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CN1159444A - 磺酰基氨基取代的苯甲酰胍，其制备方法及其作为药物或诊断剂的应用及含其的药物 - Google Patents

磺酰基氨基取代的苯甲酰胍，其制备方法及其作为药物或诊断剂的应用及含其的药物 Download PDF

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CN1159444A
CN1159444A CN96121311A CN96121311A CN1159444A CN 1159444 A CN1159444 A CN 1159444A CN 96121311 A CN96121311 A CN 96121311A CN 96121311 A CN96121311 A CN 96121311A CN 1159444 A CN1159444 A CN 1159444A
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J·布伦德尔
J-R·施沃克
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H·J·兰
U·阿尔伯斯
W·肖尔茨
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Hoechst AG
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Abstract

本发明涉及式I的苯甲酰胍，其中R(1)至R(6)如权利要求所定义，是特别有效的带有心脏保护成分的抗心律失常药物，尤其适用于心肌梗塞的预防和治疗以及心绞痛的治疗，其中它也预防性地抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。

Description

磺酰基氨基取代的苯甲酰胍，其制备方法 及其作为药物或诊断剂的应用及含其的药物
本发明涉及式I的苯甲酰胍
Figure A9612131100061
其中：R(1)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基或NR(7)R(8)；R(7)和R(8)相互独立地为氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，R(2)为氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基或-SO2R(9)，R(9)独立地如R(1)所定义；R(3)为氢、-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基或苯基，它们可以是未取代的或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代；或R(25)为-(C1-C9)杂芳基，它是未取代的或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基的1-3个取代基取代；R(26)和R(27)相互独立地如R(25)所定义，或是氢、具有1、2、3、4、5、6、7、或8个C原子的烷基；R(4)为氢、F、Cl、Br、I、OH、-C≡N、CF3、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有2、3、4、5、6、7或8个C原子的链烯基或-(CH2)mR(14)；其中m为0、1或2；R(14)为-(C3-C8)-环烷基或苯基，它们是未取代的或被选自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(15)R(16)的1-3个取代基取代；R(15)和R(16)相互独立地为氢或-CH3；R(5)和R(6)相互独立地为氢、具有1、2、3、4个C原子的烷基、F、Cl、-OR(32)、-NR(33)R(34)或CF3；R(32)、R(33)和R(34)相互独立地为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；及其制药上适合的盐。优选式I的化合物，其中：R(1)为具有1、2、3或4个C原子的烷基或NR(7)R(8)；R(7)和R(8)相互独立地为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；R(2)为氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基或-SO2R(9)，R(9)独立地如R(1)所定义；R(3)为氢、-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基或苯基，它们是未取代的或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和二甲氨基的1-2个取代基取代；或R(25)为-(C1-C9)-杂芳基，它是未取代的或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和二甲氨基的1-2个取代基取代；R(26)和R(27)相互独立地为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；R(4)为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有2、3或4个C原子的链烯基或-(CH2)mR(14)；其中m为0、1或2；R(14)为-(C3-C6)-环烷基或苯基，它们未取代或被选自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的1-2个取代基取代；R(5)和R(6)相互独立地为氢、具有1、2或3个C原子的烷基、F、Cl、-OR(32)、-NR(33)R(34)或CF3；R(32)、R(33)和R(34)相互独立地为氢或甲基；及其制药上适合的盐。尤其优选式I化合物，其中：R(1)为甲基或二甲氨基；R(2)为氢、甲基、-SO2CH3或-SO2N(CH3)2；R(3)为氢、-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为氢、具有1、2、3个C原子的烷基或苯基，它们是未取代或被选自F、Cl、CF3和CH3的一个取代基取代；或R(25)为-(C1-C9)-杂芳基，它是未取代或被选自F、Cl、CF3和CH3的一个取代基取代；R(26)和R(27)相互独立地为氢或甲基；R(4)为氢、F、Cl、OH、CF3或具有1、2、3或4个C原子的烷基；R(5)和R(6)相互独立地为氢、具有1、2、3个C原子的烷基、F、Cl、-OR(32)、-NR(33)R(34)或CF3；R(32)、R(33)和R(34)相互独立地为氢或甲基；及其制药上适合的盐。更特别优选式I化合物，其中R(1)是甲基或二甲氨基；R(2)是氢；R(3)是氢、-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为氢、具有1、2或3个C原子的烷基或苯基，它们是未取代的或被选自F、Cl、CF3和CH3的一个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它是未取代的或被选自F、Cl、CF3或CH3的一个取代基所取代；R(26)和R(27)相互独立地为氢或甲基；R(4)为氢、OH、CF3或具有1、2或3个C原子的烷基；R(5)和R(6)相互独立地为氢、具有1、2或3个C原子的烷基、F、Cl或CF3；以及其制药上适合的盐。
所述的烷基可以是直链以及支化的。
(C1-C9)杂芳基理解为由苯基或萘基衍生的基团，其中一个或多个CH基被N替换和/或其中至少两个相邻的CH基(在形成五元芳环的情况下)被S、NH或O替换。除此之外双环基缩合位的一或两个原子可以是N原子(如在中氮茚基中)。
作为杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基。
尤其适宜的杂环为噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基。
如果取代基R(1)-R(6)之一具有一个或多个不对称中心，则它们相互独立地既可以是S构型也可以是R构型。而化合物则可以作为光学异构体、作为非对映异构体、作为外消旋体或作为它们的混合物存在。
此外本发明涉及式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物
Figure A9612131100091
与胍反应，其中R(1)至R(6)具有上述的含意和L是一个容易被亲核取代的离去基团。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，尤其是一个甲氧基，一个苯氧基，苯硫-，甲硫-，2-吡啶硫基，或一个氮杂环，优选1-咪唑基，是适合用已知的方法由基础的羧酰氯(式II，L＝Cl)制备的，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(式II，L＝OH)譬如与亚硫酰(二)氯制备。
除了化学式II(L＝Cl)的羧酰氯外，化学式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸衍生物(化学式II，L＝OH)制得，例如L＝OCH3的化学式II的甲酯是通过用气态的HCl在甲醇中处理获得，化学式II的咪唑化物是通过用羰基二咪唑处理〔L＝1-咪唑基，Staab，Angew，Chem.Int.Ed.Eng1.1，351-367(1962)〕，混合的酐II是用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一种惰性溶剂中处理，也可以用二环己基碳化二亚胺(DCC)或者用O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基〕-1，1，3，3，-四甲基-四氟硼酸盐(“TOTU”)活化苯甲酸〔Proceedingsof the 21.European Peptide Symposium，Peptides 1990，EditorsE.Giralt and D.Andreu，Escom；Leiden，1991〕。一系列制备化学式II的活化羧酸衍生物的适合方法在J.March，Advanced Organic Chemistry，Third Edition(John Wiley & Sons，1985)，p.350的引用文献中有说明。
化学式II的活化了的羧酸衍生物与胍的反应是用已知的方法在一种质子传递或质子惰性的、极性的但是惰性的有机溶剂中进行，对于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍反应，甲醇、异丙醇或者THF(四氢呋喃)从20℃至这些溶剂的沸点的温度证明是适用的。化合物II与无盐的胍的大多数反应适合在惰性的溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二恶烷或异丙醇中进行。但水也可以用作溶剂。
当L＝Cl时，适合加入一种酸捕捉剂例如以过量的胍的形式来结合氢卤酸。
通过文献已知的方法对3-硝基苯甲酸衍生物进行亲核取代就可引入在苯基部分用硫-、氧-或氮亲核试剂取代的苯磺酰胺衍生物。在这一取代中作为苯甲酸衍生物上的离去基团，卤离子和三氟甲磺酸根证明是适宜的。在双极性非质子传递溶剂如DMF或TMU中，于0℃至这些溶剂的沸点之间，优选80℃至这些溶剂的沸点之间进行操作是有利的。带有较高碱性和较低亲核性的阴离子的碱金属或碱土金属盐可有利地用作酸捕捉剂，例如K2CO3或Cs2CO3。
可使用充分已知的标准方法将硝基化合物还原成苯胺。例如在甲醇和浓盐酸中用铁粉进行还原证明是合适的。
出乎预料的是硝基可用甲亚磺酸钠直接转化为甲磺酰氨基。为此，将硝基化合物与甲亚磺酰钠一起在一双极性的非质子传递溶剂如DMF、TMU或NMP中，在室温至溶剂沸点温度之间，优选在80℃-160℃进行反应。
烷基或芳基取代基的引入可通过文献已知的方法进行，即芳基卤化物与例如有机锌化合物、有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷的钯-媒介交叉偶合。
苯甲酰胍I一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐，所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，抗坏血酸盐，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
美国专利5091394(HOE89/F288)和欧洲专利公开说明书0556674(HOE92/F034)描述了苯甲酰胍，但其中的取代基不具有本发明所要求的含义。它没有描述苯磺酰胺(Benzolsulfonimidamid)衍生物。此外这一已知苯甲酰胍的水溶性还不令人满意。
从中还已知带有氨磺酰取代基R2N-SO2-的苯甲酰胍，但并未公开和提出带有氨基磺酰基-NR(2)SO2-R(1)的本发明类型的化合物。
这种化合物由于它们的药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它可以预防性地抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状态的防护作用，按本发明的化学式I化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理溶液中的处理与贮藏，并且也应用在将器官向受体移植的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时例如对心脏和在周围血管手术时同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按本发明的式I的化合物同样也适合用于休克状态的治疗，例如变应的、心原性的、(循环)血容量减少的和细菌性的休克。
此外按照本发明化学式I的化合物通过它对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞细胞增殖和对于平滑血管肌细胞的增殖，具有的强大抑制作用。因此考虑将化学式I化合物作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病中细胞增生构成原发或继发原因，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转移体(Na+/H+交换器)的有效抑制剂，对于许多疾病(自发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等)，这种Na+/H+交换器在那些很容易进行测定的细胞中也是升高的，例如在红细胞，血小板或白细胞中，因此按照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，如它作为诊断剂用于确定和区分高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式，此外化学式I的化合物适合用于阻止高血压的发生，例如自发性高血压的预防性治疗。
与大多数已知化合物相比，本发明化合物具有显著改善的水溶性。因此它特别好地适宜于静脉内给药。
与已知的水溶性好的化合物相比，本发明化合物具有更好的生物可利用性和药物动力学特性。
含有化合物I的药物可以经口、非肠道、静脉内、直肠或者通过吸入法来给药，优选的方法取决于当时疾病的症状。在此化合物I可以单独地或者是与盖伦氏制药的辅助材料一起使用，既可用作兽医药也可用作人用药。
至于哪些辅助材料对于所需要的药物制剂是适合的则对于本领域技术人员来说根据他们的专业知识是很熟悉的。除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂基质，片剂辅助材料，和还可以应用其它的活性物质载体如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，增溶剂或者染色剂。
对于一种经口使用形式则可将活性的化合物与对此适合的添加物，如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的、酒精的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，淀粉，特别是玉米淀粉，在此药物制剂可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，则将活性化合物任选地与为此常用的物质如增溶剂，乳化剂或其它辅助物质制成溶液、悬浮液或者乳剂，作为溶剂可以考虑如：水，生理盐溶液或者醇，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或者甘露糖醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成的一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾的形式给药的药物制剂，适合使用化学式I的活性物质在一种制药上适宜的溶剂如特别是乙醇或水或者这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或者乳剂。制剂根据需要还可以含有其它的制药的辅助材料如表面活性剂乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种制剂一般含有活性物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％。
化学式I的有效物质的给药剂量和给药频率是与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间长短有关，此外与所治疗疾病的种类和严重程度，以及所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重、个体敏感性有关。对于约75公斤重的病人，式I化合物的平均日剂量为至少0.001mg/kg(体重)，优选至少0.01mg/kg(体重)，至多10mg/kg(体重)，优选至多1mg/kg(体重)。在疾病急性发作期，如心肌梗塞刚发作之后，则需要较高剂量和较高给药频率，如每天直到4次给药。例如对于在监护期的心肌梗塞病人，有可能需要每天直至100mg的剂量，尤其通过静脉给药。缩写表AIBN    α，α-偶氮基-双-异丁腈Bn      苄基Brine     饱和NaCl水溶液CH2Cl2  二氯甲烷DCl       解吸-化学电离DIP       二异丙醚DMA       二甲基乙酰胺DME       二甲氧基乙烷DMF       N，N-二甲基甲酰胺EE        乙酸乙酯(EtOAc)EI        电子轰击eq        当量ES        电喷电离(Elektrospray-lonisation)Et        乙基FAB       快原子轰击HEP       正庚烷HOAc      乙酸Me        甲基MeOH      甲醇mp        熔点MTB       甲基叔丁基醚NBS       N-溴琥珀酰亚胺NMP       N-甲基吡咯烷酮RT        室温THF       四氢呋喃TMU       N，N，N’，N’-四甲基脲Tol       甲苯ZNS       中枢神经系统实验部分制备苯甲酰胍(I)的共同方法方法A：从苯甲酸(II，L＝OH)开始
将0.01摩尔化学式II的苯甲酸衍生物溶于或悬浮于60毫升无水THF中，然后掺入1.78克(0.011摩尔)羰基二咪唑。室温下搅拌2小时后将2.95克(0.05摩尔)胍加入反应溶液中。搅拌过夜后在减压下(在旋转蒸发器中)蒸去THF，加入水，用2NHCl将pH调至6至7并滤出相应的苯甲酰胍(化学式1)，这样得到的苯甲酸胍可以通过含水的、含甲醇的，或含乙醚的盐酸或者其它的药理学上适合的酸处理转化为相应的盐。制备苯甲酰胍(I)的共同方法方法B：由苯甲酸烷基酯(II，L＝O-烷基)开始
将5毫摩尔的化学式II的苯甲酸烷基酯以及25毫摩尔的胍(游离碱)溶于15毫升异丙醇或悬浮于15毫升THF中并在回流下沸煮(典型的反应时间为2-5小时)直到完全反应(薄层控制)。在减压下(在旋转蒸发器中)蒸去溶剂，吸收在300毫升EE中并用各50毫升NaHCO3溶液洗涤三次。经Na2SO4干燥，于真空中蒸去溶剂，然后在硅胶上用一种合适的洗脱剂例如EE/MeOH 5∶1进行色谱分离。(成盐对照方法A)制备苯甲酰胍(I)的共同方法方法C：由苯甲酸烷基酯(II，L＝O-烷基)开始，就地释放胍
25毫摩尔叔丁醇钾溶于100毫升DMF(无水)中并与30毫摩尔胍盐酸化物混合。于室温下搅拌1小时，接着加入5毫摩尔式II苯甲酸烷基酯并于室温(典型反应时间1-24小时)或于80℃(典型反应时间10分钟至4小时)搅拌直至反应完全(薄层控制)。反应混合物倾入500毫升水中。用稀盐酸水溶液调至pH＝8-9，搅拌1小时并吸滤。产物于真空下干燥，并且需要的话在硅胶上用合适的展开剂例如EE/MeOH 5∶1进行色谱纯化。(成盐对照方法A)
实施例1：4-异丙基-3-甲基磺酰基氨基苯甲酰胍，盐酸化物
Figure A9612131100161
a)4-异丙基-3-甲基磺酰基氨基苯甲酸甲酯1.46克4-异丙基-3-硝基苯甲酸甲酯和1.34克甲亚磺酸钠于DMF中回流加热4小时。冷却至室温后将反应混合物加入100毫升饱和NaHCO3水溶液中，并各用100毫升EE萃取三次。经Na2SO4干燥并于真空下脱去溶剂。残余物在硅胶上用DIP色谱纯化得到400毫克无色油。Rf(DIP)＝0.14    MS(DCI)：272(M+H)+b)4-异丙基-3-甲基磺酰基氨基苯甲酰胍
按制备苯甲酰胍的共同方法方法B将380毫克4-异丙基-3-甲基磺酰基氨基苯甲酸甲酯与414毫克胍于10毫升异丙醇中进行反应。在硅胶上用EE/MeOH 5∶1进行色谱分离后得到110毫克无定形固体，用盐酸水溶液将其转化为盐酸化物。熔点(盐酸化物)224℃Rf(EE/MeOH5：1)＝0.39  MS(ES)：299(M+H)+实施例2：3-甲基磺酰基氨基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酰胍
Figure A9612131100162
a.3-硝基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酸甲酯
将30克3-羟基吡啶、68克4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯和87克K2CO3于500毫升NMP中于120℃搅拌1小时。在冷却至室温后倾入3升水中并各用1升CH2Cl2萃取3次。接着有机相各用1升水洗涤两次，经Na2SO4干燥并于真空中脱除溶剂。得到71克部分结晶的棕色油，其不经进一步纯化即可使用。Rf(EE)＝0.39    MS(EI)：274(M)+b.3-氨基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酸甲酯
将71克3-硝基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酸甲酯和52克铁粉在500毫升MeOH中搅拌并于室温下慢慢与500毫升饱和盐酸水溶液混合。室温下搅拌2小时，接着真空中除去易挥发组分。残余物与300毫升饱和的Na2CO3水溶液(pH＝11)-起搅拌，吸滤出沉淀物。接着沉淀物各用500毫升EE沸煮萃取2次，并且滤液各用500毫升EE萃取两次。合并的EE相各用500毫升水洗涤两次，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。得到30克棕黄色结晶，熔点101℃。Rf(MTB)＝0.32    MS(EI)：244(M)+c.3-双-(甲基磺酰基)氨基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酸甲酯
1克3-氨基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酸甲酯和1毫升三乙胺溶于30毫升CH2Cl中，慢慢滴加400微升甲磺酰氯。于室温下搅拌过夜，接着用100毫升CH2Cl2稀释并用100毫升饱和的Na2CO3水溶液洗涤一次。经Na2SO4干燥并于真空中脱除溶剂。得到1.5克亮黄色油。Rf(MTB)＝0.28    MS(EI)：400(M)+d.3-甲基磺酰基氨基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酸异丙酯。
1.5克3-双-(甲基磺酰基)氨基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酸甲酯和1.1克胍溶于10毫升异丙醇中并回流加热2小时。于真空中脱除溶剂，加入200毫升水，用盐酸水溶液调至pH＝7并各用100毫升EE萃取3次。经Na2SO4干燥并于真空下脱除溶剂。在硅胶上用EE/MeOH 5∶1色谱分离得到570毫克无色油。Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.46 MS(ES)：351(M+H)+e.3-甲基磺酰基氨基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酰胍
570毫克3-甲基磺酰基氨基-4-(3-吡啶基氧)苯甲酸异丙酯和600毫克胍于2毫升异丙醇中按制备苯甲酰胍的共同方法方法B进行反应(反应时间3小时)。在硅胶上用EE/MeOH 5∶1色谱分离后得到160毫克无定形固体。用盐酸水溶液将一个样品转化为盐酸化物，由于它强烈的吸温性而没有确定的熔点。Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.13    MS(ES)：350(M+H)+实施例3：2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基氨基苯甲酰胍
Figure A9612131100181
a)2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸
将200毫升H2SO4慢慢滴加至200毫升65％的HNO3水溶液中。接着于0℃加入30克4-溴-2-甲基苯甲酸并在这一温度搅拌3小时。反应混合物倾入800克冰中，搅拌1小时，滤出产物并干燥。得到33克无色固体，熔点164℃(含有少量3-硝基异构体)。MS(DCI)：260(M+H)+b)2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯
33克2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸溶于500毫升MeOH中并慢慢与26.7毫升SOCl2混合。回流沸煮3小时，接着于真空中去除易挥发组分。残余物与100毫升甲苯混合，再次于真空中去除易挥发组分。得到37克无色结晶，为除去3-硝基异构体将其于DIP中重结晶。由此得到17克产物，熔点104℃。Rf(EE/HEP 1∶4)＝0.26  MS(DCI)：274(M+H)+c)2-甲基-4-溴-5-氨基苯甲酸甲酯
13克2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯溶于200毫升MeOH中并加入11.5克铁粉。接着慢慢滴加200毫升饱和盐酸水溶液。于室温下搅拌2小时，于真空中除去易挥发组分，剩余物吸收于400毫升Na2CO3和200毫升EE中，过滤。残余物各用600毫升EE沸煮三次，每次各沸煮15分钟，水相各用200毫升EE萃取两次。合并EE相，经Na2SO4干燥并于真空中除去溶剂。得到7.6克黑油。Rf(EE/HEP 1∶4)＝0.14  MS(DCI)：244(M+H)+d)2-甲基-4-溴-5-(二-甲基磺酰基)氨基苯甲酸甲酯
7.6克2-甲基-4-溴-5-氨基苯甲酸甲酯溶于300毫升CH2Cl2中，加入21.5毫升三乙胺中，于0℃滴加5.1毫升甲磺酰氨并于室温搅拌2小时。将反应混合物搅拌加入300毫升饱和的NaHCO3水溶液中，分离出CH2Cl2相，还各用200毫升EE萃取3次。合并的有机相经Na2SO4干燥并于真空中除去溶剂：得到10.9克黄色晶体，熔点221℃。Rf(DIP)＝0.42    MS(DCI)：399(M)+e)2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基氨基苯甲酸甲酯
2.9克2-甲基-4-溴-5-(二-甲基磺酰基)氨基苯甲酸甲酯和0.81g叔丁醇钾于100毫升MeOH中于室温下搅拌4小时。反应混合物倾入250毫升饱和的NaHSO4水溶液和250毫升水中，于真空中除去MeOH和吸滤出固体。真空下干燥得到2.0克无色结晶，熔点138℃。Rf(DIP)＝0.15    MS(DCI)：321(M)+f)2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基氨基苯甲酸甲酯
将28毫升2M的氯化异丙基镁于THF中的溶液滴加到134毫升ZnCl2于THF的0.5M溶液中并于55-60℃搅拌6小时。接着于室温下加入2.0克2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基氨基苯甲酸甲基酯、230毫克CuI和522毫克氯化〔1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁〕·钯(II)并于室温下搅拌18小时。用500毫升EE稀释反应混合物并过滤出沉淀物。各用200毫升5％的NaHSO4水溶液和各用200毫升饱和的NaCl水溶液洗涤两次，经Na2SO4干燥并于真空中除去各溶剂。于硅胶上用DIP色谱分离得到1.1克无色油。Rf(DIP)＝0.21    MS(DCI)：286(M+H)+g)2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基氨基苯甲酰胍
按制备苯甲酰胍(I)的共同方法方法C对550毫克2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基氨基苯甲酸甲酯进行脒基化(于80℃反应3小时)。得到270毫克无定形白色粉末。Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.41  MS(ES)：313(M+H)+
药理学数据：
家兔红细胞Na+/H+交换器的抑制：
白色新西兰家兔(Ivanovas)配给一种含有2％胆固醇的标准饮食六周时间，以激活Na+/H+交换并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+/H+交换Na+进入红细胞的流入量。血液由耳动脉采取并通过25IE钾-肝素来抗凝。每个样品的一部分用来通过离心进行血细胞比容的双重测定。各为100ul的等分试样用于测量红细胞Na+的起始含量。
为了测定氨氯吡脒-敏感的钠流入量，将100ul各血样在各5ml的高渗透压的盐-蔗糖介质中(mmol/升：140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1硅巴因，20三羟甲基氨基甲烷)在pH为7.4和37℃下孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/升：112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤三次并在2.0ml的蒸馏水中使之溶血。细胞内的钠含量用火焰光谱分析来测定。
Na+净流入量是由红细胞的钠起始含量和孵育后红细胞的钠含量之差来计算，氨氯吡脒可以抑制的钠流入量是由红细胞在加入和不加入氨氯吡脒3×10-4mol/升孵育后的红细胞钠含量之差得出。将同样方法用于本发明的化合物。
抑制Na+/H+-交换器的结果：
实施例 IC50[μmol/l]
1 0.3
2 0.74

Claims (18)

1.式I的苯甲酰胍其中：R(1)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基或NR(7)R(8)；R(7)和R(8)相互独立地为氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，R(2)为氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基或-SO2R(9)，R(9)独立地如R(1)所定义；R(3)为氢、-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基或苯基，它们可以是未取代的或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3个取代基取代；或R(25)为-(C1-C9杂芳基，它是未取代的或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基的1-3个取代基取代；R(26)和R(27)相互独立地如R(25)所定义，或是氢、具有1、2、3、4、5、6、7、或8个C原子的烷基；R(4)为氢、F、Cl、Br、I、OH、-C≡N、CF3、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有2、3、4、5、6、7或8个C原子的链烯基或-(CH2)mR(14)；其中m为0、1或2；R(14)为-(C3-C8)-环烷基或苯基，它们是未取代的或被选自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(15)R(16)的1-3个取代基取代；R(15)和R(16)相互独立地为氢或-CH3；R(5)和R(6)相互独立地为氢、具有1、2、3、4个C原子的烷基、F、Cl、-OR(32)、-NR(33)R(34)或CF3；R(32)、R(33)和R(34)相互独立地为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；及其制药上适合的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R(1)为具有1、2、3或4个C原子的烷基或NR(7)R(8)；R(7)和R(8)相互独立地为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；R(2)为氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基或-SO2R(9)，R(9)独立地如R(1)所定义；R(3)为氢、-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基或苯基，它们是未取代的或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和二甲氨基的1-2个取代基取代；或R(25)为-(C1-C9)-杂芳基，它是未取代的或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和二甲氨基的1-2个取代基取代；R(26)和R(27)相互独立地为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；R(4)为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有2、3或4个C原子的链烯基或-(CH2)mR(14)；其中m为0、1或2；R(14)为-(C3-C6)-环烷基或苯基，它们未取代或被选自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的1-2个取代基取代；R(5)和R(6)相互独立地为氢、具有1、2或3个C原子的烷基、F、Cl、-OR(32)、-NR(33)R(34)或CF3；R(32)、R(33)和R(34)相互独立地为氢或甲基；
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中：R(1)为甲基或二甲氨基；R(2)为氢、甲基、-SO2CH3或-SO2N(CH3)2；R(3)为氢、-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为氢、具有1、2、3个C原子的烷基或苯基，它们是未取代或被选自F、Cl、CF3和CH3的一个取代基取代；或R(25)为-(C1-C9)-杂芳基，它是未取代或被选自F、Cl、CF3和CH3的一个取代基取代；R(26)和R(27)相互独立地为氢或甲基；R(4)为氢、F、Cl、OH、CF3或具有1、2、3或4个C原子的烷基；R(5)和R(6)相互独立地为氢、具有1、2、3个C原子的烷基、F、Cl、-OR(32)、-NR(33)R(34)或CF3；R(32)、R(33)和R(34)相互独立地为氢或甲基；
4.根据权利要求1、2或3的式I化合物，其中R(1)是甲基或二甲氨基；R(2)是氢；R(3)是氢、-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为氢、具有1、2或3个C原子的烷基或苯基，它们是未取代的或被选自F、Cl、CF3和CH3的一个取代基所取代；或R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，它是未取代的或被选自F、Cl、CF3或CH3的一个取代基所取代；R(26)和R(27)相互独立地为氢或甲基；R(4)为氢、OH、CF3或具有1、2、3或4个C原子的烷基；R(5)和R(6)相互独立地为氢、具有1、2或3个C原子的烷基、F、Cl或CF3。
5.权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物与胍反应，其中R(1)至R(6)如权利要求1所定义并且L代表易于亲核取代的离去基团。
6.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗心律失常的药物。
7.治疗心律失常的方法，其特征在于，将有效量的权利要求1的化合物I与常用的辅助材料混合并且用一种合适的给药形式给药。
8.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
9.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心绞痛的药物。
10.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
11.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
12.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防周围器官和四肢局部缺血状态的药物。
13.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗休克状态的药物。
14.按权利要求1的化合物I用于制备一种应用于外科手术和器官移植的药物。
15.按权利要求1的化合物I用于制备一种为外科手段保存和贮藏移植物的药物。
16.按权利要求1的化合物用于制备一种治疗一些疾病的药物，在这些疾病中细胞增生为原发或继发原因，因此这种药物可以用来作为抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病晚期并发症、抗癌症、抗纤维增生疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、前列腺增生的药物。
17.按权利要求1的化合物I用于制备一种抑制Na+/H+-交换器的科学工具以诊断高血压和增生性疾病。
18.一种药物，其特征在于，它含有有效量的按权利要求1至4的一项或多项的式I化合物。
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