CN115844916A

CN115844916A - 酸枣仁皂甙a的制药用途

Info

Publication number: CN115844916A
Application number: CN202310172885.2A
Authority: CN
Inventors: 单磊; 黄雄; 黄晓赟
Original assignee: Guangdong Chuang Yao Lianhe Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Guangdong Chuang Yao Lianhe Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2023-02-24
Filing date: 2023-02-24
Publication date: 2023-03-28

Abstract

本发明提供了酸枣仁皂甙A或其衍生物在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用。本发明还提供了一种药物组合物，其包括酸枣仁皂甙A或其衍生物，以及药学上可接受的载体。本发明发现酸枣仁皂甙A表现出了显著地降血糖效果，可以改善胰岛素抵抗治疗糖尿病，酸枣仁皂甙A作为抗糖尿病药具有很重要的临床意义和应用前景。

Description

酸枣仁皂甙A的制药用途

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及酸枣仁皂甙A在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病 (Diabetes Mellitus，DM) 是一种慢性内分泌代谢疾病，其中2型糖尿病占了大多数，我国糖尿病患者有2000万以上，其中近90％为2型糖尿病，并且出现多发性、年轻化的特点，严重威胁国民健康。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus ，T2DM) 旧称非胰岛素依赖型糖尿病或成人糖尿病，是代谢性疾病。2型糖尿病发病的中心环节是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷。患者其主要特征为胰岛素抵抗，相对胰岛素缺乏和高血糖。世界范围内超过1.5亿人受2型糖尿病的困扰，而这一数字预计在2025年翻番。在发达国家，2型糖尿病患者迅速增加。2型糖尿病的控制不当会导致诸如肾衰、失明、伤口愈合慢、动脉病（包括冠状动脉疾病）等严重的并发症，因此2型糖尿病已成为当今亟待解决的公共健康问题。

综合国内外研究报道发现，许多学者认为2型糖尿病可能是细胞因子介导的炎症反应，是一种先天的免疫性疾病，此观点被称为2型糖尿病的“炎症学说”。因此2型糖尿病的炎症机制已成为全球学者关注的热点。

发明内容

本发明提供了一种用于预防或治疗糖尿病的药物。

本发明的目的是提供酸枣仁皂甙A在糖尿病药物制备中的应用。

本发明的另一目的是提供以酸枣仁皂甙A或其药学可接受的盐作为活性成分，用于制备治疗或预防各种糖尿病的药物组合物。

在第一方面，本发明提供了酸枣仁皂甙A或其衍生物在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用。

本发明中，酸枣仁皂甙可以以不同形式存在，例如，本发明包括所述化合物的所有变体形式。在一些实施方式中，所述酸枣仁皂甙的衍生物包括酸枣仁皂甙A的游离酸、游离碱、酯、前药、药学上可接受的盐或互变异构体。

在一些实施方式中，所述糖尿病是2型糖尿病。

在一些实施方式中，所述酸枣仁皂甙A或其衍生物与其他糖尿病药物联合使用。

在一些实施方式中，所述其他糖尿病药物包括双胍类药物、磺脲类药物、格咧奈类药物、噻唑烷二酮类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂或葡萄糖转运体2抑制剂中的至少一种。

在一些实施方式中，所述双胍类药物选自二甲双胍；所述磺脲类药物选自如格列吡嗪或格列齐特；所述噻唑烷二酮类药物选自如吡格列酮或罗格列酮；所述葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖；所述DPP-4抑制剂选自阿格列汀；所述葡萄糖转运体2抑制剂选自达格列净。

本发明的发明人对酸枣仁皂甙A进行了动物药效实验，结果发现其表现出了显著地降血糖效果，这说明酸枣仁皂甙A具有较强的降糖活性。因此酸枣仁皂甙A及其衍生物可开发为抗2型糖尿病的药物。

在第二方面，本发明提供了一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，所述药物组合物包括酸枣仁皂甙A或其衍生物，以及药学上可接受的载体。

在一些实施方式中，所述酸枣仁皂甙的衍生物包括酸枣仁皂甙A的游离酸、游离碱、酯、前药、药学上可接受的盐或互变异构体。

在一些实施方式中，所述药物组合物包括酸枣仁皂甙A或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调节剂、表面活性剂以及吸附载体中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述酸枣仁皂甙A或其衍生物在药物组合物中的有效含量为1-95%，例如为1%、5%、10%、20%、40%、60%、80%、95%或它们之间的任意值。

上述的药物组合物，其组成含有治疗有效量的酸枣仁皂甙A或其药学可接受的盐，所述的酸枣仁皂甙A化合物在药物组合物当中可以是单独使用，也可以与其他药物配合使用。其中所述药物组合物的单剂量含活性成分酸枣仁皂甙A及其衍生物在药物组合物中的有效含量为1-95%。本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以进行改变从而获得能够对于具体患者、组合物以及给药模式而言有效达到需要的治疗响应的一定量的活性化合物。选定的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的情况和前病史。然而，本领域的技术人员可以从较低的剂量开始给药，该剂量低于达到理想治疗效果所需要的剂量，然后逐渐增加剂量直到获得理想疗效。

上述的药物组合物除了含有治疗有效量的酸枣仁皂甙A或其药学可接受的盐之外，还含有药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等；填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇等；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇等，另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

上述药物组合物是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。

本发明的药用组合物可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，然后将其制成所需的剂型。药物组合物可以使用多种方法中的任何一种制备，包括但不限于常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋和冻干。

本发明还提供了一种预防或治疗糖尿病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的酸枣仁皂甙A或其衍生物。

在一些实施方式中，所述糖尿病是是2型糖尿病。

在一些实施方式中，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的酸枣仁皂甙A或其药学上可接受的盐。

本发明的方法包括哺乳动物的治疗。哺乳动物包括人。

本发明提供了治疗有效量的酸枣仁皂甙A或其衍生物。“治疗有效量”与“治疗有效剂量”的含义相同，并且当用于治疗糖尿病时是指实现所需治疗效果所必需的化合物、组合物或组合的剂量，其包括足以减轻症状或使患者进入临床缓解期的剂量。本发明的用于治疗糖尿病的化合物、组合物或组合中的活性成分的量可以变化，以便获得合适的剂量。

另外，在使用本发明的化合物或药物组合物的重复施用的情况下，本发明的化合物或药物组合物的实际有效量将进一步取决于因素，包括但不限于，给药的频率，本发明的化合物或药物组合物的半衰期。考虑到各种给药途径的不同效率，必需有效量的巨大的差异是预期之中的。例如，通常口服给药需要比通过静脉内注射给药更高的剂量水平。

给药可以是单剂量或累积的（连续给药），并且可由本领域技术人员很容易地确定。例如，糖尿病的治疗可包括一次性施用有效剂量的本发明的化合物或药物组合物。或者，治疗糖尿病可包括在一段时间内，例如每天、每几天、每周、每月或每年进行多次施用有效剂量的本发明的化合物或药物组合物。

本发明人通过实验发现酸枣仁皂甙A表现出了显著地降血糖效果,可以改善胰岛素抵抗治疗糖尿病尤其是2型糖尿病，因此酸枣仁皂甙A作为抗糖尿病尤其是抗2型糖尿病药具有很重要的临床意义和应用前景。

附图说明

图1显示了酸枣仁皂甙A基于报告基因靶向NF-κB信号通路的抑制作用效果。

图2显示了酸枣仁皂甙A对大鼠血糖的影响。

图3显示了酸枣仁皂甙A对大鼠血脂水平的影响图。

图1-3中，*P<0.05，** P<0.01，*** P<0.001。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。

除非另有定义，否则本发明使用的所有技术术语和科技术语都具有如在本发明所属领域中通常使用的相同含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。

除非上下文另有明确说明，否则本文所用的表述“一种”和“一个”包括复数指代。例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞及本领域技术人员可知晓的等同物等等。

本申请中，酸枣仁皂甙A（Jujuboside A），分子式C₅₈H₉₄O₂₆，分子量1207.36，是大枣中含有的一种三萜皂苷类化合物。酸枣仁皂甙A的结构式如下：

。

术语“治疗”包括改善糖尿病的一种或多种症状的治疗，或者延缓此类疾病进程的治疗，例如降血糖；它也包括治愈此类疾病的治疗，使得患者进入正常功能状态和/或将患者维持在正常功能状态或者延长复发时间。治疗用途可以包括预防用途，预防、控制或减轻患者糖尿病发作的严重程度，还包括控制或减轻已存在疾病的严重性的治疗。药物或药物组合物可以在症状发作之前给药；也可以在症状发作之后给药。它可以给药于可能具有糖尿病发作风险的患者。

下面提供实施例和附图以帮助理解本发明。但应理解，这些实施例和附图仅用于说明本发明，但不构成任何限制。本发明的实际保护范围在权利要求书中进行阐述。应理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以进行任何修改和改变。

实验中使用的各种试剂都可从市场上购得，其用量除非另有说明否则按照常规的量使用。

实施例1：酸枣仁皂甙 A化合物基于报告基因靶向NF-κB信号通路抑制作用的研究

将生长于对数期的NF-κB-RE-Luci 293细胞株（北京英茂盛业生物公司）吹打，一个小瓶的细胞调整细胞悬液以1:3的比例接种96孔细胞培养板，每孔200 µL。置37 ℃ 5%CO₂培养箱培养24 h后，每孔弃100 µL培养基。空白组不加TNF-α（金斯瑞公司），加100µL与实验组同DMSO比例的PBS；炎症模型组每孔加50µL与实验组相同DMSO比例的PBS和50µL1000ng/mL的TNF-α刺激；阳性对照组每孔加50µLPDTC溶液(碧云天公司)和50µL 200ng/mL的TNF-α刺激；实验组每孔加上不同浓度的药物溶液和50µL200ng/mL的TNF-α溶液(注：TNF-α溶液在加入药物之后1h后加入)。继续培养24h后，吸出各孔培养液，轻轻加入25μL PBS，置-80℃裂解至少30min。取出培养板室温融化，每孔加入底物Steady-Glo®Reagent（Promega公司）25μL，避光裂解至少20 min。取反应液40μL至384孔白色酶标板，用酶标仪检测化学发光值(RLU)，此值代表各检测样品中荧光素酶的表达水平，从而间接反映NF-κB的活化水平。

药物处理后结果显示（参见图1），酸枣仁皂甙 A(宝鸡晨光生物)在浓度为0.1、1、10μm/L时有明显的NF-κB抑制活性，且成剂量效应关系。

实施例2：酸枣仁皂甙 A体内降血糖活性研究

造模方法：

将健康 Wistar 大鼠（南方医科大学实验动物中心）雄性，体重220g-280g，随即分为正常对照组和模型组，正常组大鼠给予蒸馏水10ml/kg，模型组大鼠在正常饮食基础上按10ml/kg ig脂肪乳剂10日后，正常组大鼠和模型组随机取12只大鼠尾静脉取血检测血清TC、TG、FFA含量。然后，各组动物禁食不禁水12小时，正常组舌下 iv 0.1mol/L，PH4.4的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，模型组舌下 iv STZ（Sigma ）55mg/kg，给药容积均为5ml/kg。72小时后从造模大鼠中选取空腹血糖值>11.1mmol/L 的大鼠为2型糖尿病模型大鼠。

试验方法：

将模型大鼠先按血糖区间分为3组，然后再按体重区间分为5组，即：酸枣仁皂甙A30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg剂量组、二甲双胍组及模型对照组，每组6只。正常对照组和模型对照组大鼠每日ig给予10ml/kg蒸馏水；酸枣仁皂甙A30mg/kg、60mg/kg、120 mg/kg剂量组每日分别ig给予30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg酸枣仁皂甙 A；二甲双胍组每日ig给予20mg/kg二甲双胍，每周用血糖仪（罗氏）检测空腹血糖1次。各组存活动物于第4周最后1次给药前禁食不禁水12h，次日药后1h ip 3%戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，腹主动脉采血，以全自动生化分析仪（Olympus 日本）测定血清中TC、TG、HDL-c、LDL-c含量，计算TC/HDL-c、LDL-c/HDL-c值；按FFA 试剂盒（上海晶抗生物）说明书方法检测FFA。

实验结果：酸枣仁皂甙A对大鼠血糖的影响结果如图2所示，与正常组比较，模型组大鼠连续ig脂肪乳剂 10 日后出现血脂代谢紊乱：TC、TG、FFA 含量均显著增高（P<0.01），有类似临床2型糖尿病病人的特征，表明大鼠 T2DM 模型建立成功。酸枣仁皂甙A对大鼠血脂水平的影响结果如图3所示，实验发现，模型大鼠给予药物治疗4周后，酸枣仁皂甙 A在使血糖降低的同时也能使 TG、TC、FFA 水平随之下降，说明该药可能有改善肝脏及周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗的作用。

由上可知，通过实施例1-2的实验结果表明，酸枣仁皂甙 A具有较强的NF-κB抑制作用，具有降血糖、改善胰岛素抵抗的作用，有较好的抗2型糖尿病活性。因此可以证实，酸枣仁皂甙 A可用于制备抗2型糖尿病的药物。

本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。

Claims

1.酸枣仁皂甙A或其衍生物在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述酸枣仁皂甙的衍生物包括酸枣仁皂甙A的游离酸、游离碱、酯、前药、药学上可接受的盐或互变异构体。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为2型糖尿病。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述酸枣仁皂甙A或其衍生物与其他糖尿病药物联合使用，优选地，所述其他糖尿病药物包括双胍类药物、磺脲类药物、格咧奈类药物、噻唑烷二酮类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂或葡萄糖转运体2抑制剂中的至少一种；更优选地，所述双胍类药物选自二甲双胍；所述磺脲类药物选自如格列吡嗪或格列齐特；所述噻唑烷二酮类药物选自如吡格列酮或罗格列酮；所述葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖；所述DPP-4抑制剂选自阿格列汀；所述葡萄糖转运体2抑制剂选自达格列净。

5.一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，所述药物组合物包括酸枣仁皂甙A或其衍生物，以及药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述酸枣仁皂甙的衍生物包括酸枣仁皂甙A的游离酸、游离碱、酯、前药、药学上可接受的盐或互变异构体。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括酸枣仁皂甙A或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调节剂、表面活性剂以及吸附载体中的一种或多种。

9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂，优选为片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或注射剂。

10.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述酸枣仁皂甙A或其衍生物在药物组合物中的有效含量为1-95%。