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CN116018137A - 用于治疗或预防高血压和高血脂症的单一剂型的药物组合物 - Google Patents

用于治疗或预防高血压和高血脂症的单一剂型的药物组合物 Download PDF

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CN116018137A
CN116018137A CN202180052254.6A CN202180052254A CN116018137A CN 116018137 A CN116018137 A CN 116018137A CN 202180052254 A CN202180052254 A CN 202180052254A CN 116018137 A CN116018137 A CN 116018137A
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salt
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amlodipine
olmesartan medoxomil
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金智娟
金甫勋
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Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种用于治疗高血压和高血脂症的单一剂型的药物组合物。根据本发明，可通过混合包含药物的组合物并将调配成单分隔形式(single compartment form)来确保药物的稳定性和均匀的溶出度，从而制造工艺变得简单的同时降低工艺成本。另外，可获得与现有单一配方生物等效的配方。

Description

用于治疗或预防高血压和高血脂症的单一剂型的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗高血压和高血脂症的单一剂型的药物组合物。
背景技术
有许多同时患有高血压和高脂血症的患者，并因此，对这些患者同时开具高血压和高脂血症的治疗药物的处方。因为患者接受单一剂型的药物的处方是有利的，所以例如CaduetTM片剂，其为阿托伐他汀(atorvastatin)和氨氯地平(amlodipine)的组合，通常以用于治疗高血压和高脂血症的组合配方开给患者。
奥美沙坦酯(奥美沙坦酯)为一种极佳的血管收缩素II受体阻断剂(ARB)且已知可用作为治疗或预防高血压和心脏病的医药。奥美沙坦酯现以OlmetechTM片剂的商品市售。
氨氯地平(Amlodipine)为一种钙通道阻断剂(CCB)且已知可用作为治疗或预防高血压和心脏病的医药。氨氯地平现以NovaskTM的商品市售。
另一方面，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)为一种HMG-CoA还原酶抑制剂，使用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的治疗，且现以CrestorTM片剂的商品销售。
奥美沙坦酯为一种血管收缩素II受体阻断剂且尤其可用于肾素依赖性高血压，而氨氯地平具有钠利尿作用以及钙通道延长，以致于可用于肾素非依赖性高血压。因此，无论病因为何，开发了一种奥美沙坦酯和氨氯地平的组合剂以治疗高血压，其目前以名SebicaTM片剂的商品销售。
同时，本发明的申请人已在韩国专利申请第10-2013-0030734号(专利文献1)中揭示一种包括奥美沙坦酯和瑞舒伐他汀的组合剂。目前，一种包含奥美沙坦酯和瑞舒伐他汀的组合剂以OlostarTM片剂的商标名市售。
此外，本申请人已在韩国专利申请第10-2019-0022739号(专利文献2)中揭示一种包含奥美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀的组合剂。目前，一种包含奥美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀的组合剂以OlomaxTM片剂的商标名市售。
现有技术文献
专利文献
韩国专利申请第10-2013-0030734号
韩国专利申请第10-2019-0022739号
发明内容
发明所要解决的问题
因此，如现有发明(即韩国专利申请案第10-2013-0030734号)中所述，本申请人已开发一种包括奥美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀的单一剂型的组合剂，并已发现奥美沙坦酯和瑞舒伐他汀存在相互干扰或相互作用，即使将上述组合剂制备成单独分隔的组合剂以防止上述反应，仅当使用特定崩解剂时，才可确保该组合剂与各个单一配方具有生物等效性。
另一方面，在现有发明(韩国专利申请案第10-2019-0022739号)中，本发明的申请人已开发一种单一剂型的药物组合物，其包含奥美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀。其中奥美沙坦酯和氨氯地平隔层(compartment)和瑞舒伐他汀隔层分别分开，该组合剂中的每个药物符合药物溶出度和生物等效性相关的所有要求。
然而，制造双层片剂需要昂贵的设备，诸如双层压片机，相较于单层片剂，收率约为80至90％，生产率低，需要2至3倍的更长工作时间，从而增加生产成本，同时降低了生产效率。
因此，与现有技术中对各成分进行分隔的方式不同地，本发明旨在将配方设计成，单隔层的各成分的溶出度(dissolution rate)均匀，从而即使在体内也使奥美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀在单隔层中均匀地释放。而且，本发明旨在改良加工步骤和提高生产效率，同时降低加工成本。
用于解决问题的方案
本发明人设计及试验各种配方，以开发一种包含不分隔(non-compartmental)的单一剂型的奥美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀的组合剂并进行研究，从而实现了本发明。
在配方的开发中本发明人已经证实：在其中奥美沙坦酯、氨氯地平或其盐和瑞舒伐他汀或其盐调配成单一剂型的情况下，即使未将包含上述药物的组合物分成单独的隔层(诸如双层片剂、含核片剂等)的方式制成配方，当将至少一种药物预先加工成颗粒或丸剂并接着将其包括在单一配方时，可获得类似于分隔的方式调配成的剂型的稳定性和溶出度。此外，已证实溶出模式类似于对照药物的溶出模式。
此外，本发明人已确定：当在特定溶出条件下的体外(in vitro)比较溶出试验时，与含有奥美沙坦酯和氨氯地平的单一制剂相比，根据本发明制剂的奥美沙坦酯的溶出度应为在医药等效性的基础上设计为在不相等的水平上更高，才能获得与含有奥美沙坦酯和氨氯地平的单一配方生物等效的配方。换句话说，本发明的组合剂组合物具有比包含奥美美沙坦酯和氨氯地平的单一剂型的已知组合剂更高的奥美沙坦酯的初始溶出度。
本发明的药物组合物可具有包含奥美沙坦酯、氨氯地平或其盐和瑞舒伐他汀或其盐的单一剂型，其中这些药物不进行分隔。韩国专利申请第10-2019-0022739号中的药物组合物，其具有单独分隔的剂型，诸如双层片剂、片中片(tablet-in-tablet)”、或含迷你片剂的胶囊等，相比于此，本发明不使用层、片中片、迷你片剂等的单独分隔方法。虽然没有采用这种分隔方法，但本发明的优点是，将一种以上的组合物预先制备成颗粒或丸剂的形式，并应用于单一剂型的配方，实现了与其他药物进行机械分离，所提供的药物组合物符合所需的药物溶出度，以及相较于对照药物的生物等效性有关的要求。
因此，本发明可提供一种单一剂型的药物组合物，其包括：包含奥美沙坦酯的组合物；包含氨氯地平或其盐的组合物，及包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物。
其中，将上述组合物混合在一起并调配成单一剂型的药物组合物。
其中，所包含的上述组合物的一种以上为颗粒或丸粒的形式。
本发明的药物组合物能够以不同方式调配成单隔层配方，而没有使用诸如层、片中片、迷你片剂等的分隔方法。
通过以颗粒或丸粒的形式包括：包含奥美沙坦酯的组合物；包含氨氯地平或其盐的组合物，和包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物中的一种以上，可以克服制造成层、片中片或迷你片剂所带来的产量减少、工作时间和生产成本增加等问题。
将配方设计成，没有分隔而是通过颗粒或丸粒的简单机械分离来实现各组分的均匀溶出度，即使在体内也可使奥美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀在单隔层(singlecompartment)中均匀地释放。
本发明的药物组合物可调配成各种不同的单一剂型。
本发明的药物组合物能够以颗粒或丸粒的形式包括：包含奥美沙坦酯的组合物；包含氨氯地平或其盐的组合物；和包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物中的一种以上。
例如，分别包含上述药物的组合物中的一种、两种或三种可具有颗粒或丸粒的形式。
在本发明的一具体例中，单一剂型的药物组合物中可包括：颗粒或丸粒的形式的至少包含奥美沙坦酯的组合物。将含奥美沙坦酯的组合物预先加工成颗粒或丸粒的形式，可具有预先克服奥美沙坦酯的难溶性和制剂化时难以处理的问题的优点。
或者，奥美沙坦酯可与氨氯地平或其盐混合成颗粒或丸粒的形式存在。即，根据本发明的一具体例，单一剂型的药物组合物中可包括：包含颗粒或丸粒的形式的奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的组合物。
没有加成工颗粒或丸粒的组分可作为后混合组分(颗粒外相或丸粒外相)在制剂化过程中混合。
具体来说，本发明的药物组合物可为单一剂型，例如可具有选自如下的剂型：单层片剂；包含选自由颗粒、丸粒和粉末所组成的组中一种以上的胶囊；或颗粒剂。
根据一个具体例，当药物组合物调配成单层片剂的剂型时，其可包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒和包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒混合在一起的单层片剂；包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒和包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物混合在一起的单层片剂；奥美沙坦酯颗粒、包含氨氯地平或其盐的组合物和包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物混合在一起的单层片剂；奥美沙坦酯颗粒、包含氨氯地平或其盐的组合物和包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒混合在一起的单层片剂；或奥美沙坦酯颗粒与包含氨氯地平或其盐和瑞舒伐他汀或其盐的颗粒混合在一起的单层片剂。
在另一具体例中，本发明的药物组合物可调配成胶囊的剂型，其包括：胶囊剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的丸粒、和包含瑞舒伐他汀或其盐的丸粒或粉末；胶囊剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒、和包含瑞舒伐他汀或其盐的丸粒或粉末；胶囊剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的丸粒、和含包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒；胶囊剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒、和包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒；或胶囊剂，其中包括：奥美沙坦酯颗粒、和包含氨氯地平或其盐和瑞舒伐他汀或其盐的颗粒。
在另一具体例中，当本发明的药物组合物调配成颗粒配方时，其可包括：颗粒剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒和包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒；或颗粒剂，其中包括：奥美沙坦酯颗粒和包含氨氯地平或其盐和瑞舒伐他汀或其盐的颗粒。
根据本发明的一具体例，药物组合物可包含选自由预糊化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、共聚维酮(copovidone)和复合硅酸盐组成的组中的2种以上的崩解剂。
虽然不限于此，相对于总计100重量份的本发明的药物组合物，可包含10至60重量份的崩解剂。具体来说，相对于总计100重量份的药物组合物，可包含4至40重量份的选自预糊化淀粉和羟基乙酸淀粉钠的崩解剂中的一种以上的崩解剂、以及2至30重量份的选自由交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、共聚维酮、低取代的羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙组成的组中的一种以上的崩解剂。
此外，药物组合物可包含磷酸氢钙水合物(dibasic calcium phosphatehydrate)、无水磷酸钙、碳酸钙或其混合物。根据下列实施例，可确认：当该药物组合物中包括磷酸氢钙水合物、无水磷酸钙、碳酸钙或其混合物时，可确保制剂稳定性。
在一具体例中，相对于总计100重量份的药物组合物，磷酸氢钙水合物、无水磷酸钙、碳酸钙或其混合物的含量可为3至20重量份。
对于包含奥美沙坦酯的组合物；包含氨氯地平或其盐的组合物，包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的组合物；包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物；或包含奥美沙坦酯、氨氯地平或其盐、瑞舒伐他汀或其盐的组合物，上述“组合物”除了药物以外，还可包含赋形剂、崩解剂、添加剂等。
赋形剂的实例可包括乳糖(包括水合物)、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素(例如，CelphereTM)、硅化微晶纤维素(silicified microcrystalline cellulose，例如，ProsolvTM)、磷酸钙水合物、无水磷酸钙、碳酸钙、糖类、或其混合物。
作为其他添加剂的示例，可包括结合剂、润滑剂、着色剂等。上述结合剂可包含聚乙烯吡咯啶酮、聚维酮(povidone)、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素)、及其混合物。润滑剂可包括硬脂酸、硬脂酸盐(例如，硬脂酸镁)、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、硬化无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、氢化油、铂、二氧化钛、微晶纤维素、聚乙烯二醇(macrogol)4000和6000、肉荳蔻酸异丙酯、磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)及其混合物。
另外，在一具体例中，本发明的单层片剂形式药物组合物可通过分别制备奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平颗粒和瑞舒伐他汀颗粒后混合，接着使用压片机压紧来制造。奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平颗粒和瑞舒伐他汀颗粒可根据常规方法通过干式造粒或湿式造粒制备。
在另一具体例中，本发明的单层片剂形式的药物组合物可通过在制备奥美沙坦酯颗粒之后，根据常规方法分别制备苯磺酸氨氯地平部分和瑞舒伐他汀钙部分的混合物后混合，使用压片机压紧来制造。
在另一具体例中，本发明的单层片剂形式的药物组合物可通过常规方法分别制备奥美沙坦酯颗粒和瑞舒伐他汀钙部颗粒物，并与苯磺酸氨氯地平部混合之后，接着使用压片机压紧来制造。
在另一具体例中，本发明的单层片剂形式的药物组合物可通过常规方法分别制备奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平部颗粒物和瑞舒伐他汀钙部的混合物，接着使用压片机压紧来制造。
如果需要，在组合物具有片剂的剂型的情况下，本发明的药物组合物可以被包衣剂涂布。根据一具体例，药物组合物可为被包衣剂涂布的单层片剂。上述包衣剂，例如包衣剂可包含常规聚合物，诸如OpadryTM。包衣剂具体可包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇共聚物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。作为聚乙烯醇共聚物的示例可包括PVA/聚乙烯二醇(macrogol)接枝聚合物，但不限于此。在一具体例中，本发明的药物组合物可为以聚乙烯醇或聚乙烯醇醇共聚物涂布的单层片剂。本文所使用的包衣剂的量优选为以其可提供最佳配方大小的最小量，其没有特别限制。
当药物组合物具有胶囊的剂型时，该胶囊可含有选自由颗粒、丸粒和粉末组成的组中的一种以上。例如，胶囊可具有各种形式，诸如含颗粒的胶囊、含颗粒-粉末的胶囊、含丸粒的胶囊、含丸粒-粉末的胶囊等。
在一具体例中，根据本发明的含颗粒-粉末的胶囊类型的药物组合物可通过制备奥美沙坦酯颗粒、苯磺酸氨氯地平混合物和瑞舒伐他汀混合物后填充到胶囊来制造。
在另一具体例中，根据本发明的含颗粒-粉末的胶囊类型的药物组合物可通过制备奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平颗粒和瑞舒伐他汀混合物后填充到胶囊来制造。
奥美沙坦酯颗粒、奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平颗粒和瑞舒伐他汀颗粒可根据常规方法通过干式造粒或湿式造粒制备。
在另一具体例中，根据本发明的含丸粒-粉末的胶囊类型的药物组合物可通过制备奥美沙坦酯丸粒、苯磺酸氨氯地平混合物和瑞舒伐他汀混合物后填充到胶囊来制造。
在另一具体例中，根据本发明的含丸粒的胶囊形式的药物组合物可通过分别制备奥美沙坦酯丸粒、苯磺酸氨氯地平丸粒和瑞舒伐他汀丸粒后填充到胶囊来制造。
在另一具体例中，根据本发明的含丸粒的胶囊类型的药物组合物可通过分别制备奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平丸粒和瑞舒伐他汀丸粒后填充到胶囊来制造。
其中，瑞舒伐他汀丸粒可通过，例如将珠粒(例如，糖丸(non-pareil beads))放置于流化床涂布器中，将瑞舒伐他汀钙、赋形剂(稀释剂)、结合剂和崩解剂溶解在适当溶剂(例如，水和甲醇的混合溶剂)中以制备包衣溶液，接着，以包衣溶液涂布珠粒来形成。包衣溶液的黏度优选在5mPa·s至100mPa·s的范围内。类似地，奥美沙坦酯丸粒也可通过将糖丸(non-pareil beads)放置于流化床涂布器中，将奥美沙坦酯、赋形剂(稀释剂)和结合剂溶解在适当溶剂(例如，水和甲醇的混合溶剂)以制备包衣溶液，接着，以包衣溶液涂布珠粒来形成。
另一方面，根据本发明，氨氯地平的盐可包括常规的医药上可接受的盐，例如，可使用苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、樟脑磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、葡萄糖酸盐等。优选地，使用苯磺酸氨氯地平。另一方面，瑞舒伐他汀的盐可包括常规的医药上可接受的盐，例如，钙盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等。优选地，使用瑞舒伐他汀钙盐。
虽然不限于此，但可适当地调整奥美沙坦酯、氨氯地平或其盐、瑞舒伐他汀或其盐的粒径。
当需要对药物粒径微粉化时，可使用对粒子微粉化的常规的磨机诸如Z-磨机、锤磨机、球磨机、流体能量研磨机等，将粒子粉碎。另外，药物的粒径可通过使用筛子的筛分法或分级法(size classification method)诸如气流分级法来细分。用于调整所要粒径的方法在本领域中是众所周知的。例如参见下列文献：(Pharmaceutical dosage forms：volume2,2nd edition,Ed.：H.A.Lieberman,L.Lachman,J.B.Schwartz(Chapter 3：SIZEREDUCTION))。
在本说明书中，药物的粒径可参考粒径分布诸如D(X)＝Y(其中X和Y为正数)来表示。在D(X)＝Y中意味着，当将通过测量配方中的药物的粒径所得的药物的粒径分布以累积曲线表示时，按粒度变小的顺序累积达到X％(％是根据数量、体积或重量计算)时的点对应的粒径为Y。例如，D(10)表示按药物的粒度变小的顺序累积达到10％的点对应的粒径；D(50)表示按药物的粒度变小的顺序累积达到50％的点对应的粒径；及D(90)表示按药物的粒度变小的顺序累积达到90％的点对应的粒径。
粒径分布D(X)是否表示以数量、体积或重量计的总累积粒子的百分率，可取决于用于测量粒径分布的方法。测量粒径分布的方法和与其相关的百分率(％)类型在本领域中是已知的。例如，当通过众所周知的激光衍射法测量粒径分布时，D(X)中的X表示以体积平均计算的百分率。本领域技术人员熟知，，通过常规实验并基于经验通过特定方法获得的粒径分布的测量结果与其他技术获得的结果有相关关系。例如，激光衍射可提供响应于粒子体积的体积平均粒径，其对应于恒定密度下的重量平均粒径。
在本发明中，药物粒子的粒径分布的测量可通过市售装置和根据米氏(Mie)理论的激光衍射/散射法来实施。例如，使用市售装置，诸如马尔文仪器(Malvern Instruments)公司制造的激光粒度仪(Mastersizer)激光衍射装置进行测量。此装置的特征在于：当用氦氖激光束和蓝光发光二极管照射粒子时，发生散射并在检测器上出现光散射图案，根据米氏理论通过分析上述光散射图案获得粒径分布。在此所使用的测量方法可以是干法，也可以是湿法。
虽然不限于此，但在奥美沙坦酯的情况下，D(90)可为5至45μm，优选为10至30μm。在氨氯地平或其盐的情况下，D(90)可为5至100μm，优选为10至60μm，更优选为15至45μm。在瑞舒伐他汀或其盐的情况下，D(90)可为5至50μm，优选为15至40μm，更优选为20至35μm。当奥美沙坦酯、氨氯地平或其盐、瑞舒伐他汀或其盐分别在上述范围内时，相较于对照药物，可适当呈现出等效水平的药物溶出度和/或生物等效水平的血液浓度-时间的曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)。
本发明的药物组合物可用于治疗或预防高血压和高血脂症。
本发明的药物组合物可使用于需要同时施用氨氯地平、奥美沙坦酯和瑞舒伐他汀的患者。目前，奥美沙坦酯和氨氯地平的组合剂使用于治疗原发性高血压，一种无法以氨氯地平或奥美沙坦酯单独疗法适当控制血压的疾病。另外，瑞舒伐他汀使用于治疗高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高脂蛋白血症(hyperlipidproteinemia)及/或动脉粥样硬化(artherosclerosis)。关于药物应用的信息已为众所周知的。
本发明可提供一种药物组合物，其中氨氯地平或其盐的溶出度呈现出等效于SebicaTM片剂中所含氨氯地平或其盐的溶出度。在此方面，溶出度是否表示等效水平，可根据药物等效试验管理规定确定。
另外，本发明可提供一种药物组合物，其中瑞舒伐他汀或其盐的溶出度呈现出等效于CrestorTM片剂中所含的瑞舒伐他汀的溶出度。
本发明的药物组合物中的奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的特征在于，相较于具有相同活性成分剂量的SebicaTM片剂，呈现生物等效水平的血液浓度-时间曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)平。
另外，本发明的药物组合物中的瑞舒伐他汀钙盐相较于具有相同活性成分剂量的CrestorTM片剂，呈现生物等效水平的血液浓度-时间曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)。
因此，本发明的药物组合物对需要氨氯地平和奥美沙坦酯的组合治疗且还需要同时施用瑞舒伐他汀的患者特别有用。
关于本发明的药物组合物，可以以治疗有效量使用活性成分，即奥美沙坦酯、氨氯地平或其盐、和瑞舒伐他汀或其盐。治疗有效量可取决于患者的症状、年龄或体重、及疾病的严重程度等。
虽然不限于此，例如基于单位配方(即，单位施用形式)，奥美沙坦酯的使用量可为约5mg至约80mg，优选为约10mg至约40mg。另外，基于单位配方(即，单位施用形式)，氨氯地平或其盐的使用量可为约2.5mg至10mg。另外，基于单位配方(即，单位施用形式)，瑞舒伐他汀或其盐的使用量可为约2mg至约40mg，优选为约5mg至约20mg。
根据一具体例，本发明的药物组合物可包含40mg的奥美沙坦酯、10mg的氨氯地平或其盐、和20mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含40mg的奥美沙坦酯、10mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含40mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含40mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和5mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含20mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含20mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和5mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含20mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和2.5mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据一具体例，本发明的药物组合物可包含40mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和20mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含40mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含20mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含20mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和5mg的瑞舒伐他汀或其盐。
根据另一具体例，本发明的药物组合物可包含20mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和2.5mg的瑞舒伐他汀或其盐。
本发明的药物组合物可每天给药一次，但不限于此。
发明效果
如上所述，根据本发明，可通过混合含有药物的组合物并调配成单隔层形式(single compartment form)，可确保药物的稳定性和均匀的溶出度，从而制造工艺变得简单的同时降低工艺成本，并且获得与现有单一配方生物等效的配方。
附图说明
图1说明制备例1至8中的配方与对照药物比较关于奥美沙坦酯的溶出试验的结果。
图2说明制备例1至8中的配方与对照药物比较关于苯磺酸氨氯地平的溶出试验的结果。
图3说明制备例1至8中的配方与对照药物比较关于瑞舒伐他汀钙盐的溶出度的结果。
具体实施方式
[实施例]
在下文中，将在下列实施例中更详细地说明本发明。然而，下列实施例仅用于说明本发明的内容，并不旨在限制或限定本发明的范围。本领域技术人员从本发明的详细说明和实施例中所容易推断出的内容均视为属于本发明的范围。
[制备例]
制备例1至6：包含奥美沙坦(olmesartan)/氨氯地平组合物和瑞舒伐他汀组合物的单层片的制备
改变添加剂，如崩解剂、赋形剂等的种类及其含量来制备各制备例。
表1
Figure BDA0004092478500000131
在制备例1至6中，制备包含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的颗粒以及瑞舒伐他汀钙颗粒之后，将各个颗粒与助滑剂混合(后混合)，通过压紧来制备单层片剂。
表2
Figure BDA0004092478500000141
在制备例7和8中，制备包含奥美沙坦酯的颗粒后，将其与包含氨氯地平和瑞舒伐他汀钙的组合物(后混合1)和助滑剂(后混合2)混合，通过压紧来制备单层片剂。
[实验例]
实验例1：溶出试验
在下列溶出试验条件下对本发明制备例中所制备的配方进行比较溶出试验。
作为比较溶出试验中所使用的对照药物，使用10/40mg的SebicaTM片剂(苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯)和20mg的CrestorTM片剂(瑞舒伐他汀钙)。
SebicaTM和CrestorTM片剂是具有膜衣的单一片剂形式。SebicaTM片剂包含硅化微晶纤维素、预糊化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁作为赋形剂，且包含聚乙烯醇、聚乙烯二醇(macrogol)/聚乙二醇3350、二氧化钛、滑石和氧化铁作为包衣剂。
另一方面，CrestorTM片剂包含微晶纤维素、乳糖水合物、磷酸三钙、交联聚维酮和硬脂酸镁作为赋形剂，包含羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、三乙酸甘油酯、二氧化钛和氧化铁作为包衣剂。
[溶出试验条件]
溶出溶液：韩国药典崩解试验方法中的溶液1或溶液2，或水
奥美沙坦酯(Omesartan medoxomil)：水
苯磺酸氨氯地平：溶液1，pH 1.2
瑞舒伐他汀钙：溶液2，pH 6.8
温度：37±0.5℃
试验方法：韩国药典溶出试验方法第2号(桨法(paddle method))
桨叶转速：50rpm
分析方法：UPLC方法
*UPLC操作条件
□色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×50mm 1.7μm)
□检测器：紫外吸收光度计(239nm)
□流速：0.1mL/min
□分析时间：30分钟
□流动相：磷酸缓冲液/乙腈＝80/20
上述配方的溶出试验结果显示于下表中。
表3奥美沙坦酯溶出度
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例1 0 18.18 44.36 54.91 71.05 78.42 82.22
制备例2 0 29.82 49.87 60.65 76.75 83.80 87.84
制备例3 0 24.87 44.31 55.82 72.13 79.65 83.42
制备例4 0 26.46 45.55 56.53 72.72 80.58 84.59
制备例5 0 27.12 46.27 57.20 73.04 80.24 83.33
制备例6 0 26.62 43.94 54.59 70.09 78.10 81.89
制备例7 0 25.98 49.96 59.26 69.48 83.96 85.30
制备例8 0 38.80 59.46 68.63 79.86 84.72 87.37
Sebica+Crestor 0 18.17 25.43 28.61 31.79 34.83 37.08
表4苯磺酸氨氯地平溶出度
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例1 0 94.25 95.83 96.35 95.79 95.02 95.03
制备例2 0 61.86 90.33 94.85 96.22 95.19 96.02
制备例3 0 97.98 99.65 98.71 98.30 98.54 98.91
制备例4 0 83.40 90.63 91.57 91.84 92.04 93.44
制备例5 0 90.34 90.03 91.22 92.30 92.13 92.87
制备例6 0 96.83 95.11 98.30 98.44 99.79 99.25
制备例7 0 85.64 91.80 93.35 96.14 96.52 99.38
制备例8 0 84.10 87.36 89.11 90.62 91.75 93.24
Sebica+Crestor 0 99.67 99.77 100.37 98.57 98.48 98.53
表5瑞舒伐他汀钙溶出度
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例1 0 80.67 92.55 93.91 94.69 95.48 95.82
制备例2 0 90.45 95.87 96.43 96.66 97.29 97.16
制备例3 0 89.75 94.86 95.89 97.36 97.90 98.05
制备例4 0 84.60 91.66 93.61 97.26 99.54 101.71
制备例5 0 86.82 93.26 94.79 96.71 97.67 98.43
制备例6 0 87.55 91.74 93.37 93.84 94.15 94.56
制备例7 0 91.52 96.12 96.65 98.51 99.82 100.41
制备例8 0 100.51 101.74 101.91 101.8 101.81 101.78
Sebica+Crestor 0 87.92 89.97 90.37 91.80 92.50 94.66
相较于对照药物，制备例1至6中的配方，关于奥美沙坦的溶出度在所有时间段都高于对照药物，而氨氯地平和瑞舒伐他汀的溶出度整体上总得来讲没有显著差异，即，确认了相较于对照药物，氨氯地平和瑞舒伐他汀显示相似的溶出度。事实上，虽然奥美沙坦/氨氯地平的组合轻微影响瑞舒伐他汀的初始溶出度，但对瑞舒伐他汀的整体溶出曲线没有显著影响。
一般而言，关于比较溶出试验中相似性的测定，参考食品药物安全部公告第2017-28号第三章第21条(Ministry of Food and Drug Safety Notice No.2017-28,Chapter3,Article 21)。对于奥美沙坦，因为对照药物在规定的试验时间内平均溶出度小于50％，所以溶出度偏差必须在±8％内或相似因子值(f2)应为55以上，才会确定具有等效性。在制备例1至8的配方中，可以看出奥美沙坦的溶出度不等效于对照药物的溶出度，且相对于对照药物，具有30％以上的偏差。对于氨氯地平和瑞舒伐他汀，对照药物的平均溶出度在15分钟内为85％以上，所以溶出度偏差在±15％内时，可判定为等效。
制备例1A：包衣片的制备
将制备例1中制备的裸片(naked tablet)用根据下列组合的包衣剂进行包衣，从而形成制备例1A的包衣片。
表6含奥美沙坦/氨氯地平组合物和瑞舒伐他汀组合物的单层包衣片的组分
Figure BDA0004092478500000171
制备例1A中的配方的溶出试验结果与制备例1中的配方的溶出试验结果相似。
制备例9：包衣片的制备
根据下列组成成分制备制备例9至13中的包衣片。
表7含奥美沙坦/氨氯地平/瑞舒伐他汀组合物的单层包衣片的组分
Figure BDA0004092478500000181
在制备例9至13中，不预先制备颗粒或丸剂，而是将组合物混合/压紧以制造单层片剂，接着对其进行包衣。制备例9至13中配方的溶出度试验的结果与制备例1至8中配方的相同试验的结果不同。结果确认，虽然奥美沙坦酯的初始溶出度在15分钟内实质上与对照药物的初始溶出度处于等效水平，但在后续的时间点上出现溶出度增加至非等效的水平。在制备例9至13中，苯磺酸氨氯地平和瑞舒伐他汀钙的初始溶出度低于对照药物的初始溶出度，由此证明不具有等效。
表8奥美沙坦酯溶出度
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例9 0 18.37 26.63 33.65 41.02 50.42 58.44
制备例10 0 18.37 30.63 37.65 47.02 51.42 54.43
制备例11 0 17.71 37.42 43.21 55.77 60.18 65.02
制备例12 0 13.21 25.33 40.16 49.93 57.03 63.89
制备例13 0 13.08 24.17 39.21 50.33 55.02 58.96
Sebica+Crestor 0 18.17 25.43 28.61 31.79 34.83 37.08
表9苯磺酸氨氯地平溶出度
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例9 0 64.57 72.33 85.51 88.97 90.28 92.31
制备例10 0 84.34 95.05 96.34 97.89 98.91 99.57
制备例11 0 56.73 87.37 90.01 92.17 93.39 94.41
制备例12 0 55.59 73.89 84.19 90.06 91.76 93.59
制备例13 0 43.84 89.08 90.33 91.97 92.94 94.09
Sebica+Crestor 0 99.67 99.77 100.37 98.57 98.48 98.53
表10瑞舒伐他汀钙溶出度
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例9 0 75.63 87.74 92.81 93.79 94.84 95.29
制备例10 0 88.91 90.03 93.89 94.44 95.81 96.63
制备例11 0 57.24 68.91 82.37 89.01 91.14 92.24
制备例12 0 82.67 90.45 93.33 94.02 94.89 95.71
制备例13 0 63.37 80.46 88.21 92.48 93.39 95.52
Sebica+Crestor 0 87.92 89.97 90.37 91.80 92.50 94.66
实验例2：稳定性试验
用OpadryTM对制备实施例1至10的配方进行包衣，装在瓶中(包括硅胶)并在严酷(stress)试验条件下储存，直到进行主要成分和赋形剂之间的化学稳定性试验。更特别地，将其中放置制备例片剂的HDPE瓶在严酷试验条件(60℃，80％相对湿度)下储存4周，接着通过UPLC确认相关物质的总含量(％)。
*UPLC操作条件
□色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×50mm 1.7μm)
□检测器：紫外光吸收亮度计(239nm)
□流速：0.1mL/min
□分析时间：30分钟
□流动相：磷酸缓冲液/乙腈＝80/20
表11稳定性试验结果
Figure BDA0004092478500000201
Figure BDA0004092478500000211
制备例1至8中的所有配方就相关物质的含量而言没有显著差异，从而证实有效地保持稳定性。另一方面，在不包括磷酸氢钙至碳酸钙且将各个药物简单混合制备的制备例9的情况下，证实了经过4周严酷试验条件后相关物质显著增加，稳定性降低。根据制备例3、4和6至9的结果，证实了磷酸氢钙、无水磷酸钙和碳酸钙为对各组分的稳定性具有相似影响的赋形剂。
实验例3：生物等效性试验
对制备例1的配方进行药物动力学试验(PK试验)以评估其与对照药物的生物等效性。
即，将36只毕格犬分成2组，各16只，其中第一组口服给药制备例1的片剂，而第二组口服给药10/40mg的Sebica片剂(苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯)和10mg的Crestor片剂组合。在给药后的0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、16、24、48和72小时采集血液，并使用UPLC-MS/MS(Waters ACQUITY UPLCTM系统)分别定量奥美沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀的血液浓度。定量后，对奥美沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀在对照药物(组合投予)和试验药物的给药时的AUC和Cmax进行统计处理，以评估配方间的生物等效性。
根据食品药品安全部的生物等效性标准指南进行生物等效性评估。即，在对奥美沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀的AUC和Cmax值进行对数变换后，求得几何平均值，然后计算几何平均比的预计90％置信区间(projected 90％confidence intervals for geometricmean ratio)。若90％置信区间范围为0.8至1.25，则认为两种配方是生物等效的。
如上所述的方式进行的生物等效性评估的结果显示于下表7中。在表7中，T/R比是通过将试验配方的评估项目的几何平均值除以对照配方的评估项目的几何平均值求得的[即，T/R比＝评估项目的几何平均值(试验配方)/评估项目的几何平均值(对照)]。若T/R比高于1，则表示试验药物的平均吸收高于对照药物，或试验药物的最大血清浓度平均高于对照药物。相反地，若T/R比小于1，则表示试验药物的吸收平均低于对照组，或表示试验药物的血液浓度平均低于对照药物。换句话说，随着T/R比越来越远离1，认为生物学非等效的概率高。
表12制备例1的单层片剂的PK
Figure BDA0004092478500000221
制备例14至19：低剂量单层片剂的制备
根据制备例1的单层片剂的组分，制备如下组分的制备例14至16的单层片剂。
表13含奥美沙坦/氨氯地平组合物和瑞舒伐他汀组合物的单层片剂的组分
Figure BDA0004092478500000231
在制备例14至19中，分别制备包含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的颗粒和瑞舒伐他汀钙颗粒，并将各个颗粒与润滑剂混合(后混合)，接着压紧制备单层片剂。
制备例14至19中的配方的溶出试验结果显示于下表14至16中。
表14奥美沙坦酯(pH 6.8)
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例14 0 46.04 60.52 67.08 75.31 78.66 79.76
制备例15 0 34.16 51.61 58.93 67.64 71.68 74.06
制备例16 0 31.30 51.54 59.26 69.22 73.45 76.35
制备例17 0 43.99 60.79 66.89 73.78 75.62 77.23
制备例18 0 45.20 59.93 65.98 73.93 76.87 79.39
制备例19 0 44.15 57.36 62.74 71.80 75.32 77.13
表15苯磺酸氨氯地平(pH 1.2)
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例14 0 90.11 92.37 92.34 92.60 94.02 93.37
制备例15 0 88.77 96.06 89.16 92.28 92.31 96.84
制备例16 0 96.83 95.11 98.30 98.44 99.79 99.25
制备例17 0 98.47 97.68 97.87 97.49 97.99 99.40
制备例18 0 97.19 96.05 94.79 95.40 95.07 97.68
制备例19 0 95.28 96.91 97.23 97.89 98.31 98.76
表16瑞舒伐他汀(pH 6.8)
溶出时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟
制备例14 0 89.34 93.12 94.68 95.86 96.73 97.45
制备例15 0 90.96 93.50 94.28 94.90 95.05 95.13
制备例16 0 89.65 92.22 93.06 94.12 94.49 94.98
制备例17 0 92.95 93.78 95.24 96.88 97.91 98.71
制备例18 0 89.76 94.75 95.44 96.43 97.96 97.71
制备例19 0 88.48 92.77 94.14 95.98 97.29 97.94
制备例14-19的配方为通过调整制备例1的配方中原料药物及其含量所得的配方。可确定，即使改变原料药品及其分量，在各成分的特定溶出液中的奥美沙坦、氨氯地平和瑞舒伐他汀组分的溶出度基本相同。

Claims (25)

1.一种药物组合物，其包括：
包含奥美沙坦酯的组合物；包含氨氯地平或其盐的组合物，及包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物，
其中，将上述组合物彼此混合在一起来调配成单一剂型的上述药物组合物，
其中，所包含的上述组合物中的一种以上为颗粒或丸粒的形式。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述药物组合物具有选自如下的剂型：单层片剂；包含选自由颗粒、丸粒和粉末所组成的组中一种以上的胶囊；或颗粒剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述药物组合物中所包含的上述包含奥美沙坦酯的组合物为颗粒形式。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述药物组合物具有选自如下的剂型：
包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒和包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒混合在一起的单层片剂；
包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒和包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物混合在一起的单层片剂；
奥美沙坦酯颗粒、包含氨氯地平或其盐的组合物和包含瑞舒伐他汀或其盐的组合物混合在一起的单层片剂；
奥美沙坦酯颗粒、包含氨氯地平或其盐的组合物和包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒混合在一起的单层片剂；或
奥美沙坦酯颗粒与包含氨氯地平或其盐和瑞舒伐他汀或其盐的颗粒混合在一起的单层片剂。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述药物组合物具有选自如下的剂型：
胶囊剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的丸粒、和包含瑞舒伐他汀或其盐的丸粒或粉末；
胶囊剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒、和包含瑞舒伐他汀或其盐的丸粒或粉末；
胶囊剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的丸粒、和含包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒；
胶囊剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒、和包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒；或
胶囊剂，其中包括：奥美沙坦酯颗粒、和包含氨氯地平或其盐和瑞舒伐他汀或其盐的颗粒。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述药物组合物具有选自如下的剂型：
颗粒剂，其中包括：包含奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐的颗粒和包含瑞舒伐他汀或其盐的颗粒；或
颗粒剂，其中包括：奥美沙坦酯颗粒和包含氨氯地平或其盐和瑞舒伐他汀或其盐的颗粒。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述药物组合物包含选自由预糊化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、共聚维酮和复合硅酸盐组成的组中的2种以上的崩解剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，相对于总计100重量份的上述药物组合物，包含10至60重量份上述崩解剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，相对于总计100重量份的上述药物组合物，包含4至40重量份的选自预糊化淀粉和羟基乙酸淀粉钠的一种以上的崩解剂、以及2至30重量份的选自由交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、共聚维酮、低取代的羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙组成的组中的一种以上的崩解剂。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述药物组合物包含磷酸氢钙水合物、无水磷酸钙、碳酸钙或其混合物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，相对于总计100重量份的上述药物组合物，磷酸氢钙水合物、无水磷酸钙、碳酸钙或其混合物的含量为3至20重量份。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，上述药物组合物为被包衣剂包衣的单层片剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，上述药物组合物为涂布聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物或羟丙基甲基纤维素的单层片剂。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，上述氨氯地平的盐为苯磺酸氨氯地平。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，上述瑞舒伐他汀的盐为瑞舒伐他汀钙盐。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，奥美沙坦酯的D(90)为5至45μm。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，氨氯地平或其盐的D(90)为5至100μm。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，瑞舒伐他汀或其盐的D(90)为5至50μm。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，上述药物组合物用于治疗或预防高血压和高血脂症。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，氨氯地平或其盐的溶出度显示出与SebicaTM片剂中的氨氯地平或其盐的溶出度等效的水平。
21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，瑞舒伐他汀或其盐的溶出度显示出与CrestorTM片剂中的瑞舒伐他汀或其盐的溶出度等效的水平。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相较于具有相同活性成分剂量的SebicaTM片剂，上述药物组合物中的奥美沙坦酯和氨氯地平或其盐呈现生物等效水平的血液浓度-时间曲线下面积和最大血清浓度。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相较于具有相同活性成分剂量的CrestorTM片剂，上述药物组合物中的瑞舒伐他汀钙盐呈现生物等效水平的血液浓度-时间的曲线下面积和最大血清浓度。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，上述药物组合物用于施用给需要氨氯地平和奥美沙坦酯的组合治疗且同时应施用瑞舒伐他汀的患者。
25.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，以单位剂型为基准，上述药物组合物包含如下剂量的奥美沙坦酯、氨氯地平和瑞舒伐他汀：
40mg的奥美沙坦酯、10mg的氨氯地平或其盐、和20mg的瑞舒伐他汀或其盐，
40mg的奥美沙坦酯、10mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐，
40mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐，
40mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和5mg的瑞舒伐他汀或其盐，
20mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐，
20mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和5mg的瑞舒伐他汀或其盐，
20mg的奥美沙坦酯、5mg的氨氯地平或其盐、和2.5mg的瑞舒伐他汀或其盐，
40mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和20mg的瑞舒伐他汀或其盐，
40mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐，
20mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和10mg的瑞舒伐他汀或其盐，
20mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和5mg的瑞舒伐他汀或其盐，或
20mg的奥美沙坦酯、2.5mg的氨氯地平或其盐、和2.5mg的瑞舒伐他汀或其盐。
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