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CN1159195A - (22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺的差向异构体 - Google Patents

(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺的差向异构体 Download PDF

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CN1159195A
CN1159195A CN96190785A CN96190785A CN1159195A CN 1159195 A CN1159195 A CN 1159195A CN 96190785 A CN96190785 A CN 96190785A CN 96190785 A CN96190785 A CN 96190785A CN 1159195 A CN1159195 A CN 1159195A
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CN
China
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epimers
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oxo
trifluoro
compound
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Pending
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CN96190785A
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English (en)
Inventor
A·潘泽里
M·奈西
E·迪·萨勒
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Abstract

本发明涉及以下差向异构体：可用作睾酮5α-还原酶抑制剂的(22R)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺和(22S)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺，并且涉及它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

Description

(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代 -4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺的差向异构体
本发明涉及通式(I)和(II)两种差向异构体，即(22R)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺[通式(I)化合物]和(22S)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺[通式(II)化合物]。
 本说明书通式中的虚线( )表示取代基是α构型，即在环平面下，楔型线(
Figure A9619078500043
)表示取代基是β构型，即在环平面上。
通式(I)和(II)化合物的代谢产物和代谢前体都在本发明范围内。
比例为1∶1的通式(I)和(II)的差向异构体混合物即化合物(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(实验室代码FCE 28260)已在我们前一国际专利申请W094/03475(参见第15页化合物41和第45页实施例5)中公开，而(22R)或(22S)的单一差向异构体没有在其中具体说明。
已证明该差向异构体混合物是体内及体外都有效的睾酮5α-还原酶抑制剂(参见WO94/03475第33页表(I)中数据)，因此可用于需要降低雄激素活性的病例，例如治疗良性前列腺增生、乳腺和前列腺癌以及某些皮肤-头发(skin-hair)变化，例如治疗粉刺、脂溢性皮炎、妇女多毛症和男子秃顶。
我们已将两种差向异构体从其差向异构体混合物中分离出，并且评价了它们作为睾酮5α-还原酶抑制剂的活性。
该两种差向异构体可按照WO94/03475中描述的方法制备，然后分离差向异构体混合物。可通过高压液相色谱法(HPLC)进行所述分离。
另外，通过将3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸与先前已拆分过的单一对映体1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺反应可获得彼此独立的单一差向异构体。
此外，由于将3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酸与(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺反应而获得的相应差向异构体酰胺比相应的3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺差向异构体更易于分离，所以单一纯度的差向异构体可有利地按如下获得：
a)将3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酸或其衍生物与(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺反应；
b)分离所得(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酰胺的两种差向异构体(例如通过硅胶上的快速色谱法)；
c)按照已知反应分别将所得的差向异构体转化为最终的通式(I)和(II)差向异构体。
以下反应方案I(C(22)位的绝对构型是推测的)描述了这一合成途径：
         方案I
Figure A9619078500061
d)NaOH，H2O，二噁烷/回流/3he)(COCl)2，T甲苯/RT/3hf)(±)-PhCF3(CH3)CNH2，吡啶，CHCl3/回流/5hg)色谱分离h)KMnO4，NalO4，tBuOH/35-40℃/2h
                方案I(续)i)NH3，(CH2OH)2/0-180℃/2hl)H2/PtO2，AcOH/40-50psi/45-50°m)(PhSeO)2O，PhCl/回流/5h
如下文所述，体外抑制人前列腺睾酮5α-还原酶的生物试验意外地表明，一种差向异构体(分别测试)的活性是另一种的约两倍，而差向异构体混合物如所预料的具有中间活性。
因此，本发明的目的是上述两种通式(I)和(II)差向异构体以及它们作为5α-还原酶抑制剂的用途。
这些差向异构体可用于需要降低雄激素活性的病例，例如治疗和/或化学预防良性前列腺增生和前列腺癌。另外，这些差向异构体也可用于治疗乳腺癌和某些皮肤-头发变化，例如治疗粉刺、脂溢性皮炎、妇女多毛症和男子秃顶。
另外，本发明涉及含有通式(I)或(II)的差向异构体之一或者其混合物(其中一种差向异构体的含量大大超过另一种)以及一种或多种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
含有本发明化合物的药物组合物通常按照常规方法制备，并且以适当药物形式给药，例如WO94/03475中所述的那些之一。
以下实施例进一步阐明本发明。
实施例1
(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺
氮气下，经30分钟在3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-羧酸(7克)的氯仿(100毫升)悬浮液中滴加入亚硫酰氯(SOCl2)(35毫升)的氯仿(15毫升)溶液，在冰水浴中保持反应混合物在约+3℃。室温下搅拌悬浮液1小时，然后真空蒸发挥发性化合物。得到白色固体。
将该固体悬浮在氯仿(330毫升)中，将悬浮液冷却至+3℃；加入吡啶(1.78毫升)，然后加入(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺(7.1克)，将反应混合物加热至60℃并保持4小时，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入氯化铵饱和水溶液(500毫升)中，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(2×100毫升)。合并的有机萃取物用水洗涤，以硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将粗品在硅胶上通过快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/丙酮70∶30)，从而得到7.036克(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺[差向异构体比例50∶50，HPLC(柱：Partisphere C8，4.6×250mm；洗脱液：乙腈/水50∶50；流速：1mL/分钟；检测器：210nm UV)]。
实施例2
通过制备型HPLC将该混合物分离成单一差向异构体
仪器：PrepLC/System 500(Water Associates)
柱：2PrepPAK-500/SILICA
洗脱液：甲苯/乙酸/甲醇100∶3∶3
流速：150毫升/分钟
检测器：折射率
因为X射线结晶学尚没有确定单一差向异构体的绝对构型，因此用实验室代码FCE 29330和FCE 29331分别区分第一个洗脱下来的差向异构体(Rfsup.)和第二个洗脱下来的化合物(Rfinf.)。FCE 29330NMR(CDCl3)δ：7.50-7.33(m，5H，Ph)，6.78(d，1H，H(1))，5.87(bs，1H，NH(21))，5.82(dd，1H，H(2))，5.48(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5a))，2.07(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，0.98(s，3H，Me(19))，0.72(s，3H，Me(18)).[α]D+46.7°(c0.89，无水EtOH)FCE 29331NMR(CDCl3)δ：7.50-7.33(m，5H，Ph)，6.78(d，1H，H(1))，5.90(bs，1H，NH(21))，5.82(dd，1H，H(2))，5.48(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5a))，2.04(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，0.98(s，3H，Me(19))，0.68(s，3H，Me(18)).[α]D+58.3°(c0.061，无水EtOH)
实施例3
将外消旋(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺拆分成单一对映体
用(+)-O，O，-二苯甲酰基-D-酒石酸处理外消旋(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺；从异丙醇中结晶出非对映体盐。5次结晶后，得到部分拆分的胺，其中主要是(+)-对映体[对映体比例：(+)/(-)＝88/12]。
类似地，从异丙醇中将外消旋胺与(-)-O，O’-二苯甲酰基-L-酒石酸的非对映体盐结晶5次后，得到富含(-)-对映体的胺[对映体比例：(+)/(-)＝12/88]。
实施例4
将3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-羧酸与富含(+)-对映体的胺[对映体比例：(+)/(-)＝88/12]反应，得到FCE 29331和FCE 29330混合物，其中FCE29331/FCE 29330的差向异构体比例为88/12(HPLC确定)。
将3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-羧酸与富含(-)-对映体的胺[对映体比例：(+)/(-)＝12/88]反应，得到FCE 29331和FCE 29330混合物，其中FCE29331/FCE 29330的差向异构体比例为12/88(HPLC确定)。
实施例5
(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(化合物(VI))
在冷却至10℃的3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酸(化合物(IV))(2.00克)的甲苯(28毫升)和吡啶(0.640毫升)悬浮液中经10分钟加入草酰氯(0.68毫升)的甲苯(4毫升)溶液。除去冷却浴，将混合物于室温搅拌1.5小时。在低于40℃的温度减压除去挥发性化合物。将所得酰氯(化合物(V))溶于氯仿(100毫升)，于冰水浴中冷却；加入三乙胺(0.876毫升)，然后加入(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺(2.375克)的氯仿(4毫升)溶液。加热回流反应混合物4小时。将反应混合物倒入冷却的饱和氯化钠水溶液(200毫升)中，用二氯甲烷萃取(3×100毫升)；有机萃取物用水洗涤，以硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得到2.150克标题化合物。
在硅胶上通过快速色谱分离两种差向异构体(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯70∶30)，得到770毫克较少保留(Rfsup.)的差向异构体和700毫克较多保留(Rfinf.)的差向异构体。
按照类似方法，用富含(+)-对映体的胺[对映体比例(+)/(-)＝88/12]可获得Rfinf.和Rfsup.差向异构体间具有相同差向异构体比例的最终化合物。该事实表明(+)-胺产生Rfinf.差向异构体。
类似地，用富含(-)-对映体的胺可得到富含Rfsup.差向异构体的最终化合物。
化合物(VIb)(Rfsup.)NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.86(bs，1H，NH(21))，5.75(m，1H，H(4))，2.08(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，1.20(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).[α]D+187°(cl，无水EtOH)
化合物(VIa)(Rfinf.)NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.90(bs，1H，NH(21))，5.75(m，1H，H(4))，2.04(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，1.20(s，3H，Me(19))，0.72(s，3H，Me(18)).[α]D +126°(c1，无水EtOH)
17β-[N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)氨基甲酰基]-5-氧代-4-去甲-3，5-断雄烷-3-酸(Rfinf.)(化合物(VIIa))
于约40℃，在N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(Rfinf.)(化合物(VIa))(1.70克；3.486毫摩尔)的叔丁醇(40毫升)溶液和2M碳酸钠水溶液(2.09毫升)中经约5分钟同时滴加入2％高锰酸钾水溶液(1.8毫升)和0.75M偏高碘酸钠水溶液(30毫升)，加入的速率应使反应混合物一直保持粉红色。在40℃搅拌1小时15分钟后，将反应混合物冷却至室温，过滤，通过真空蒸发将叔丁醇从滤液中除去(收集到40毫升溶剂)。然后将溶液冷却至约0℃，用水稀释，以1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(4×30毫升)和二氯甲烷(2×30毫升)萃取；收集到的有机萃取物用水(2×30毫升)、盐水(20毫升)洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到固体状泡沫，通过快速色谱纯化(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯50∶50)而得到1.656克白色固体化合物。NMR(CDCl3)δ：7.30-7.50(m，5H，Ph)，5.90(bs，1H，NH)，2.04(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，1.12(s，3H，Me(19))，0.71(s，3H，Me(18)).MS(FAB+)(m/z)：508[M+H]+，490[M-H2O+H]+，336[M-C(CF3)CH3Ph+2H]+，173 PhCH3(CF3)C+[α]D+108.2°(c1，无水乙醇  )
按照类似方法，以N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(Rfsup.)(化合物(VIb))开始，可得到差向异构体化合物(化合物VIIb)：NMR(CDCl3)δ：7.30-7.50(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH)，2.08(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，1.14(s，3H，Me(19))，0.78(s，3H，Me(18)).[α]D  +80°(c1，无水乙醇)
N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酰胺(Rfinf.)(化合物(VIIIa))
在0℃用无水氨气将17β-[N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)氨基甲酰基]-5-氧代-4-去甲-3，5-断雄烷-3-酸(Rfinf.)(化合物(VIIa))(1.540克)的无水乙二醇(35毫升)悬浮液饱和：断酸完全溶解。将所得溶液经1小时10分钟缓慢加热至180℃，并在该温度保持20分钟。然后经0.5小时使温度达室温。在彻底搅拌下将黄色溶液冷却至约0℃：最终化合物开始沉淀。用水(30毫升)稀释后，于0℃继续搅拌0.5小时，过滤沉淀物，用水洗涤。得到1.36克淡褐色固体，在硅胶上通过快速色谱纯化(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯50∶50)，得到1.090克标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH)，4.81(m，1H，H(6))，2.06(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，1.12(s，3H，Me(19))，0.71(s，3H，Me(18)).[α]D+48.5°(c1，无水乙醇)
按照类似方法，以17β-[N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)氨基甲酰基]-5-氧代-4-去甲-3，5-断雄烷-3-酸(Rfsup.)(化合物(VIIb))开始，得到差向异构体化合物(化合物VIIIb)：NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH)，4.78(m，1H，H(6))，2.09(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，1.12(s，3H，Me(19))，0.74(s，3H，Me(18)).[α]D  -2°(c1，无水乙醇)
N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺(Rfinf.)(化合物(IXa))
45℃时，在PtO2(Adams’催化剂)(140毫克)存在下于45psi压力的氢气下将N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酰胺(Rfinf.)(化合物(VIIIa))(700毫克)的冰醋酸(45毫升)溶液氢化1小时。将反应混合物冷却至室温，滤除催化剂，减压除去溶剂。用二氯甲烷溶解残余物，用1N硫酸、盐水、碳酸钠水溶液、盐水、水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将所得粗制固体在硅胶上通过快速色谱纯化(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯/甲醇75∶20∶5)而得到420毫克标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，5.55(bs，1H，NH(4))，3.06(dd，1H，H(5a))，2.05(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，0.92(s，3H，Me(19))，0.68(s，3H，Me(18)).[α]D +12°(c1，无水乙醇)
按照类似方法，从N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-5-烯-17β-羧酰胺(Rfsup.)(化合物(VIIIb))开始，得到差向异构体化合物(化合物(IXb))：NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，5.55(bs，1H，NH(4))，3.06(dd，1H，H(5a))，2.05(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，0.92(s，3H，Me(19))，0.71(s，3H，Me(18)).[α]D+62°(c1，无水乙醇)
N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(Rfinf.)(FCE 29331)
在N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺(Rfinf.)(化合物(IXa))(106毫克)的氯苯(5毫升)溶液中加入苯基亚硒酸酐(108.3毫克)。将溶液回流5小时，同时通过Marcusson装置除去水。蒸发溶液，将残余物溶于二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液、饱和氯化钠溶液及水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗品通过快速色谱纯化(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯/甲醇75∶20∶5)而得70毫克标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.50-7.33(m，5H，Ph)，6.78(d，1H，H(1))，5.90(bs，1H，NH(21))，5.82(dd，1H，H(2))，5.48(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5a))，2.04(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，0.98(s，3H，Me(19))，0.68(s，3H，Me(18)).[α]D+46°(c1，CHCl3)
按照类似方法，从N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-羧酰胺(Rfsup.)(化合物(IXb))开始，得到差向异构体化合物FCE29330：NMR(CDCl3)δ：7.50-7.33(m，5H，Ph)，6.78(d，1H，H(1))，5.87(bs，1H，NH(21))，5.82 dd，1H，H(2))，5.48(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5a))，2.07(s，3H，C(CF3)CH3Ph)，0.98(s，3H，Me(19))，0.72(s，3H，Me(18)).[α]D+21°(c1，CHCl3)
如该实施例所示，从(+)-胺获得FCE 29331，而FCE 29330是从(-)-胺获得的。
体外5α-还原酶抑制试验
用来自增生人前列腺组织匀浆的粒状部分作为酶源评价对5α-还原酶的抑制。在140,000×g将前列腺组织匀浆离心而制备粒状部分。将所得颗粒洗涤数次后再悬浮在缓冲液中，以含有约10mg蛋白质/毫升的等分保存在-80℃。
在pH 5.5的40mM TRIS-HCl缓冲液中于0.5毫升的终体积进行5α-还原酶试验，该缓冲液含有1mM二硫苏糖醇、5mM NADPH、1uM[14C]睾酮、等分酶制剂和不同浓度的抑制剂。在37℃孵育30分钟后，加入2毫升冷乙醚终止反应，分离有机相，于氮气下蒸发，再悬浮于乙酸乙酯中。在硅胶F 254板(Merck)上TLC分离该提取物中的睾酮代谢产物，用氯仿、丙酮和正己烷(2∶1∶2)作为展开溶剂系统。
记录板上的放射性，通过TLC-分析仪(Berthold)描绘的定量图分析。通过比较5α-还原代谢产物(5α-二氢睾酮、3α-和3β-雄甾烷二醇)区域中的14C-放射性和睾酮及5α-还原代谢产物区域的总放射性计算睾酮5α-还原作用分数。50％降低对照5α-还原酶活性所需每一化合物的浓度(IC50)通过绘制％抑制对抑制剂浓度的对数值(log)来确定。
单一差向异构体FCE 29330和FCE 29331所得结果以及外消旋混合物FCE 28260所得结果如下表1所示。
表1
FCE 28260的立体异构体对人前列腺
      5α-还原酶的体外抑制
化合物       IC50(nM)
FCE 28260    12
FCE 29330    17
FCE 29331    8
从表1所示结果可看出，差向异构体FCE 29331的活性是另一差向异构体FCE 29330活性的约2倍。混合物FCE 28260，正如所料，表现出中间活性。

Claims (9)

1.通式(I)和(II)的差向异构体：即(22R)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺[通式(I)化合物]和(22S)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺[通式(II)化合物]。
2.一种制备权利要求1的通式(I)或(II)的差向异构体的方法，包括从相应差向异构体混合物中分离单一差向异构体。
3.一种制备权利要求1的通式(I)或(II)的差向异构体的方法，包括将3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸与先前已拆分的1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺的单一对映体反应。
4.一种制备权利要求1的通式(I)或(II)的差向异构体的方法，包括：
a)将3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酸或其衍生物与(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺反应；
b)分离所得(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酰胺的两种差向异构体；
c)按照已知反应分别将所得的差向异构体转化为最终的通式(I)和(II)差向异构体。
5.一种含有权利要求1的通式(I)或(II)的差向异构体之一或者其混合物以及一种或多种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中在混合物中一种差向异构体的含量大大超过另一种。
6.一种权利要求1的通式(I)或(II)化合物，用作睾酮5α-还原酶抑制剂。
7.一种权利要求1的通式(I)或(II)化合物，用作为抗雄激素药物。
8.一种权利要求1的通式(I)或(II)化合物，用在治疗和/或化学预防良性前列腺增生或前列腺癌中。
9.一种权利要求1的通式(I)或(II)化合物，用在治疗乳腺癌、粉刺、脂溢性皮炎、妇女多毛症和/或男子秃顶中。
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