CN116003257A - 一种氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产方法。本发明提供的连续生产方法采用微流控反应装置进行酯化反应和两级在线分离，由于微流控感应装置能够为反应提供更大的反应物料接触比表面积，增强酯化反应过程中的传热和传质效率，从而实现了在不使用缚酸剂的情况下，连续生产氯甲基碳酸酯类化合物，且得到的氯甲基碳酸酯类化合物的高收率和高纯度；同时减少了废水量，大大降低了废水中氨氮的含量，生产更加绿色环保。由实施例的结果表明，本发明提供的连续生产方法，目标产物氯甲基碳酸酯类化合物的收率为94％以上，纯度≥99％。同时，本发明提供的连续生产方法绿色环保，安全性高，适合工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产方法。
背景技术
氯甲基碳酸酯类化合物是一类重要的有机化工原料及中间体，广泛应用于医药、农药及精细化工行业，其中氯甲基甲基碳酸酯是合成抗流感病毒药物巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil，结构式图式1所示)的重要的原料，氯甲基异丙基碳酸酯是合成抗HIV、HBV病毒药物富马酸泰诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate，结构式图式2所示)的重要原料；
目前氯甲基碳酸酯类化合物的主要合成方法是以三乙胺或吡啶为缚酸剂，氯甲酸氯甲酯与醇先低温后室温反应，反应完后，先过滤除去大部分三乙胺盐酸盐或吡啶盐酸盐，加大量水洗涤，然后干燥后除去有机溶剂可以高收率的得到氯甲基碳酸酯类化合物目标产物。
但上述方法中三乙胺盐酸盐或吡啶盐酸盐在有机相和水相的溶解性都很好，水洗后的有机相中仍然后会有三乙胺盐酸盐或吡啶盐酸盐在有机相中存在，影响最终目标产物的品质；且水相洗涤会产生大量的废水，且废水中氨氮的含量很高，环保成本也会增加。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产方法，本发明提供的连续生产方法在不使用缚酸剂的情况下，不仅能够实现氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产，且氯甲基碳酸酯类化合物的收率和纯度高。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产方法，所述连续生产在微流控反应装置中进行，所述微流控反应装置包括：
由管路依次连通的第一微混合器3、微反应器4、背压阀5、第二微混合器7、第一液液分离器8、第三微混合器10、第二液液分离器11；
所述第一微混合器3设置有第一液体入口和第二液体入口；
所述第二微混合器7设置有第三液体入口和第四液体入口；
所述第一液液分离器8设置有第一有机相出口；所述第三微混合器10设置有第五液体入口和第六液体入口；所述第一液液分离器8的第一有机相出口与所述第三微混合器10的第五液体入口连通；
所述第二液液分离器11设置有第二有机相出口；
所述连续生产方法包括：将氯甲酸氯甲酯的有机溶液和液态醇分别由所述第一液体入口和所述第二液体入口连续注入所述第一微混合器3中混合得到第一混合液；
所述第一混合液连续注入所述微反应器4中连续进行酯化反应，得到酯化反应液；
所述酯化反应液经所述背压阀5由所述第三液体入口连续注入所述第二微混合器7，同时将水由所述第四液体入口连续注入所述第二微混合器7与所述酯化反应液混合连续进行第一洗涤，得到第二混合液；
将所述第二混合液连续注入所述第一液液分离器8中进行分相，得到第一有机相；
所述第一有机相由所述第五液体入口连续注入所述第三微混合器10，同时将无机碱性水溶液由所述第六液体入口连续注入所述第三微混合器10与所述第一有机相混合连续进行第二洗涤，得到第三混合液；
将所述第三混合液连续注入所述第二液液分离器11中进行分相，得到第二有机相，除去所述第二有机相中的有机溶剂，得到所述氯甲基碳酸酯类化合物。
优选的，所述微流控反应装置还包括由管道与所述第二液液分离器11的第二有机相出口连通的第二有机相收集容器13。
优选的，所述液态醇包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
优选的，所述氯甲酸氯甲酯和所述液态醇的摩尔比为1:(2～3)。
优选的，所述氯甲酸氯甲酯的有机溶液中包括氯甲酸氯甲酯和有机溶剂；
所述有机溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、苯、氟苯、六氟苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、2,2-二氯丁烷、1,1,1-三氯乙烷中的一种或多种；
所述有机溶剂与所述氯甲酸氯甲酯的体积比为1:(0.5～2)。
优选的，所述氯甲酸氯甲酯的有机溶液的注入流速为0.4～1mL/min；所述液态醇的注入流速为0.9～1.3mL/min。
优选的，所述酯化反应的温度为80～100℃，所述酯化反应的压力为0.3～1MPa，所述第一混合液在所述微反应器(4)中的停留时间为8～15min。
优选的，所述酯化反应液和水的体积比为1:(1～2)；所述水的注入流速为2.67～3.33mL/min。
优选的，所述无机碱性水溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、磷酸二氢钠水溶液、磷酸二氢钾水溶液中的一种或多种；所述无机碱性水溶液的质量百分含量为5～30％。
优选的，所述第一有机相和所述无机碱性水溶液体积比为1:(1～2)；
所述无机碱性水溶液的注入流速为4～5mL/min。
本发明提供了一种氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产方法，所述连续生产在微流控反应装置中进行，所述微流控反应装置包括：由管路依次连通的第一微混合器3、微反应器4、背压阀5、第二微混合器7、第一液液分离器8、第三微混合器10、第二液液分离器11；所述第一微混合器3设置有第一液体入口和第二液体入口；所述第二微混合器7设置有第三液体入口和第四液体入口；所述第一液液分离器8设置有第一有机相出口；所述第三微混合器10设置有第五液体入口和第六液体入口；所述第一液液分离器8的第一有机相出口与所述第三微混合器10的第五液体入口连通；所述第二液液分离器11设置有第二有机相出口；所述连续生产方法包括：将氯甲酸氯甲酯的有机溶液和液态醇分别由所述第一液体入口和所述第二液体入口连续注入所述第一微混合器3中混合得到第一混合液；所述第一混合液连续注入所述微反应器4中连续进行酯化反应，得到酯化反应液；所述酯化反应液经所述背压阀5由所述第三液体入口连续注入所述第二微混合器7，同时将水由所述第四液体入口连续注入所述第二微混合器7与所述酯化反应液混合连续进行第一洗涤，得到第二混合液；将所述第二混合液连续注入所述第一液液分离器8中进行分相，得到第一有机相；所述第一有机相由所述第五液体入口连续注入所述第三微混合器10，同时将无机碱性水溶液由所述第六液体入口连续注入所述第三微混合器10与所述第一有机相混合连续进行第二洗涤，得到第三混合液；将所述第三混合液连续注入所述第二液液分离器11中进行分相，得到第二有机相后，除去所述第二有机相中的有机溶剂，得到所述氯甲基碳酸酯类化合物。本发明提供的连续生产方法采用微流控反应装置进行酯化反应和两级在线分离，由于微流控反应装置能够为反应提供更大的反应物料接触比表面积，增强酯化反应过程中的传热和传质效率，从而实现了在不使用缚酸剂的情况下，连续生产氯甲基碳酸酯类化合物，且得到的氯甲基碳酸酯类化合物的高收率和高纯度；同时减少了废水量，大大降低了废水中氨氮的含量，生产更加绿色环保。由实施例的结果表明，本发明提供的连续生产方法，目标产物氯甲基碳酸酯类化合物的收率为94％以上，纯度≥99％。同时，本发明提供的连续生产方法采用微流控反应装置能够精确控制各种物料的比例以及停留反应时间，操作简便，减少人力成本，节约设备占地空间，绿色环保，安全性高，还可以通过并联实现放大并且没有放大效应，适合工业化应用。
附图说明
图1为本发明实施例使用的微流控反应装置示意图；
1-第一进料泵，2-第二进料泵，3-第一微混合器，4-微反应器，5-背压阀，6-第三进料泵，7-第二微混合器，8-第一液液分离器，9-第四进料泵，10-第二微混合器，11-第二液液分离器，12-水相收集容器，13-第二有机相收集容器；
图2为氯甲基甲基碳酸酯的核磁共振氢谱图；
图3为氯甲基甲基碳酸酯的气相色谱图；
图4为氯甲基乙基碳酸酯的核磁共振氢谱图；
图5为氯甲基乙基碳酸酯的气相色谱图；
图6为氯甲基正丙基碳酸酯的核磁共振氢谱图；
图7为氯甲基正丙基碳酸酯的气相色谱图；
图8为氯甲基异丙基碳酸酯的核磁共振氢谱图；
图9为氯甲基异丙基碳酸酯的气相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产方法，所述连续生产在微流控反应装置中进行，所述微流控反应装置包括：
由管路依次连通的第一微混合器3、微反应器4、背压阀5、第二微混合器7、第一液液分离器8、第三微混合器10、第二液液分离器11；
所述第一微混合器3设置有第一液体入口和第二液体入口；
所述第二微混合器7设置有第三液体入口和第四液体入口；
所述第一液液分离器8设置有第一有机相出口；所述第三微混合器10设置有第五液体入口和第六液体入口；所述第一液液分离器8的第一有机相出口与所述第三微混合器10的第五液体入口连通；
所述第二液液分离器11设置有第二有机相出口；
所述连续生产方法包括：将氯甲酸氯甲酯的有机溶液和液态醇分别由所述第一液体入口和所述第二液体入口连续注入所述第一微混合器3中混合得到第一混合液；
所述第一混合液连续注入所述微反应器4中连续进行酯化反应，得到酯化反应液；
所述酯化反应液经所述背压阀5由所述第三液体入口连续注入所述第二微混合器7，同时将水由所述第四液体入口连续注入所述第二微混合器7与所述酯化反应液混合连续进行第一洗涤，得到第二混合液；
将所述第二混合液连续注入所述第一液液分离器8中进行分相，得到第一有机相；
所述第一有机相由所述第五液体入口连续注入所述第三微混合器10，同时将无机碱性水溶液由所述第六液体入口连续注入所述第三微混合器10与所述第一有机相混合连续进行第二洗涤，得到第三混合液；
将所述第三混合液连续注入所述第二液液分离器11中进行分相，得到第二有机相后，除去所述第二有机相中的有机溶剂，得到所述氯甲基碳酸酯类化合物。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明提供了提供一种微流控反应装置，所述微流控反应装置包括：由管路依次连通的第一微混合器3、微反应器4、背压阀5、第二微混合器7、第一液液分离器8、第三微混合器10、第二液液分离器11；所述第一微混合器3设置有第一液体入口和第二液体入口；所述第二微混合器7设置有第三液体入口和第四液体入口；所述第一液液分离器8设置有第一水相出口和第一有机相出口；所述第三微混合器10设置有第五液体入口和第六液体入口；所述第一液液分离器8的第一有机相出口与所述第三微混合器10的第五液体入口连通；所述第二液液分离器11设置有第二有机相出口
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置包括第一微混合器3。
在本发明中，所述第一微混合器3设置有第一液体入口和第二液体入口。在本发明中，所述第一微混合器3还设置有液体出口。
在本发明中，所述第一微混合器3用于将生产所述氯甲基碳酸酯类化合物的原料进行微混合。
作为本发明的一个具体实施例，所述第一微混合器3由IDEX公司生产，型号为P-713。
作为本发明的一个具体实施例，与所述第一微混合器3的第一液体入口连通的进料管道上设置有第一进料泵1。
作为本发明的一个具体实施例，所述第一进料泵1为汉邦分析型液相色谱泵，型号为NP7010C。
作为本发明的一个具体实施例，与所述第一微混合器3的第二液体入口连通的进料管道上设置有第二进料泵2。
作为本发明的一个具体实施例，所述第二进料泵2为汉邦分析型液相色谱泵，型号为NP7010C。
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置包括由管道与所述第一微混合器连通的微反应器4。
在本发明中，所述微反应器4设置有液体入口和液体出口，所述微反应器4的液体入口与所述第一微混合器3的液体出口通过管道连通。
在本发明中，所述微反应器4用于在微流控反应装置中进行所述酯化反应。
作为本发明的一个具体实施例，所述微反应器4为管式反应器，所述微反应器4中的反应管道材质为PFA，内径为0.5～1mm，反应管道体积为20mL，由IDEX公司生产。
作为本发明的一个具体实施例，所述微反应器4采用油浴加热。
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置包括由管道与所述微反应器4连通的背压阀5。
在本发明中，所述背压阀5设置有液体出口。
在本发明中，所述背压阀5还设置有液体入口，所述背压阀5的液体入口与所述微反应器4的液体出口连通。
在本发明中，所述背压阀5用于调节所述微反应器4中进行的所述酯化反应时反应液的压力。
作为本发明的一个具体实施例，所述背压阀5由Zaiput公司生产，型号为BP-10。
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置包括由管道与所述背压阀5连通的第二微混合器7。
在本发明中，所述第二微混合器7设置有第三液体入口和第四液体入口。
在本发明中，所述第二微混合器7还设置有液体出口。所述第二微混合器7的第三液体入口与所述背压阀5的液体出口连通。
在本发明中，所述第二微混合器7用于对所述酯化反应得到的酯化反应液进行第一洗涤。
作为本发明的一个具体实施例，所述第二微混合器7由IDEX公司生产，型号为P-713。
作为本发明的一个具体实施例，与所述第二微混合器7的第四液体入口连通的进料管上设置第三进料泵6。
作为本发明的一个具体实施例，所述第三进料泵6为汉邦分析型液相色谱泵，型号为NP7010C。
在本发明中，所述第二微混合器7的第四液体入口优选为水入口。在本发明中，所述第三进料泵6优选将所述水泵入所述第二微混合器7中对所述酯化反应液进行所述第一洗涤。
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置包括由管道与所述第二微混合器7连通的第一液液分离器8。
在本发明中，所述第一液液分离器8设置有第一有机相出口。
在本发明中，所述第一液液分离器8还设置有液体入口和第一水相出口，所述第一液液分离器8的液体入口与所述第二微混合器7的液体出口连通。
在本发明中，所述第一液液分离器8用于对所述第二微混合器7产生的第一混合液进行分相。
作为本发明的一个具体实施例，所述第一液液分离器8为高效液液分离器。
作为本发明的一个具体实施例，所述第一液液分离器8由Zaiput公司生产，型号为SEP-10。
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置优选还包括由管道与所述第一液液分离器8连通的水相收集容器12。
在本发明中，所述水相收集容器12设置有水相入口，所述水相收集容器12的水相入口与所述第一液液分离器8的第一水相出口经管道连通。
在本发明中，所述水相收集容器12用于储存所述第一液液分离器8分相后得到的水相。
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置优选还包括由管道与所述第一液液分离器8连通的第三微混合器10。
在本发明中，所述第三微混合器10设置有第五液体入口和第六液体入口。在本发明中，所述第三微混合器10还设置有液体出口。
在本发明中，所述第三微混合器10用于对所述第一有机相进行第二洗涤。
作为本发明的一个具体实施例，所述第三微混合器10由IDEX公司生产，型号为P-713。
作为本发明的一个具体实施例，与所述第三微混合器10的第六液体入口连通的进料管道上设置有第四进料泵9。
作为本发明的一个具体实施例，所述第四进料泵9为汉邦分析型液相色谱泵，型号为NP7010C。
在本发明中，所述第三微混合器10的第六液体入口优选为无机碱性溶液入口。在本发明中，所述第四进料泵9优选将所述无机碱性溶液泵入所述第三微混合器10中对所述第一有机相进行所述第二洗涤。
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置包括由管道与所述第三微混合器10连通的第二液液分离器11。
在本发明中，所述第二液液分离器11设置有第一有机相出口。
在本发明中，所述第二液液分离器11还设置有液体入口和第二水相出口，所述第二液液分离器11的液体入口与所述第三微混合器10的液体出口连通。
在本发明中，所述第二液液分离器11用于对所述第三微混合器10产生的第二混合液进行分相。
作为本发明的一个具体实施例，所述第二液液分离器11为高效液液分离器。
作为本发明的一个具体实施例，所述第二液液分离器11由Zaiput公司生产，型号为SEP-10。
作为本发明的一个具体实施例，第二液液分离器11的第二水相出口与所述水相收集容器12的水相入口连通。
在本发明中，本发明提供的微流控反应装置优选还包括由管道与所述第二液液分离器11连通的第二有机相收集容器13。
在本发明中，所述第二有机相收集容器13设置有液体入口，所述第二有机相收集容器13的液体入口与所述第二液液分离器11的第二有机相出口连通。
在本发明中，所述第二有机相收集容器13用于收集第二液液分离器11分离得到的第二有机相。
本发明将氯甲酸氯甲酯的有机溶液和液态醇分别由所述第一液体入口和所述第二液体入口连续注入所述第一微混合器3中混合得到第一混合液。
在本发明中，所述氯甲酸氯甲酯的有机溶液中优选包括氯甲酸氯甲酯和有机溶剂。
在本发明中，所述有机溶剂优选为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、苯、氟苯、六氟苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、2,2-二氯丁烷、1,1,1-三氯乙烷中的一种或多种，更优选为三氯甲烷。
在本发明中，所述有机溶剂与所述氯甲酸氯甲酯的体积比优选为1:(0.5～2)，更优选为1:(0.8～1.6)。
在本发明中，所述液态醇优选包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇
在本发明中，所述氯甲酸氯甲酯和所述液态醇的摩尔比优选为1:(2～3)，更优选为1:(2.2～2.7)。
在本发明中，所述氯甲酸氯甲酯的有机溶液的注入流速优选为0.4～1mL/min，更优选为0.5～0.8mL/min。
在本发明中，所述液态醇的注入流速优选为0.9～1.3mL/min，更优选为1～1.2mL/min。
得到第一混合液后，本发明将所述第一混合液连续注入所述微反应器4中连续进行酯化反应，得到酯化反应液。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为80～100℃，更优选为85～95℃。
在本发明中，所述酯化反应的压力优选为0.3～1MPa，更优选为0.5～0.8MPa。
在本发明中，所述第一混合液在所述微反应器4中的停留时间优选为8～15min，更优选为8.5～12.5min。
得到酯化反应液后，本发明将所述酯化反应液经所述背压阀由所述第三液体入口连续注入所述第二微混合器7，同时将水由所述第四液体入口连续注入所述第二微混合器7与所述酯化反应液混合连续进行第一洗涤，得到第二混合液。
在本发明中，所述酯化反应液和水的体积比优选为1:(1～2)，更优选为1:(1.2～1.6).
在本发明中，所述水的注入流速优选为2.67～3.33mL/min，更优选为2.8～3.2mL/min。
得到第二混合液后，本发明将所述第二混合液连续注入所述第一液液分离器8中进行分相，得到第一有机相。
得到第一有机相后，本发明将所述第一有机相由所述第五液体入口连续注入所述第三微混合器10，同时将无机碱性水溶液由所述第六液体入口连续注入所述第三微混合器10与所述第一有机相混合连续进行第二洗涤，得到第三混合液。
在本发明中，所述无机碱性水溶液优选包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、磷酸二氢钠水溶液、磷酸二氢钾水溶液中的一种或多种，更优选为氢氧化钠水溶液。
在本发明中，所述无机碱性水溶液的质量百分含量优选为5～30％，更优选为10％。
得到第三混合液后，本发明将所述第三混合液连续注入所述第二液液分离器11中进行分相，得到第二有机相后，除去所述第二有机相中的有机溶剂，得到所述氯甲基碳酸酯类化合物。
在本发明中，所述第一有机相和所述无机碱性水溶液体积比优选为1:(1～2)，更优选为1:(1.1～1.6)。
在本发明中，所述无机碱性水溶液的注入流速优选为4～5mL/min，更优选为4.2～4.6mL/min。
在本发明中，所述除去所述第二有机相中的有机溶剂的具体实施方式优选为减压蒸馏，所述减压蒸馏的温度优选为40～50℃，更优选为43～45℃。
本发明去除所述第二有机相中的有机溶剂后得到去除溶剂产物，本发明优选对去除溶剂产物进行减压分馏，得到无色透明状黏稠液体为所述氯甲基碳酸酯类化合物。
本发明将氯甲酸氯甲酯按一定的体积比溶于有机溶剂得到氯甲酸氯甲酯溶液，所述氯甲酸氯甲酯溶液由所述第一液体入口注入所述第一微混合器3，将醇按一定摩尔比从所述第二液体入口注入所述第一微混合器3中混合得到第一混合液，所述第一混合液注入所述微反应器4中进行酯化反应得到酯化反应液，所述酯化反应液通过背压阀5后注入所述第二微混合器7，同时所述第四液体入口注入水至第二微混合器7，得到第二混合液，第二微混合器7主要的作用是洗涤，所述第二混合液注入第一高效液-液分离器8，主要作用是液-液分离，所述第一高效液-液分离器8的两个出口分别连通第三微混合器10和水相收集容器12，同时所述第六液体入口注入无机碱性水溶液连通第三微混合器10，得到第三混合液，第三微混合器10主要的作用是洗涤，所述第三混合液连通第二高效液-液分离器11，主要作用是液-液分离，所述第二高效液-液分离器11的两个出口分别连水相收集容器12和有机相收集容器13，将第二有机相减压浓缩，得到氯甲基碳酸酯类化合物产品。
在本法民中的具体实施例中，所述氯甲基碳酸酯类化合物产品具体优选为氯甲基甲基碳酸酯、氯甲基乙基碳酸酯、氯甲基正丙基碳酸酯或氯甲基异丙基碳酸酯。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
在本发明的实施例中涉及的检测方法具体为：
纯度检测方法：气相色谱法；
气相色谱分析方法：进样量0.2μL；检测器：火焰等离子体检测器；色谱柱：DB-1，30m×0.25mm×0.25μm；柱温度：50℃，以60℃/min升温至350℃；分流比：100:1；分流流速：70mL/min；氢气流速：40mL/min；空气流速：250mL/min。
对比例1
参考中国专利CN109320553A：
氮气保护下在2L的三口烧瓶中依次加入氯甲酸氯甲酯(129.0g，1.0mol)和甲醇(35.2g，1.1mol)，加入800mL无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶(79.0g，1.0mol)，滴加完毕后升至室温，搅拌过夜，过滤固体，固体用无水乙醚洗涤，有机相依次用等体积1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到无色油状产物113.8g，收率:91.4％，气相色谱检测纯度为97.8％。
实施例1
按照图1的微流控反应装置示意图：按照体积比为1:1将氯甲酸氯甲酯溶于三氯甲烷中得到氯甲酸氯甲酯溶液，第一进料泵1泵入氯甲酸氯甲酯溶液，同时第二进料泵2泵入甲醇通过微混合器3进入预热的微反应器4中，第一进料泵1的流速为0.97mL/min，第二进料泵2的流速为1.03mL/min，此时氯甲酸氯甲酯与甲醇的摩尔比为1:2.2，微反应器采用油浴加热到90℃，保留时间为10min，背压阀设置压力为0.5MPa，反应液通过背压阀后进入第二微混合器7，同时第三进料泵6以流速3mL/min泵入水，通过第二微混合器7进入第一高效液-液分离器8中，第一高效液-液分离器8有两个出口，水相出口与水相收集器12相连，有机相出口与第三微混合器10相连，同时第四进料泵9以流速5mL/min泵入10％氢氧化钠水溶液，通过第三微混合器10进入第二高效液-液分离器11中，第二高效液-液分离器11的水相出口与水相收集器12相连，有机相出口与有机相收集容器13相连，将有机相收集容器13中的液体在50℃减压蒸出溶剂，再减压分馏得到无色透明状黏稠液体为产品氯甲基甲基碳酸酯，反应收率95.4％，纯度为99.9％。
图2为氯甲基甲基碳酸酯的核磁共振氢谱图：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.88(s,3H),5.75(s,2H)。
图3为氯甲基甲基碳酸酯的气相色谱图；其中气相色谱图的详细信息如表1所示：
表1氯甲基甲基碳酸酯的气相色谱数据
实施例2
按照图1的微流控反应装置示意图：按照体积比为1:1将氯甲酸氯甲酯溶于三氯甲烷中得到氯甲酸氯甲酯溶液，第一进料泵1泵入氯甲酸氯甲酯溶液，同时第二进料泵2泵入乙醇通过微混合器3进入预热的微反应器4中，第一进料泵1的流速为0.75mL/min，第二进料泵2的流速为1.25mL/min，此时氯甲酸氯甲酯与甲醇的摩尔比为1:2.4，微反应器采用油浴加热到90℃，保留时间为10min，背压阀设置压力为0.5MPa，反应液通过背压阀后进入第二微混合器7，同时第三进料泵6以流速3.0mL/min泵入水，通过第二微混合器7进入第一高效液-液分离器8中，第一高效液-液分离器8有两个出口，水相出口与水相收集器12相连，有机相出口与第三微混合器10相连，同时第四进料泵9以流速5.0mL/min泵入10％氢氧化钠水溶液，通过第三微混合器10进入第二高效液-液分离器11中，第二高效液-液分离器11的水相出口与水相收集器12相连，有机相出口与有机相收集容器13相连，将有机相收集容器13中的液体在50℃减压蒸出溶剂，再减压分馏得到无色透明状黏稠液体为产品氯甲基乙基碳酸酯，反应收率95.1％，纯度为99.8％。
图4为氯甲基乙基碳酸酯的核磁共振氢谱图：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.35(t,q＝6.0Hz,3H),4.29(q,q＝6.0Hz,2H),5.74(s,2H)。图5为氯甲基乙基碳酸酯的气相色谱图；其中气相色谱图的详细信息如表2所示：
表2氯甲基乙基碳酸酯的气相色谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 高度 | 峰面积 | 含量 |
| 1 | 3.107 | 190.732 | 1016.500 | 0.0123 |
| 2 | 12.423 | 1120519.750 | 8234465.000 | 99.8052 |
| 3 | 13.582 | 3155.000 | 14473.700 | 0.1754 |
| 4 | 19.365 | 66.784 | 580.800 | 0.0070 |
| 总计 | - | 1123932.266 | 8250536.000 | 100.0000 |
实施例3
按照图1的微流控反应装置示意图：按照体积比为1:1将氯甲酸氯甲酯溶于三氯甲烷中得到氯甲酸氯甲酯溶液，第一进料泵1泵入氯甲酸氯甲酯溶液，同时第二进料泵2泵入正丙醇通过微混合器3进入预热的微反应器4中，第一进料泵1的流速为0.52mL/min，第二进料泵2的流速为1.15mL/min，此时氯甲酸氯甲酯与甲醇的摩尔比为1:2.5，微反应器采用油浴加热到90℃，保留时间为12min，背压阀设置压力为0.5MPa，反应液通过背压阀后进入第二微混合器7，同时第三进料泵6以流速3.33mL/min泵入水，通过第二微混合器7进入第一高效液-液分离器8中，第一高效液-液分离器8有两个出口，水相出口与水相收集器12相连，有机相出口与第三微混合器10相连，同时第四进料泵9以流速5.0mL/min泵入10％氢氧化钠水溶液，通过第三微混合器10进入第二高效液-液分离器11中，第二高效液-液分离器11的水相出口与水相收集器12相连，有机相出口与有机相收集容器13相连，将有机相收集容器13中的液体在50℃减压蒸出溶剂，再减压分馏得到无色透明状黏稠液体为产品氯甲基正丙基碳酸酯，反应收率94.4％，纯度为99.4％。
图6为氯甲基正丙基碳酸酯的核磁共振氢谱图：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.98(t,q＝6.0Hz,3H),1.74(m,2H),4.19(t,q＝6.0Hz,2H),5.74(s,2H)。图7为氯甲基正丙基碳酸酯的气相色谱图；其中气相色谱图的详细信息如表3所示：
表3氯甲基正丙基碳酸酯的气相色谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 高度 | 峰面积 | 含量 |
| 1 | 5.040 | 208.964 | 1372.850 | 0.0123 |
| 2 | 9.815 | 42.720 | 206.100 | 0.0019 |
| 3 | 12.140 | 82.679 | 403.085 | 0.0036 |
| 4 | 12.323 | 10693.604 | 47242.465 | 0.4243 |
| 5 | 13.615 | 54.077 | 306.200 | 0.0027 |
| 6 | 14.282 | 1476144.125 | 11063254.000 | 99.3587 |
| 7 | 15.298 | 1275.125 | 5778.300 | 0.0519 |
| 8 | 15.590 | 3555.594 | 16102.750 | 0.1446 |
| 总计 | - | 1492056.888 | 11134665.750 | 100.0000 |
对比例2
参考国际专利WO2004092189A1制备：
氮气保护下在2L的三口烧瓶中依次加入氯甲酸氯甲酯(129.0g,1.0mol)和异丙醇(63.0g,1.05mol)，加入800mL无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶(79.0g,1.0mol)，滴加完毕后升至室温，搅拌过夜，过滤固体，固体用无水乙醚洗涤，有机相依次用等体积1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到无色油状产物122.0g，收率:92.1％，气相色谱检测纯度为98.1％。
实施例4
按照图1的微流控反应装置示意图：按照体积比为1:1将氯甲酸氯甲酯溶于三氯甲烷中得到氯甲酸氯甲酯溶液，第一进料泵1泵入氯甲酸氯甲酯溶液，同时第二进料泵2泵入异丙醇通过微混合器3进入预热的微反应器4中，第一进料泵1的流速为0.41mL/min，第二进料泵2的流速为0.92mL/min，此时氯甲酸氯甲酯与甲醇的摩尔比为1:2.5，微反应器采用油浴加热到90℃，保留时间为15min，背压阀设置压力为0.5MPa，反应液通过背压阀后进入第二微混合器7，同时第三进料泵6以流速2.67mL/min泵入水，通过第二微混合器7进入第一高效液-液分离器8中，第一高效液-液分离器8有两个出口，水相出口与水相收集器12相连，有机相出口与第三微混合器10相连，同时第四进料泵9以流速4.0mL/min泵入10％氢氧化钠水溶液，通过第三微混合器10进入第二高效液-液分离器11中，第二高效液-液分离器11的水相出口与水相收集器12相连，有机相出口与有机相收集容器13相连，将有机相收集容器13中的液体在50℃减压蒸出溶剂，再减压分馏得到无色透明状黏稠液体为产品氯甲基异丙基碳酸酯，反应收率94.2％，纯度为99.9％。
图8为氯甲基异丙基碳酸酯的核磁共振氢谱图：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.34(d,q＝6.0Hz,6H),4.96(m,1H),5.73(s,2H)。图9为氯甲基异丙基碳酸酯的气相色谱图；其中气相色谱图的详细信息如表4所示：
表4氯甲基异丙基碳酸酯的气相色谱数据
本发明的显著优势表现在以下几点：
1、微流控反应避免使用缚酸剂，采用了在线液-液分离，减少了废水量，大大降低了废水中氨氮的含量，反应收率和纯度提高，更加绿色环保。
2、能够精确控制各种物料的比例以及停留反应时间，操作简单，减少人力成本，节约了设备占地空间。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种氯甲基碳酸酯类化合物的连续生产方法，其特征在于，所述连续生产在微流控反应装置中进行，所述微流控反应装置包括：
由管路依次连通的第一微混合器(3)、微反应器(4)、背压阀(5)、第二微混合器(7)、第一液液分离器(8)、第三微混合器(10)、第二液液分离器(11)；
所述第一微混合器(3)设置有第一液体入口和第二液体入口；
所述第二微混合器(7)设置有第三液体入口和第四液体入口；
所述第一液液分离器(8)设置有第一有机相出口；
所述第三微混合器(10)设置有第五液体入口和第六液体入口；所述第一液液分离器(8)的第一有机相出口与所述第三微混合器(10)的第五液体入口连通；
所述第二液液分离器(11)设置有第二有机相出口；
所述连续生产方法包括：将氯甲酸氯甲酯的有机溶液和液态醇分别由所述第一液体入口和所述第二液体入口连续注入所述第一微混合器(3)中混合得到第一混合液；
将所述第一混合液连续注入所述微反应器(4)中连续进行酯化反应，得到酯化反应液；
将所述酯化反应液经所述背压阀(5)由所述第三液体入口连续注入所述第二微混合器(7)，同时将水由所述第四液体入口连续注入所述第二微混合器(7)与所述酯化反应液混合连续进行第一洗涤，得到第二混合液；
将所述第二混合液连续注入所述第一液液分离器(8)中进行分相，得到第一有机相；
将所述第一有机相由所述第五液体入口连续注入所述第三微混合器(10)，同时将无机碱性水溶液由所述第六液体入口连续注入所述第三微混合器(10)与所述第一有机相混合连续进行第二洗涤，得到第三混合液；
将所述第三混合液连续注入所述第二液液分离器(11)中进行分相，得到第二有机相，除去所述第二有机相中的有机溶剂，得到所述氯甲基碳酸酯类化合物。
2.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述微流控反应装置还包括由管道与所述第二液液分离器(11)的第二有机相出口连通的第二有机相收集容器(13)。
3.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述液态醇包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1或3所述的连续生产方法，其特征在于，所述氯甲酸氯甲酯和所述液态醇的摩尔比为1:(2～3)。
5.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述氯甲酸氯甲酯的有机溶液中包括氯甲酸氯甲酯和有机溶剂；
所述有机溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、苯、氟苯、六氟苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、2,2-二氯丁烷、1,1,1-三氯乙烷中的一种或多种；
所述有机溶剂与所述氯甲酸氯甲酯的体积比为1:(0.5～2)。
6.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述氯甲酸氯甲酯的有机溶液的注入流速为0.4～1mL/min；所述液态醇的注入流速为0.9～1.3mL/min。
7.根据权利要求1或6所述的连续生产方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为80～100℃，所述酯化反应的压力为0.3～1MPa，所述第一混合液在所述微反应器(4)中的停留时间为8～15min。
8.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述酯化反应液和水的体积比为1:(1～2)；所述水的注入流速为2.67～3.33mL/min。
9.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述无机碱性水溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、磷酸二氢钠水溶液、磷酸二氢钾水溶液中的一种或多种；所述无机碱性水溶液的质量百分含量为5～30％。
10.根据权利要求1或9所述的连续生产方法，其特征在于，所述第一有机相和所述无机碱性水溶液体积比为1:(1～2)；
所述无机碱性水溶液的注入流速为4～5mL/min。
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