。I.R.：3500，1660，1600，1580，1480，1440，1330，1240，820，700cm-1实施例8.D：(3R)-4，8-二氯喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4，8-二氯喹啉基)]
化合物根据实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4，8-二氯喹啉-3-羧酸制备。产率＝33％-黄色固体-m.p.＝225℃-[α]D＝+81°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H18Cl2N4O2分析-TLC：S.B；0.90。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)；3.4(m，1H)；3.95(q，1H)，4.2(t，1H)；5.7(d，1H)；7.4(m，9H)；7.95(d，1H)；8.3(d，1H)；8.4(d，1H)；9.3(s，1H)。I.R.：3200，1660，1600，1510，1465，1440，1390，1340，750，700cm-1实施例8.E：(3R)-4-氯-6-溴喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6-溴喹啉基)]
化合物根据实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-6-溴喹啉-3-羧酸制备。产率＝33％-黄色固体-m.p.＝191℃-[α]D＝+86°(c＝1，CH2Cl2)根据C27H18BrCl2N4O2·0.5H2O分析-TLC：S.B；0.70。1H NMR δ(ppm)：3.15(m，1H)；3.45(m，1H)；4(q，1H)；4.7(t，1H)；5.7(d，1H)；7.3(m，8H)；7.9(d，1H)；8(d，1H)；8.4(d，1H)；8.55(s，1H)；9.2(s，1H)I.R.：3250，1660，1600，1580，1500，1470，1330，1220，820，700cm-1实施例8.F：(3R)-4-氯-6-甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6-甲基喹啉基)]
化合物根据方法C在有TOTU和二异丙基乙胺存在情况下由中间体1.b和4-氯-6-甲基喹啉-3-羧酸制备。产率＝29％-黄色固体-m.p.＝196℃-[α]D＝+89°(c＝1，CH2Cl2)根据C28H21ClN4O2·0.33H2O分析-TLC：S.B；0.55。1H NMR δ(ppm)：2.6(s，1H)；3.2(m，1H)；3.4(m，1H)，4(q，1H)；4.7(t，1H)；5.7(d，1H)；7.4(m，9H)；8.05(d，1H)；8.1(s，1H)；8.4(d，1H)；9.1(s，1H).I.R.：3250，1650，1600，1580，1490，1440，1340，1240，820，700cm-1实施例8.G：(3R)-4-氯-8-甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-8-甲基喹啉基)]
化合物根据实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-8-甲基喹啉-3-羧酸制备。产率＝30％-黄色固体-m.p.＝240℃(分解)-[α]D＝+82°(c＝1，CH2Cl2)根据C28H21ClN4O2分析-TLC：S.B；0.76。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)；3.4(m，1H)；3.9(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，10H)；8.15(d，1H)；8.3(d，1H)；9.1(s，1H)。I.R.：3200，1660，1600，1520，1440，1350，1240，830，760，700cm-1实施例8.H：(3R)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6-甲氧基喹啉基)]
化合物根据实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸制备。产率＝35％-米黄色固体-m.p.＝225℃-[α]D＝+94°(c＝1，CH2Cl2)根据C28H21ClN4O3分析-TLC：S.B；0.55。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)；3.4(m，1H)；4(m，4H)，4.7(t，1H)；5.7(d，1H)；7.3(m，10H)；8.1(d，1H)；8.3(d，1H)；9.05(s，1H)。I.R.：3250，1640，1580，1530，1490，1440，1400，1230，820，700cm-1实施例8.I：(3R)-4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-8-甲氧基喹啉基)]
化合物根据实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸制备。产率＝30％-米黄色固体-m.p.＝265℃-[α]D＝+91°(c＝1，CH2Cl2)根据C28H21ClN4O3分析-TLC：S.B；0.20。1H NMR δ(ppm)：3.05(m，1H)；3.3(m，1H)；3.95(q，1H)，4.05(s，3H)；4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，10H)；7.8(d，1H)；8.2(d，1H)；9.1(s，1H)I.R.：3200，1655，1600，1520，1360，1270，1180，800，700cm-1实施例8.J：(3R)-4-氯-5，7-二甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-5，7-二甲基喹啉基)]
化合物根据在实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-5，7-二甲基喹啉-3-羧酸制备。产率＝26％-黄色固体-m.p.＝236℃-[α]D＝+118°(c＝1，CH2Cl2)根据C29H23ClN4O2分析-TLC：S.B；0.55。1H NMR δ(ppm)：2.4(s，3H)；2.9(s，3H)；3.05(m，1H)，3.3(m，1H)；3.9(q，1H)；4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；7.7(s，1H)；8(d，1H)；8.4(s，1H)I.R.：3250，1680，1660，1600，1580，1520，1440，1220，700cm-1实施例8.K：(3R)-4-氯-5，8-二甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-5，8-二甲基喹啉基)]
化合物根据在实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-5，8-二甲基喹啉-3-羧酸制备。产率＝30％-米黄色固体-m.p.＝240℃(分解)-[α]D＝+76°(c＝1，CH2Cl2)根据C29H23ClN4O2分析-TLC：S.B；0.80。1H NMR δ(ppm)：3.05(m，1H)；3.3(m，1H)；3.8(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，10H)；8.1(d，1H)；8.9(s，1H)I.R.：3250，1660，1600，1520，1440，1390，1220，830，730，700cm-1实施例8.L：(3R)-4-氯-6，8-二甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6，8-二甲基喹啉基)]
化合物根据在实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-6，8-二甲基喹啉-3-羧酸制备。产率＝25％-白色固体-m.p.＝280℃-[α]D＝+87°(c＝1，CH2Cl2)根据C29H23ClN4O2·0.33H2O分析-TLC：S.B；0.85。1H NMR δ(ppm)：2.6(s，3H)；2.8(s，3H)；3.1(m，1H)，3.4(m，1H)；3.9(q，1H)；4.65(t，1H)；5.7(d，1H)；7.3(m，9H)；7.95(s，1H)；8.4(d，1H)；9.1(s，1H)I.R.：3250，1660，1600，1520，1490，1440，1360，1220，840，700cm-1实施例8.M：(3R)-4-氯-7，8-二甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺。[(I)；A＝3-(4-氯-7，8-二甲基喹啉基)]
化合物根据在实施例1.B描述的方法C由中间体1.b和4-氯-7，8-二甲基喹啉-3-羧酸制备。产率＝35％-黄色固体-m.p.＝203℃-[α]D＝+88°(c＝1，CH2Cl2)根据C29H23ClN4O2·0.5H2O分析-TLC：S.B；0.90。1H NMR δ(ppm)：3.1(m，1H)； 3.3(m，1H)；3.9(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；8(d，1H)；8.3(d，1H)；9.1(s，1H)I.R.：3250，1660，1600，1515，1440，1395，1360，1230，780，700cm-1实施例9.A：(3R)-2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(I)；A＝2-甲氧基苯基，R＝CH3]
化合物根据方法A由中间体2.b和2-甲氧基苯甲酰氯制备。产率＝80％-浅黄色固体-m.p.＝123-125℃(分解)-[α]D＝+34°(c＝1，CH2Cl2)-根据C26H23ClN3O3分析-TLC：S.A9；0.66。1H NMR δ(ppm)：2.35(s，3H)；3.1(m，1H)；3.35(m，1H)，4(m，1H)；4.1(s，3H)；4.65(m，1H)；5.7(d，1H)；7-7.5(m，10H)；8.25(d，1H)；9.8(d，1H exch.)I.R.：3350，1680，1650，1600，1510，1490，1290，1240，1160，1020，750，700cm-1实施例9.B：(3R)-N-(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺。[(I)；A＝4-吡啶基，R＝CH3]
化合物根据方法A由中间体2.b和异烟酰氯制备。产率＝88％-白色固体-m.p.＝238-240℃-[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)根据C24H20N4O2分析-TLC：S.A10；0.57。1H NMR δ(ppm)：2.35(s，3H)；3.05(m，1H)；3.25(m，1H)，3.9(m，1H)；4.6(m，1H)；5(d，1H)；7(s，1H)；7.2-7.5(m，6H)；7.7(d，2H)；8.1(d，1H exch.)；8.7(d，2H)。I.R.：3700，1680，1650，1520，1350，1280，1230，1170，690，650cm-1实施例9.C：(3R)-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-[(I)；A＝3-(4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪基)，R＝CH3]
化合物根据方法C由中间体2.b和4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸制备。产率＝72％-黄色固体-m.p.＝130℃(分解)-[α]D＝+20°(c＝1，CH2Cl2)根据C26H23N7O2分析-TLC：S.A4；0.37。1H NMR δ(ppm)：2.3(s，3H)；2.5(s，3H)；3.2(s，3H)，5.6(d，1H)；9.8(d，1H)I.R.：3100，2950，1665cm-1生物部分-磷酸二酯酶-抑制剂活性
本发明的通式(I)化合物抑制环核苷酸磷酸二酯酶的性能是通过测定它们的IC50(抑制50％酶催活性所需的浓度)来评估。对于PDEs IV来说，通过环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮的IC50与要测试产物的IC50的比值来将此值和环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮的IC50，即与同一酶的制备有关的PDE IV的特定抑制剂进行比较。
磷酸二酯酶的不同种类是以在DEAE-纤维素柱中由豚鼠气管和狗的主动脉根据W.J.Thompson et al.，1979，Advances in Cyclis NucleotideResearch，Vol.10：69-92，ed.G.Brooker et al.，Raven Press，New Yorl，and ofP.J.Silver et al.，1988，Eur.J.Pharmacol.150：85-94相应的方法以部分纯化的形式得到。
因此，不同种类PDE，特别是PDEs IV的酶催活性的测定是根据与W.J.Thompson，ibidem所用方法类似的方法进行。
为了测定IC50，在有浓度在0.1到100μM范围内的抑制剂存在情况下测定酶催活性。
下面表格说明与由豚鼠气管获得的酶制剂的环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮的活性相比的PDE IV抑制剂的活性。
  实施例  IC50环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮/IC50实施例   实施例  IC50环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮/IC50实施例   实施例  IC50环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮/IC50实施例
    1.B     3.7     2.S     3.3     6.D     1.9
    2.B     1.2     2.T     2.0     6.E     1.9
    2.C     1.2     2.Y     1.4     6.F     1.2
    2.M     1.3     5     1.2     6.G     2.2
    2.N     2.5     6.A     2.7     7.J     2.4
    2.O     1.9     6.B     1.6     9.A     1.4
    2.P     1.5     6.C     1.6     9.C     1.0
表1：与环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮相比的PDE IV-抑制剂效果
对上面表格的研究表明进行研究的本发明产物通常比环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮能更有效地抑制来自豚鼠气管的PDE IV酶，并且在许多情况下具有比环戊氧基甲基苯基吡咯烷酮多两倍到三倍的活性。
而且，对从豚鼠气管或者狗的主动脉纯化而来的不同种类PDEs进行的研究表明由涉及第III类和第I和V类的本发明产物获得的IC50值远高于由第IV类PDEs测定的值。
这些结果是本发明产物与PDEs IV有关的强的和选择性抑制活性的有利证明。-体内抗炎症和抗过敏活性
本发明产物的效果在豚鼠中以根据由Lagente V.et al.(1994)Br.J.Pharmacol.112，83P描述的通过抗原激发或通过暴露于PAF汽溶胶引起的嗜酸性细胞渗透性模型中进行研究。
采用实施例的产物(1-30mg/kg p.o.)大大减少了在支气管肺泡清洗液中的嗜酸性细胞的数量。
采用本发明的产物还减少了由在豚鼠的IL-5气管内滴入法引起的发炎反应。-抑制细胞因子分泌
本发明产物对由人的单核白细胞产生的细胞因子分泌的活性是按照由Konno S.et al.(1994)Eur.J.Pharmacol.264：265-268和Endo H.et al(1993)Int.Arch.Allergy Immunol.101：425-430 for interleukins，and bysemmler J.et al.(1993)Int.J.Immunopharmac.15：409-413 and VergheseM.W.et al.(1995)J.Pharmacol.Exp.Ther.272：1313-1320for TNF α描述的方法在体外进行测定的。采用interleukinsIL-2、IL-4和IL-5以及采用TNF α是通过免疫酶方法进行的。计算抑制50％的伴刀豆球蛋白A、植物血球凝集素或者脂多糖类激发的细胞因子的产生的IC50浓度值。
在这些条件下，被试验证明具有显著抑制活性的本发明产物(I)具有通常小于或者等于10-5摩尔/升的IC50值。-毒理性
实施例2.V的亚急性口腔毒性是对大鼠进行研究的。当以1O0mg/kg/day的剂量采用1％在甲基纤维素中的水的悬浮液用药两周情况下，此产物表明没有与毒性有关的活性。
特别是在狗体内证明没有催吐效果。实施例4和9.B产物以3mg/kg的剂量静脉注射时表明没有催吐效果。
这些结果证明本发明的产物具有抗炎症和/或免疫抑制活性。因此本发明的产物适特别适用于治疗或防治：
-过敏病变，特别是哮喘和变应性皮炎；
-炎症病变，特别是支气管区的，以及风湿性关节炎、肠道炎症(出血性直肠结肠炎和节段性回肠炎)；
包括自身免疫成分的情况。药理部分
本发明的产物以适于待治疗疾病的性质与严重程度的组合物的形式用药。对于人类来说一天的剂量通常在2毫克和1克产物之间，可以一次或分成若干次进药。组合物制备成适应用药所需的途径的形式，例如片剂、糖衣片、胶囊、漱口水、气雾剂、用于吸入的粉剂、栓剂、凝胶或者悬浮液。这些组合物是通过类似于对本领域技术人员是已知的方法来制备，并且含有0.5到60％重量的活性组份(通式I的化合物)和40到99.5％重量的药物赋形剂，这种赋形剂是专用的并与活性组份混溶，以及具有所需组合物的物理形状。作为实例，组合物和含有本发明化合物的片剂如下所示：
通式(I)的活性物质    1到75毫克
乳糖                 124到74毫克
微晶状纤维素         36到60毫克
聚乙烯基吡咯烷酮     6毫克
羧基甲基淀粉钠       8毫克
硬脂酸镁             1毫克
混合活性物质、乳糖、微晶状纤维素和羧基甲基淀粉。借助适当浓度的聚乙烯基吡咯烷酮的水或乙醇溶液研磨并造粒。干燥颗粒并调节它们的粒度分布。在硬脂酸镁中混合均匀。采用压片工艺制成每粒200毫克的药片。

Claims (9)

1.通式如下的二氮杂并吲哚、它们的外消旋体、其结构由在二氮杂并-4-酮环系统3位碳确定的异构体，以及它们的可药用盐，在制备能够治疗与采用磷酸二酯酶IV抑制剂的治疗法有关的疾病的药剂方面的用途：
Figure A9519563400021
其中：
-R是氢、低级烷基或低级烷氧基，
-A是芳基，含氮杂芳基或者含硫杂芳基，它们均被一个到三个分别选自：
卤、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基、羟基、乙酰氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、环烷基羰基氨基和乙酰氨基的基团视具体情况取代。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于相对于二氮杂并环上羰基α位的碳原子的绝对构型根据Cahn、Ingold和Prelog命名法具有绝对构型(R)。
3.通式如下的二氮杂并吲哚：
其中：
-R是氢、低级烷基或低级烷氧基，
-A是芳基，含氮杂芳基或者含硫杂芳基，它们均被一个到三个分别选自：
卤、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基、羟基、乙酰氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、环烷基羰基氨基和乙酰氨基的基团视具体情况取代；它们的外消旋体、其结构由在二氮杂并-4-酮环系统3位碳确定的异构体，
以及它们的可药用盐，条件是当R是氢时：
i)A不表示被一个到三个烷氧基取代的2-吲哚基或者苯基；
ii)对于消旋体或者(S)构象来说，A不表示一个卤、一卤素和一个氨基或者卤代烷基取代的苯基。
4.根据权利要求3的二氮杂并吲哚，其特征在于相对于二氮杂并环上羰基α位置的碳原子的绝对构型根据Cahn、Ingold和Prelog命名法具有绝对构型(R)。
5.根据权利要求3或4的二氮杂并吲哚，其特征在于R是低级烷基或低级烷氧基。
6.根据权利要求3到5中任一项的二氮杂并吲哚，其特征在于R是甲基或甲氧基。
7.权利要求3到6中任一项的二氮杂并吲哚在制备能够治疗与采用磷酸二酯酶IV抑制剂的治疗有关的疾病的药剂方面的用途。
8.权利要求1，2或7所述的二氮杂并吲哚的用途，其特征在于此药剂能够防治或治疗诸如哮喘或风湿性关节炎之类炎症。
9.药剂，其特征在于它含有在权利要求3到6中任一项的二氮杂并吲哚。
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