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CN115835885A - 包含奥达特罗和布地奈德的药物组合物的制备 - Google Patents

包含奥达特罗和布地奈德的药物组合物的制备 Download PDF

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CN115835885A CN202180043139.2A CN202180043139A CN115835885A CN 115835885 A CN115835885 A CN 115835885A CN 202180043139 A CN202180043139 A CN 202180043139A CN 115835885 A CN115835885 A CN 115835885A
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Abstract

本发明涉及液体药物制剂和通过用吸入器雾化药物制剂来施用药物的方法。不含抛射剂的药物制剂包含：(a)选自布地奈德和奥达特罗的活性物质；(b)溶剂；(c)药理学上可接受的增溶剂；(d)药学上可接受的防腐剂，和(e)药学上可接受的稳定剂。

Description

包含奥达特罗和布地奈德的药物组合物的制备
优先权声明
本申请要求于2020年6月23日提交的申请号为63/043,094的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。
背景技术
布地奈德，也称为11b，21-二羟基-16a，17a-(丁叉双(氧基))孕酮-1，4-二烯-3，20-二酮，是一种合成孕烷类固醇和非卤化环状缩酮皮质类固醇,具有以下化学结构：
Figure BDA0004002271190000011
奥达特罗，化学上称为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基}乙基]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-one，化学结构如下：
Figure BDA0004002271190000012
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，它可以增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性、免疫抑制反应和还原抗体的合成，从而释放组胺等活性介质。减少和主动减少，并能随时间减轻抗原-抗体激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放和减轻平滑肌的收缩反应。
奥达特罗是一种新型长效β2-肾上腺素能激动剂(LABA)，其通过结合和激活主要位于肺中的β2-肾上腺素能受体发挥其药理作用。β2-肾上腺素受体是膜结合受体，通常由内源性肾上腺素激活，其信号传导通过下游L型钙通道相互作用介导平滑肌松弛和支气管扩张。受体的激活刺激相关的G蛋白，然后激活腺苷酸环化酶，催化环磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)的形成。这两种分子的升高通过放松气道平滑肌来诱导支气管扩张。正是通过这种机制，奥达特罗被用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)及其特征的进行性气流阻塞。使用支气管扩张剂治疗可减轻相关症状，例如呼吸急促、咳嗽和咳痰。
这两种化合物具有有价值的药理学性质。布地奈德和奥达特罗可在治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎)中提供治疗益处。
本发明涉及溶解在水中的布地奈德和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂合物与非活性成分组合的无推进剂可吸入制剂，其可以使用软雾或雾化吸入装置给药，以及由此产生的不含推进剂的可吸入气雾剂。本发明的药物制剂特别适合通过雾化吸入给药，与涉及通过干粉吸入给药的方法相比，其具有更好的肺沉积(通常高达55-60％，甚至高达85-95％).
本发明的药物制剂特别适用于通过雾化吸入给药活性物质，尤其适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。
发明内容
本发明涉及可通过雾化吸入给药的布地奈德和奥达特罗及其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂。本发明的药物制剂符合高质量标准。
本发明一个方面是提供一种含有布地奈德和奥达特罗的水性药物制剂，其满足使用上文提到的吸入器能够实现溶液的最佳雾化所需的高标准。该制剂具有几年的储存时间。在一个实施例中，储存时间为至少一年。在一个实施例中，储存时间为至少三年。
另一方面是提供不含抛射剂的制剂，其含有布地奈德和奥达特罗，其使用吸入器在压力下进行雾化，所述吸入器优选为雾化吸入器装置，由产生的气溶胶递送的组合物可再现地落入指定范围内。
本发明的另一个方面是提供包含布地奈德和奥达特罗以及其他非活性赋形剂的药物制剂，其可以使用基于超声波或基于气压的雾化器/吸入器通过雾化吸入给药。在一个实施方案中，该制剂具有至少1个月的储存时间。在一个实施方案中，该制剂具有至少6个月的储存时间。在一个实施方案中，该制剂具有至少一年的储存时间。在一个实施方案中，该制剂具有至少三年的储存时间。
更具体地，另一方面是提供含有布地奈德和奥达特罗和其他赋形剂的水溶液的稳定药物制剂，其可以通过喷雾器装置给药。制剂具有基本上长期的稳定性。在一个实施方案中，该制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，该制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。摄氏度。在一个实施方案中，该制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。
更具体地，本发明的另一方面是提供含有布地奈德和奥达特罗和其他赋形剂的稳定药物制剂，其可以使用超声喷射或网状雾化器通过雾化吸入给药。本发明的制剂具有长期的稳定性。在一个实施方案中，该制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，该制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。摄氏度。在一个实施方案中，该制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。
发明详细说明
使用合适的吸入器施用不含推进剂气体的活性物质的液体制剂是有利的，以实现活性物质在肺中的更好分布。更重要的是，可以使通过吸入递送的药物的肺沉积最大化。
统的pMDI(加压计量吸入器)或DPI(干粉吸入器)只能将大约20-30％的药物输送到肺部，导致大量药物沉积在口腔和喉咙上，然后可以进入胃部并通过口服消化系统引起不必要的副作用和/或二次吸收。
因此需要通过增加肺部沉积来改善吸入药物的递送。US20190030268中公开的软雾或化吸入装置可以显著增加可吸入药物的肺部沉积。
这类吸入器可以在几秒钟内将少量液体制剂雾化成适用于治疗性吸入的气雾剂。这类吸入器特别适用于本发明的液体制剂。
在一个实施例中，含有本发明的水性药物制剂的雾化装置是这样一种装置，其中在一次喷出中可以雾化少于约70微升的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于达到治疗有效量。在一个实施方案中，含有本发明的水性药物制剂的雾化装置是这样一种装置，其中少于约30微升的药物制剂的量可以在一次喷出中被雾化，从而气雾剂的可吸入部分对应于治疗上的可吸入部分。有效量。在一个实施例中，包含本发明的水性药物制剂的雾化装置是这样一种装置，其中一次喷出少于约15微升的药物制剂的量可以雾化，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约15微米。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约10微米。
在一个实施方案中，含有本发明药物制剂的雾化装置是这样一种装置，其中在一次喷出中可以雾化少于约8mL的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施方案中，含有本发明药物制剂的雾化装置是这样一种装置，其中少于约2mL的药物制剂可以在一次喷出中被雾化，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量.在一个实施例中，含有本发明药物制剂的雾化装置是这样一种装置，其中一次喷出少于约1mL的药物制剂可以雾化，使得气溶胶的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约15微米。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约10微米。
这类用于计量施用无推进剂的液体药物可吸入制剂的装置已有详细描述，如在US20190030268中。
药物制剂，可以是溶液，在雾化器中被转化成气雾剂运往肺部，雾化器使用高压喷射药物制剂。
药物溶液储存在这种吸入器中的储存器中。可以是溶液的制剂，不得包含任何可能与吸入器相互作用以影响制剂或产生的气雾剂的药物质量的成分。此外，药物制剂中的活性物质在储存时非常稳定，可以直接给药。
在一个实施方案中，与上述吸入器一起使用的本发明的制剂包含添加剂，例如依地酸的二钠盐(依地酸钠)，以降低喷雾异常的发生率并稳定制剂。在一个实施方案中，制剂具有最小浓度的依地酸钠。
本发明的一个方面是提供一种包含布地奈德和奥达特罗的药物制剂，其满足使用雾化吸入器装置实现制剂的最佳雾化所需的高标准。在一个实施方案中，该制剂具有几个月或几年的储存时间。在一个实施方案中，该制剂具有至少约1个月的储存时间。在一个实施方案中，该制剂具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，该制剂具有至少约一年的储存时间。在一个实施方案中，该制剂具有至少三年的储存时间。
本发明的另一方面是提供不含推进剂的制剂，其可以是溶液，包含布地奈德和奥达特罗，使用吸入器在压力下雾化。在一个实施例中，吸入器是雾化吸入器。在一个实施例中，由吸入器产生的气雾剂可重现地落在指定的粒径范围内。
本发明的另一个方面是提供一种水性药物制剂，它可以是一种溶液，包含布地奈德和奥达特罗以及其他可以通过吸入给药的无活性赋形剂。
布地奈德和奥达特罗的任何药学上可接受的盐或溶剂化物都可用于制剂。如本文所用，术语“布地奈德”和“奥达特罗”分别是指布地奈德或其盐或溶剂化物和奥达特罗或其盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，活性物质是布地奈德和奥达特罗。
在根据本发明的制剂中，活性物质优选选自布地奈德和奥达特罗的组合。
在根据本发明的制剂的一个实施方案中，布地奈德和奥达特罗溶解在溶剂中。在一种实施方式中，溶剂包括水。在一种实施方式中，溶剂是水。
在一个实施方案中，布地奈德的治疗有效剂量范围为约1μg至约100μg。在一个实施方案中，布地奈德的治疗有效剂量范围为约5μg至约50μg。在一个实施方案中，布地奈德的治疗有效剂量范围为约10μg至约30μg。在一个实施方案中，奥达特罗的治疗有效剂量范围为约5μg至约500μg。在一个实施方案中，奥达特罗的治疗有效剂量范围为约10μg至约200μg。在一个实施方案中，奥达特罗的治疗有效剂量范围为约10μg至约80μg。
在一个实施方案中，用于雾化的制剂中布地奈德的浓度范围为约1mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化的制剂中布地奈德的浓度范围为约5mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化的制剂中布地奈德的浓度范围为约10mcg/ml至约50mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化的制剂中奥达特罗的浓度范围为约2mcg/ml至约500mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化的制剂中奥达特罗的浓度范围为约10mcg/ml至约200mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化的制剂中奥达特罗的浓度范围为约30mcg/ml至约100mcg/ml。
在一个实施方案中，制剂包括pH调节剂以维持制剂的pH。合适的pH调节剂包括酸和碱。在一个实施例中，pH调节剂选自盐酸、柠檬酸及其盐。
也可以使用其他合适的pH调节剂。在一种实施方式中，pH调节剂是氢氧化钠。
pH影响制剂中活性物质和/或其他赋形剂的稳定性。在一个实施方案中，制剂的pH范围为约2.0至约6.0，在一个实施方案中，制剂的pH范围为约3.0至约5.0。在一个实施方案中，制剂的pH范围为约3.0至约4.0。
在一个实施方案中，制剂包括稳定剂或络合剂。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂选自依地酸(EDTA)或其一种已知的盐、依地酸二钠或依地酸二钠二水合物。在一个实施方案中，该制剂包含依地酸和/或其盐。
其他合适的稳定剂或络合剂可用于制剂中。其他合适的稳定剂或络合剂包括但不限于柠檬酸、依地酸二钠和依地酸二钠二水合物。
如本文所用，短语“络合剂”是指能够进入复合键的分子。优选地，这些化合物应具有络合阳离子的作用。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂的浓度范围为约0.04mg/4ml至约20mg/4ml。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂的浓度范围为约0.2mg/4ml至约8mg/4ml。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂是浓度为约0.4mg/4ml的依地酸二钠二水合物。
在一个实施方案中，制剂的所有成分都存在于溶液中。
如本文所用，术语“添加剂”是指任何药理学上可接受的和治疗上有用的物质，其不是活性物质，但可以与活性物质一起配制在药理学上合适的溶剂中，以改善药物的质量。优选地，这些物质在期望治疗的背景下不具有药理作用或不具有明显的或至少不具有不期望的药理作用。
合适的添加剂包括但不限于其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂、表面活性剂和/或延长最终药物制剂的保质期的防腐剂、维生素和/或本领域已知的其他添加剂。
可以添加合适的防腐剂以保护制剂免受病原菌的污染。合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苯甲酸和苯甲酸钠。在一个实施方案中，该制剂包含苯扎氯铵作为唯一的防腐剂。在一个实施方案中，防腐剂的量在约0.08mg/4ml至约12mg/4ml的范围内。在一个实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵，含量约为0.4mg/4ml。
在一个实施方案中，制剂包括增溶剂。在一个实施方案中，增溶剂选自吐温80和环糊精衍生物。在一个实施方案中，增溶剂是环糊精衍生物或其已知盐之一。在制剂中加入增溶剂有助于活性成分或其他赋形剂的溶解度。在一个实施方案中，该制剂包含磺丁基醚β-环糊精或其盐。
在一个实施方案中，用于通过雾化吸入的制剂包括表面活性剂或其他增溶剂。在一个实施方案中，增溶剂选自吐温80和环糊精衍生物。在一个实施方案中，增溶剂是环糊精衍生物或其已知盐之一。在一个实施方案中，增溶剂是磺丁基醚β-环糊精。在一个实施方案中，增溶剂是磺丁基醚β-环糊精，含量范围为约0.04g/4ml至约1.6g/4ml。在一个实施方案中，增溶剂是磺丁基醚β-环糊精，含量为约0.8g/4ml。
本发明的另一方面是提供含有布地奈德和奥达特罗以及其他赋形剂的稳定的药物雾化制剂，其可以使用吸入器通过雾化给药。在一个实施方案中，该制剂具有基本上长期的稳定性。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。
本发明的另一方面是提供包含布地奈德和奥达特罗以及其他非活性赋形剂的溶液的药物制剂，其可以使用基于超声波或气压的雾化器/吸入器通过雾化吸入给药。在一个实施方案中，制剂具有几个月或几年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有约1个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有约一年的储存时间。在一个实施例中，该制剂在约15℃至约25℃的温度下具有约2年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有约三年的储存时间。
本发明的另一方面是提供含有布地奈德和奥达特罗和其他赋形剂的稳定药物制剂，其可以使用基于超声波或气压的雾化器/吸入器通过雾化吸入给药。在一个实施方案中，制剂具有基本上长期的稳定性。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。
在一个实施方案中，制剂包括氯化钠。在一个实施方案中，氯化钠的浓度范围为约0.1g/100ml至约0.9g/100ml。
在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约1mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约5mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约10mcg/ml至约50mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约2mcg/ml至约500mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约10mcg/ml至约200mcg/ml。在一个实施例中，
在一个实施方案中，制剂包括表面活性剂或其他增溶剂。在一个实施方案中，表面活性剂或其他增溶剂选自吐温80和环糊精衍生物。在一个实施方案中，表面活性剂或其他增溶剂是环糊精衍生物或其已知盐之一。在一个实施方案中，增溶剂是磺丁基醚β-环糊精。
在一个实施方案中，制剂包括表面活性剂或其他增溶剂。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂选自吐温80和环糊精衍生物。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是环糊精衍生物或其已知盐之一。在一个实施方案中，增溶剂是磺丁基醚β-环糊精。在一个实施方案中，磺基丁基醚β-环糊精的含量范围为约5mg/ml至约0.4g/ml。在一个实施方案中，磺基丁基醚b-环糊精的含量为约0.2g/ml。
令人惊讶地发现磺丁基醚b-环糊精不仅具有提高溶解度的作用，而且具有提高活性成分稳定性的作用。
本发明的另一方面是提供稳定的药物制剂，其含有布地奈德和奥达特罗以及可以通过喷雾器给药的其他赋形剂。在一个实施方案中，本发明的制剂具有基本上长期的稳定性。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。
在一种实施方式中，制剂的pH范围为约3至约6。在一种实施方式中，制剂的pH范围为约3至约5。在一种实施方式中，制剂的pH范围为约3到4左右。
可以将根据本发明的制剂填充到罐中以形成用于雾化装置的高度稳定的制剂。在一个实施方案中，制剂基本上没有颗粒生长、形态变化或沉淀。也没有或基本上没有悬浮颗粒沉积在罐或阀的表面上的问题，因此制剂可以从合适的雾化装置中以高剂量均匀性排出。合适的雾化器包括但不限于超声波雾化器；喷射雾化器；和网状雾化器，例如ParieFlow雾化吸入器，或其他可商购的超声雾化器、喷射雾化器或网状雾化器。
喷雾器中的药物制剂被转化为用于肺部的气雾剂。雾化器使用高压喷射药物制剂。
雾化器是在气体中产生非常细的液体颗粒的仪器。众所周知，用于治疗下气道即支气管树或肺的颗粒的最大尺寸通常小于约10微米，以防止不希望的沉积在口腔和咽部表面上。在一个实施例中，气溶胶的粒径在最大尺寸上小于约10微米，以实现所需的药理作用。在一个实施例中，气雾剂的粒径在最大尺寸上小于约5μm，以实现所需的药理作用。此外，最大尺寸远小于约0.5pm的颗粒通常不易沉积在所需位置，其中很大一部分只是由患者呼出。由于这些原因，有利的是生产其最大尺寸平均粒径在约1mih和约5mih之间的颗粒，同时使尺寸小于约0.5mih和大于约10μm的颗粒最小化。气溶胶的平均粒径范围为约0.5pm至约5pm。
雾化虽然比其他药物递送技术更不经常使用，但对于特殊患者群体，例如幼儿和体弱者具有某些优势。尽管需要一些笨重的设备，并且可能存在比其他流行的输送技术更严格的清洁要求，但不需要特殊的患者技能或协调：患者只需正常呼吸即可将药物引入气道。因此，甚至可以对昏迷的患者或婴儿进行治疗。雾化器的另一个优点是将大量水分输送到气道，这可能有助于使分泌物流化并提高患者的舒适度。
在一个实施方案中，用于施用本发明药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中在一次抽吸中可以雾化少于约8mL的药物制剂，从而使气溶胶的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施方案中，用于施用本发明的药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中在一次抽吸中可以雾化少于约2mL的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，用于施用本发明药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中一次喷出少于约1mL的药物制剂的量可以雾化，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约15微米。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约10微米。
用于无推进剂施用计量的用于吸入的液体药物制剂的此类装置在例如标题为“包括阻断功能和计数器的吸入雾化器”的US20190030268中进行了详细描述。
]雾化器中的药物制剂被转化为用于肺部的气雾剂。雾化器使用高压喷射药物制剂。
药物制剂储存在这种吸入器的储液器中。制剂不得含有任何可能与吸入器相互作用而影响溶液或产生的气雾剂的药物质量的成分。此外，药物制剂中的活性物质在储存时非常稳定，可以直接给药。
超声波雾化器体积大，在常温下可将水溶性药物雾化成约1-5微米的微小雾粒。喷射雾化器包括压缩空气源和雾化器。压缩空气高速通过狭窄开口后突然减压，局部产生负压，通过虹吸作用将含药溶液吸出容器。当受到高速气流时，含药溶液通过碰撞破碎成小的气溶胶颗粒。网状雾化器包括覆盖有直径约3pm的微孔的不锈钢网。网状物上的微孔数超过约1000个，该网状物呈锥形，锥底面向液体表面。图1a描绘了超声雾化器。图1b描绘了喷射雾化器。图1c描绘了网状雾化器的压力振动元件和微孔。
奥达特罗是一种选择性速效p2-肾上腺素能受体激动剂，化学上称为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}乙基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮。奥达特罗对β2-肾上腺素受体(简称β2-受体)具有高选择性，起效快，半衰期长(超过12小时)。奥达特罗的支气管扩张活性可维持24h。
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，它可以增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性、免疫抑制反应和还原抗体的合成，从而释放组胺等活性介质。减少和主动减少，并能随时间减轻抗原-抗体激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放和减轻平滑肌的收缩反应。
附图的简要说明
图1描绘了各种雾化器或雾化器的组件。图1a描绘了超声雾化器，图1b描绘了喷射雾化器，图1c描绘了网状雾化器的压力振动元件和微孔。
具体实施例
材料和试剂：
50％苯扎氯铵水溶液购自Merck。
依地酸二钠二水合物购自默克。
氢氧化钠购自Titan试剂。
盐酸购自Titan试剂。
柠檬酸(CA)购自Merck。
氯化钠购自默克。
磺丁基醚β-环糊精购自中国致远生物科技有限公司。
布地奈德、奥达特罗、SBECD购自中国致远生物科技有限公司。
实施例1
用于通过雾化吸入给药的溶液(样品1-4)的配方和制备方法如下：
1.在烧杯中称取规定量的SBECD，加入规定量的水，使重量达到104.70g。
2、搅拌溶解SBECD后，用CA调节pH至4.00左右。
3、调节好pH后，按表1加入规定量的BD，避光搅拌过夜使其溶解。
4、BD溶解后，按表1加入规定量的OH，溶解后过滤。
5.将上述样品分成四份，用CA溶液分别将每份样品的pH值调节至5.5、5.0、4.5和4.0。将样品分别指定为样品1、样品2、样品3和样品4。
表1样品1-4的成分
Figure BDA0004002271190000061
Figure BDA0004002271190000071
实施例2
实施例1的样品1-4在60℃下的热稳定性提供如下：
杂质检测方法：
流动相A：准确称取3.17g磷酸二氢钠，加1L纯水溶解，用磷酸调节溶液pH至3.20。
流动相B：乙腈。
仪器编号：HPLC。
柱子ID：YMC-Triart C18250*4.6 5pm。
检测波长：230nm。
流速：lO mL/min。
运行时间：35分钟。
时间 流动性A％ 流动性B％
0 70 30
7 70 30
8 60 40
32 60 40
33 70 30
35 70 30
测试结果如下所示。
表2 60℃下样品1-4的热稳定性(条件：60℃±2℃/RH 75％)
Figure BDA0004002271190000072
Figure BDA0004002271190000081
CA柠檬酸溶液用于调节pH。我们发现OH在pH 5.5和pH 4.0时相对稳定，BD在pH4.0和4.5时相对稳定。因此，当用柠檬酸调节至约4.0的pH值时，配方相对稳定。
实施例3
雾化吸入给药溶液(样品5-8)的配方和制备如下：
1:称取规定量的SBECD于空烧杯中，加入93g纯水溶解，调节pH溶解后用盐酸调至目标值。
2：称取规定量的BD加入上述溶液中，避光搅拌至溶解。
3：溶解后，向上述溶液中加入OH直至溶解。
4：用盐酸将每个样品的pH值分别调整为5.0、4.5、4.0、3.5。将样品分别指定为样品5、样品6、样品7和样品8。
5：加入纯净水至最终体积为104.7g。
6：将每个样品分成几份，分别在40℃和60℃下保存5天和10天。在每个时间点检测杂质。
表3样品5-8的成分
Figure BDA0004002271190000082
表4实施例3的样品5-8在40℃下的热稳定性(条件：40℃±2℃/RH 75％)
Figure BDA0004002271190000091
表5实施例3的样品5-8在60℃下的热稳定性(条件：60℃±2℃/RH 75％)
Figure BDA0004002271190000092
Figure BDA0004002271190000101
盐酸溶液用于调节pH，储存后的总杂质如上表所示。在每个不同的pH值下，每种活性成分都表现出不同程度的降解。使用盐酸调节pH值时，pH 5.0在60℃±2℃/RH 75％时表现出最佳稳定性
实施例4
溶解度研究以研究SBECD和吐温80对BD的增溶作用，并研究BD在不同浓度下的溶解度。
研究BD在不同浓度SBECD下的溶解度：分别称取0.1g、0.3g、0.5g和1.0g BD于10mlEP管中，加入10ml纯水，摇匀至完全溶解,加入过量的BD(约500mg/100mL)，并将EP管包裹在锡箔中以避光。避光后，将EP管放在摇床上摇晃24小时。
为考察BD在不同浓度吐温80下的溶解度：分别称取0.002g、0.001g、0.0005g、0.1g、0.3g、0.5g和1.0g BD到称量瓶中，将BD转移至10ml EP管，用足够的水冲洗称量瓶，使EP管中有10ml，加入过量的BD(约500mg/100mL)，并将EP管包裹在锡箔中以避光。避光后，将EP管置于振荡器上振荡24小时，离心取上清。
表6：BD在不同SBECD和吐温80浓度的溶液中的溶解度
Figure BDA0004002271190000102
根据上述结果，可以看出SBECD和吐温80对BD的增溶作用相似。Tween-80在可接受的范围内。根据美国药典要求，Tween-80在吸入悬浮液中的浓度不应超过20mg/100ml。BD在浓度20mg/100ml Tween-80中的溶解度仅为2.92μg/ml。无法满足要求。需要约500μg/ml的BD溶解度。
实施例5
空气动力学粒度分布：
实施例1的样品2的空气动力学粒度分布使用下一代药物冲击器(NGI)测定。
使用下一代药物撞击器(NGI)确定空气动力学粒度分布。将软雾吸入器靠近NGI入口，直到看不到气溶胶。NGI的流速设置为15L/分钟，并在环境温度和90％的相对湿度(RH)下操作。
将样品2的溶液排放到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。每个级分都从台上洗掉并使用HPLC进行分析。
结果如表7所示。
表7样品2的气动粒度分布
Figure BDA0004002271190000111
Figure BDA0004002271190000121
MOC 是微孔收集器。
ISM 是冲击器尺寸质量。
FPF 是细颗粒分数。
FPD 是细颗粒剂量。
MMAD 是质量中值空气动力学直径。
GSD 是几何标准偏差。
F级是一个过滤器，它是一个连接到NGI末端的DDU管。
比较例1
布地奈德混悬剂的空气动力学粒度分布(对比样品1(Pulmicort)：批号：LOT324439；剂量：0.5mg；规格：2ml/吸入/时间)。
布地奈德混悬液样品购自AstraZeneca Pty Ltd。
使用下一代药物冲击器(NGI)测定空气动力学粒度分布。样品是Pulmicort。用于形成气溶胶的装置是从德国PARI购买的LC-Plus。该装置靠近NGI入口，直到看不到气溶胶。NGI的流速设置为30L/分钟，并在环境温度和90％的相对湿度(RH)下运行。
对比样品1的溶液被排放到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。将每个级分从台上洗涤并使用HPLC进行分析。
结果如表8所示。
表8对比样品1布地奈德混悬剂气动粒径分布
Figure BDA0004002271190000122
Figure BDA0004002271190000131
对比样品1(Pulmicort)和本发明实施例1的样品2的NGI参数表明，实施例1的样品2的有效肺沉积远高于对比样品1(Pulmicort)。说明用E-flow装置喷洒实施例1的样品2的生物利用度更高。
因为实施例1的样品2的ISM远高于对比样品1(普米克)，为了与普米克剂量一致，认为可以降低OH和BD的有效剂量.因此，对于本发明的制剂，OH的剂量为约5.56μg，BD的剂量为约161.25μg。给予较低剂量可以减少药物对人体的副作用。
比较例2
布地奈德吸入气雾剂的空气动力学粒度分布
对比样品2：用于吸入的布地奈德混悬液购自AstraZeneca Pty Ltd。
购自AstraZeneca Pty Ltd.的布地奈德混悬液样品(比较例2)给予160ug/压片机，包含120片压片机/瓶，并且通过2次压片机/次、两次/天给药。
使用下一代药物冲击器(NGI)测定空气动力学粒度分布。样品是对比样品2。用于雾化样品的装置是电子流，购自德国PARI。该装置靠近NGI入口，直到看不到气溶胶。NGI的流速设置为30L/分钟，NGI在环境温度和90％的相对湿度(RH)下运行。
将比较样品2的溶液排放到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。将每个级分从台上洗涤并使用HPLC进行分析。
结果如表9所示。
表9对比样品2的空气动力学粒度分布
Figure BDA0004002271190000132
Figure BDA0004002271190000141
实施例1的样品2的有效肺沉积远高于对比样品2。
实施例6
1:称取规定量的SBECD和NaCl于空烧杯中，加入93g纯水溶解，按照表10用盐酸或CA调节至目标pH。
2：在上述溶液中称取规定量的BD，溶解。
3：溶解后，在上述溶液中加入OH溶解。
4：按表10用盐酸或CA将各样品的pH值调节至目标pH值，分别命名为样品9和样品10。
5：加入纯化物至终重104.70g。
表10样品9-10的成分
Figure BDA0004002271190000142
Figure BDA0004002271190000151

Claims (22)

1.一种不含推进剂的液体药物制剂，包括：(a)布地奈德和奥达特罗；(b)溶剂；和(c)药理学上可接受的增溶剂；其中增溶剂选自环糊精衍生物或其盐，以及它们的组合，其中药物制剂的pH范围为约2.0至约6.0。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中布地奈德以约1mcg/ml至约100mcg/ml的量存在。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述奥达特罗的存在量为约2mcg/ml至约500mcg/ml。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述溶剂是基本上不含其它溶剂的水。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述增溶剂是磺丁基醚β-环糊精钠。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述增溶剂以约1g/100ml至约40g/100ml的量存在。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述增溶剂以约0.04g/4ml至约1.6g/4ml的量存在。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，进一步包含药理学上可接受的防腐剂，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯甲酸和苯甲酸钠。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的防腐剂以约0.08mg/4ml至约12mg/4ml的量存在。
10.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的防腐剂是苯扎氯铵，含量约为0.4mg/4ml。
11.根据权利要求1所述的药物制剂，其还包含选自依地酸(EDTA)、依地酸二钠、依地酸二钠二水合物和柠檬酸的稳定剂，并且其中所述稳定剂以约0.04范围内的量存在mg/4mL至约20mg/4mL。
12.根据权利要求1所述的药物制剂，其进一步包含量为约0.1g/100ml至约0.9g/100ml的氯化钠。
13.向患者施用权利要求1所述的药物制剂的方法，包括通过施加压力迫使限定量的药物制剂通过喷嘴以雾化药物制剂形成可吸入气雾剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物制剂的限定量小于约8微升剂。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述气溶胶的平均粒度小于约15微米。
16.一种治疗患者哮喘或COPD的方法，包括向患者施用权利要求1所述的药物制剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述药物制剂以治疗有效剂量范围为约1μg至约100μg的布地奈德和治疗有效剂量范围为约5μg至约500μg的奥达特罗给药。
18.根据权利要求1所述的药物制剂，其中布地奈德以约500μg/mL的量存在。
19.一种不含推进剂的水溶液药物制剂：(a)约1μg/mL至约1000μg/mL的布地奈德；(b)约2μg/mL至约500μg/mL的奥达特罗；(c)磺丁基醚β-环糊精钠，用量为约1g/mL至约40g/100mL；(d)约0.1g/100mL至约0.9g/100mL的氯化钠；和(e)柠檬酸，其量足以将pH调节至约4.0。
20.一种不含推进剂的水溶液药物制剂：(a)约1μg/mL至约1000μg/mL的布地奈德；(b)约2μg/mL至约500μg/mL的奥达特罗；(c)磺丁基醚β-环糊精钠，用量为约1g/mL至约40g/100mL；(d)约0.1g/100mL至约0.9g/100mL的氯化钠；和(e)足够量的盐酸以将pH调节至约5.0。
21.一种不含推进剂的水溶液药物制剂：(a)约50.9mg/100mL的布地奈德；(b)约1.8mg/100mL的奥达特罗；(c)磺丁基醚β-环糊精钠，含量约为9.6mg/mL；和(d)柠檬酸，其量足以将pH调节至约4.0。
22.一种不含推进剂的水溶液药物制剂：(a)约50.9mg/100mL的布地奈德，；(b)约1.8mg/100mL的奥达特罗；(c)磺丁基醚β-环糊精钠，含量约为9.6mg/mL；和(d)柠檬酸，其量足以将pH调节至约5.0。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1976679A (zh) * 2003-12-31 2007-06-06 锡德克斯公司 含有磺基烷基醚环糊精以及皮质甾类的吸入制剂
US20080041370A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Kirsten Radau Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists
CN104606205A (zh) * 2015-01-13 2015-05-13 段希福 一种奥达特罗和布地奈德的药物组合物及其用途
US20190192684A1 (en) * 2003-12-31 2019-06-27 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20190262329A1 (en) * 2014-06-18 2019-08-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Muscarinic antagonists and combinations thereof for the treatment of airway disease in horses

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
PE20050941A1 (es) * 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
US20070020196A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
CN109999013A (zh) * 2012-02-29 2019-07-12 普马特里克斯营业公司 可吸入干粉剂
WO2014016548A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JP2017503029A (ja) * 2014-01-17 2017-01-26 ネフロン ファーマシューティカルズ コーポレーションＮｅｐｈｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ブデソニドシクロデキストリン処方物
WO2020217116A2 (en) * 2019-03-28 2020-10-29 Orbicular Pharmaceutical Technologies Pvt Ltd Long acting inhalation compositions of indacaterol
CN113747883A (zh) * 2019-03-29 2021-12-03 加利福尼亚大学董事会 吸入他汀类药物作为支气管扩张剂改善呼吸系统疾病的肺功能

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1976679A (zh) * 2003-12-31 2007-06-06 锡德克斯公司 含有磺基烷基醚环糊精以及皮质甾类的吸入制剂
US20190192684A1 (en) * 2003-12-31 2019-06-27 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20080041370A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Kirsten Radau Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists
US20190262329A1 (en) * 2014-06-18 2019-08-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Muscarinic antagonists and combinations thereof for the treatment of airway disease in horses
CN104606205A (zh) * 2015-01-13 2015-05-13 段希福 一种奥达特罗和布地奈德的药物组合物及其用途

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