CN115813935A - 药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统。该药物组合物包括糠酸莫米松、富马酸福莫特罗和溶剂，该药物组合物的制备方法包括以下步骤：将混合液A与富马酸福莫特罗混合后得到混悬液B；混合液A含有部分的糠酸莫米松和溶剂，部分至少使得糠酸莫米松在溶剂中为饱和状态或过饱和状态；或者，混合液A中含有全部的所述糠酸莫米松和溶剂；混合液A的配制温度为0～10℃。采用本发明的药物组合物配制成气雾剂时，在无需添加特定的液化推进剂例如R‑152a或者表面活性剂的前提下，长时间放置后，产生的气雾剂中两种活性药物的递送剂量维持稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统。
背景技术
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)已经成为全球范围内最常见的两类呼吸科疾病。根据WHO预测，至2025年全球的哮喘患者将增至4亿人。慢性肺阻COPD方面，根据王辰院士重要论文ㄍ中国肺健康[CPH]研究：国家横断面研究》显示，我国20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6％，40岁以上则达到13.7％，60岁以上人群患病率已超过27％，全国总患病人数为9990万，慢阻肺已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的最常见慢性疾病，构成我国重大疾病负担。目前以定量吸入气雾剂、干粉吸入剂和吸入液体制剂为最常用的治疗方法。
其中，定量吸入气雾剂(pMDI)是对人类呼吸道小剂量精准给药的最有效的方式，具有剂量小、便携方便等优点。一般通过该方式递送的药物为β2-肾上腺素受体激动剂、糖皮质激素及其组合物。根据药物或药物和附加剂与适宜抛射剂形成溶液或是混悬液而分为溶液型和混悬型。其中混悬型定量吸入气雾剂中悬浮在抛射剂中的药物的部分溶解可引起晶体增加，这是由于奥斯瓦尔德熟化(Ostwald ripening)作用，小颗粒晶体优先溶解，并在大颗粒上析出，从而导致产品的物理稳定性差和产品性能不合格。同时在混悬型pMDI中的药物尤其是药物组合物可能会出现快速分层、并导致乳状沉淀或絮凝，造成给药重复性较差。
现有技术中报道过多篇关于制备含莫米松和福莫特罗气雾剂的专利文献。例如CN106619658A中描述了使用糠酸莫米松和富马酸福莫特罗组合的气雾剂，包含乙醇、司盘80和氢氟烷的液化抛射剂。CN101856362A具体描述了糠酸莫米松和延胡索酸福莫特罗组合的治疗哮喘的药物组合物，重量比为1:1到50:1，包含氢氟碳HFA-227和/或HFA-134a、乙醇、油酸。CN108289842A公开了一个糠酸莫米松和富马酸福莫特罗二水合物的药物组合物，推进剂选用1,1-二氟乙烷(R-152a)。
由于呼吸系统的生理特点以及呼吸系统疾病的作用靶点，定量吸入气雾剂的药物粒度分布对临床治疗效果影响明显，因此通常要求药物微粒的粒度小于5微米，而小于5微米的颗粒均具有较大的表面能，将其单独加入抛射剂中封装后容易吸附在容器的表面、同时药物颗粒之间易发生团聚现象，尤其是对于重量比差异较大的药物组合物，容易出现药物浓度降低、递送药物含量不均匀。
根据上述相关报道可知，现有技术中为了增加含莫米松和福莫特罗的气雾剂的稳定性。要么在气雾剂中添加1,1-二氟乙烷(R-152a)，要么在气雾剂中添加表面活性剂。但是1,1-二氟乙烷(R-152a)的毒理学数据尚不清楚，目前很少将其应用在治疗人体疾病的气雾剂中，且，1,1-二氟乙烷(R-152a)国内市面上供应量少。而表面活性剂的加入对患者呼吸系统具有一定的刺激性。
在不添加1,1-二氟乙烷(R-152a)或者表面活性剂的前提下，还能够制备出稳定性更高的含莫米松和福莫特罗的气雾剂是目前未解决的技术问题。
发明内容
本发明主要是为了克服现有技术中存在的需要添加特定的液化推进剂(例如R-152a)或者添加表面活性剂，才能够制备成雾化性能合格的气雾剂，而且即使是添加了表面活性剂，长时间放置后药物的递送剂量均一性仍然会逐渐变差的缺陷，而提供了一种药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统。采用本发明的药物组合物配制成气雾剂时，在无需添加特定的液化推进剂(例如R-152a)或者表面活性剂的前提下，长时间放置后，产生的气雾剂中两种活性药物的递送剂量维持稳定。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括糠酸莫米松、富马酸福莫特罗和溶剂；
所述制备方法包括以下步骤：将混合液A与所述富马酸福莫特罗混合后得到混悬液B，即得；
所述混合液A含有部分的所述糠酸莫米松和所述溶剂，所述部分至少使得所述糠酸莫米松在所述溶剂中为饱和状态或过饱和状态；或者，所述混合液A中含有全部的所述糠酸莫米松和所述溶剂；
所述混合液A的配制温度为0～10℃。
本发明中，所述混合液A较佳地为混悬液，即糠酸莫米松在所述溶剂中已达到溶解的极限，无法再溶解糠酸莫米松，而无法溶解的糠酸莫米松分散在所述溶剂中，为浑浊状态。本领域技术人员根据所述的制备方法可知，当所述混合液A中含有全部的所述糠酸莫米松和所述溶剂时，所述混合液A为混悬液，即无法溶解在所述溶剂中的糠酸莫米松分散在所述溶解中。当所述混合液A为混悬液时，所述混合液A中，所述糠酸莫米松均匀分散在所述溶剂中。
本发明中，本领域技术人员根据所述的制备方法可知，当所述混合液A含有部分的所述糠酸莫米松时，剩余部分的糠酸莫米松可与所述富马酸福莫特罗一起加入。本领域技术人员从操作步骤和药物含量的损失考虑，较佳地选择将全部的所述糠酸莫米松与所述溶剂混合。
本发明中，所述混合液A的配制温度较佳地为0～6℃，例如5℃。
本发明中，所述混合液A的制备方法较佳地包括以下步骤：将所述药物组合物中部分或全部的糠酸莫米松与所述溶剂在所述配制温度下混合。
其中，所述混合较佳地为搅拌。所述混合的时间可根据实际情况进行调整，一般能够使得糠酸莫米松均匀分散在所述溶剂中即可，较佳地为20～40min，例如25min或30min。
其中，所述混合时的环境气压一般为常压，即一个标准大气压下进行。
本发明中，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合能够将所述富马酸福莫特罗均匀的分散在所述混合液A中即可。所述混合的时间较佳地为1～5min，例如3min。所述混合一般为搅拌。
本发明中，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合的温度较佳地为0～10℃，例如5℃。
本发明中，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合的环境气压可为常压。
本发明中，所述药物组合物中的糠酸莫米松较佳地为糠酸莫米松无水物。
本发明中，所述富马酸福莫特罗较佳地为富马酸福莫特罗二水合物。
本发明中，所述的溶剂可为本领域常规，一般为乙醇。
本发明中，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松和所述溶剂的质量比可为本领域常规，较佳地为(0.05～0.2)：1，例如0.067：1、0.08：1或0.1：1。
本发明中，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松与所述富马酸福莫特罗的质量比可为本领域常规，较佳地为(20～40)：1。
本发明中，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松的质量与所述药物组合物总质量的百分比可为本领域常规，可为6～17％，例如6.2％、7.2％、9％或16.5％。
本发明还提供了一种药物组合物，其采用所述的制备方法制得。
本发明还提供了一种气雾剂，其包括所述的药物组合物和液化推进剂。
本发明中，所述的气雾剂一般也可称为气溶胶制剂。
本发明中，所述液化推进剂可为本领域常规，较佳地为HFA液化推进剂，例如HFA-134a和/或HFA-227。
本发明中，所述气雾剂中，较佳地不包含表面活性剂和/或R-152a。
其中，表面活性剂例如包括油酸。
本发明中，所述气雾剂中，所述糠酸莫米松的质量与所述气雾剂总质量的百分比可为本领域常规，较佳地为0.2～0.4％。
本发明中，所述气雾剂中，所述富马酸福莫特罗的质量与所述气雾剂总质量的百分比可为本领域常规，较佳地为0.005～0.02％，例如0.01％。
本发明中，所述气雾剂中，所述溶剂的质量与所述气雾剂总质量的百分比可为本领域常规，较佳地为1～5％，例如3％。
本发明中，所述气雾剂中，所述液化推进剂的质量与所述气雾剂总质量的百分比可为本领域常规，较佳地为94～98.8％，例如94.59％、96.79％、97.79％或98.79％。
本发明中，所述气雾剂较佳地包括以下含量的组分：0.2～0.4％的糠酸莫米松无水物、0.005～0.02％富马酸福莫特罗二水合物、1～5％乙醇和94～98.8％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比。
本发明一具体实施例中，所述气雾剂由以下组分组成：0.2％的糠酸莫米松无水物、0.01％富马酸福莫特罗二水合物、1％乙醇和98.79％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比。
本发明一具体实施例中，所述气雾剂由以下组分组成：0.2％的糠酸莫米松无水物、0.01％富马酸福莫特罗二水合物、5％乙醇和94.59％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比。
本发明一具体实施例中，所述气雾剂由以下组分组成：0.2％的糠酸莫米松无水物、0.01％富马酸福莫特罗二水合物、3％乙醇和96.79％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比。
本发明一具体实施例中，所述气雾剂由以下组分组成：0.2％的糠酸莫米松无水物、0.01％富马酸福莫特罗二水合物、2％乙醇和97.79％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比。
本发明还提供了一种气雾剂的制备方法，其包括以下步骤：将所述的药物组合物与所述的液化推进剂在气雾剂产生系统中混合即可。
本发明还提供了一种气雾剂，其采用所述的气雾剂的制备方法制得。
本发明还提供了一种气雾剂产生系统，其包括储药罐、驱动器和阀门系统；所述储药罐中装有所述的气雾剂。
本发明中，所述驱动器可为本领域常规，所述驱动器内较佳地设有雾化室，所述雾化室的体积较佳地为10～50mm3，例如20mm3、25mm3、30mm3或40mm3。
其中，本领域技术人员知晓，所述驱动器的内壁面的底部一般设有喷嘴，所述雾化室较佳地位于所述驱动器的内壁面的底部和所述喷嘴的连通处。
本发明中，所述储药罐、所述驱动器和所述阀门系统的结构以及相互之间的连接关系可为本领域常规，较佳地，所述储药罐位于所述驱动器内，所述阀门系统设于所述储药罐的罐口处；所述阀门系统包括定量室、阀杆和密封垫圈，所述阀杆的一端位于所述定量室内，所述阀杆的另一端位于所述雾化室内，所述密封垫圈用于所述阀杆和所述定量室的密封。所述密封垫圈例如为橡胶垫圈。
本发明中，所述储药罐的材质可为本领域常规，例如铝罐。
本发明中，所述储药罐的内部壁面一般涂衬有全氟烃高聚物，例如为PTFE、PEP和PFA中的一种或多种的均聚物或共聚物。
本发明中，所述驱动器较佳地还连接有计数器，所述的计数器用于指示剩余揿次，以便患者及时换药。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明将糠酸莫米松与溶剂在特定温度下配制成所述的混合液A，再与富马酸福莫特罗混合形成的药物组合物，与液化推进剂混合后制得的气雾剂，即使是长时间放置，两种药物的可吸入颗粒含量均具有较高的水平。该细药物颗粒能够进入肺部的细支气管和肺泡，以最大限度的减轻哮喘发作和COPD的影响。
附图说明
图1为实施例1-1中气雾剂产生系统的结构图。
附图标记说明：1-储药罐、2-驱动器、3-阀门系统、4-雾化室、5-喷嘴、6-气雾剂、31-阀杆。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例1～5和对比例1～3中制备气雾剂时的环境气压为常压。
实施例1
气雾剂的处方，wt.％为各组分的质量与气雾剂总质量的百分比：
气雾剂的制备工艺：按照上表中处方量的糠酸莫米松无水物加入处方量的乙醇中，控制温度0℃，搅拌20min，制备成混悬液A，混悬液A糠酸莫米松无水物的溶解度有限，只有部分溶于乙醇，剩余部分因无法溶解分散在乙醇中，因而成为混悬液。继续在0℃的温度下，将表中处方量的富马酸福莫特罗二水合物加入混悬液A中，搅拌3min，制备成混悬液B。将混悬液B分装于铝罐(储药罐)中，然后将该铝罐压折安装在阀门系统上，再用推进剂充填装置将处方量的液化推进剂装填入铝罐中即得。
实施例2
气雾剂的处方，wt.％为各组分的质量与气雾剂总质量的百分比：
气雾剂的制备工艺：按照上表中处方量的糠酸莫米松无水物加入处方量的乙醇中，控温温度10℃，搅拌40min，制备成混悬液A，混悬液A中糠酸莫米松无水物的溶解度有限，只有部分溶于乙醇，剩余部分因无法溶解分散在乙醇中，因而成为混悬液。继续在10℃的温度下将表中处方量的富马酸福莫特罗二水合物加入其中，搅拌1min，制备成混悬液B。将混悬液B分装于铝罐中，然后将该铝罐压折安装在阀门系统上，再用推进剂充填装置将处方量的液化推进剂装填入铝罐中即得。
实施例3
气雾剂的处方，wt.％为各组分的质量与气雾剂总质量的百分比：
气雾剂的制备工艺：按照上表中处方量的糠酸莫米松无水物加入处方量的乙醇中，控制温度0℃，搅拌20min制备成混悬液A，混悬液A中糠酸莫米松无水物的溶解度有限，只有部分溶于乙醇，剩余部分因无法溶解分散在乙醇中，剩余部分因无法溶解分散在乙醇中，因而成为混悬液。继续在0℃的温度下将表中处方量的富马酸福莫特罗二水合物加入其中，搅拌3min制备成混悬液B。将混悬液B分装于铝罐中，然后将该铝罐压折安装在阀门系统上，再用推进剂充填装置将处方量的液化推进剂装填入铝罐中即得。
实施例4
气雾剂的处方，wt.％为各组分的质量与气雾剂总质量的百分比：
气雾剂的制备工艺：按照上表中处方量的糠酸莫米松无水物加入处方量的乙醇中，控制温度10℃，进行搅拌20min，制备成混悬液A，混悬液A中糠酸莫米松无水物的溶解度有限，只有部分溶于乙醇，剩余部分因无法溶解分散在乙醇中，剩余部分因无法溶解分散在乙醇中，因而成为混悬液。然后将混悬液A的温度降至0℃再把处方量的富马酸福莫特罗二水合物加入其中，搅拌3min，制备成混悬液B。将混悬液B分装于铝罐中，然后将该铝罐压折安装在阀门系统上，再用推进剂充填装置将处方量的液化推进剂装填入铝罐中即得。
实施例5
气雾剂的处方，wt.％为各组分的质量与气雾剂总质量的百分比：
气雾剂的制备工艺：按照上表中处方量的糠酸莫米松无水物加入处方量的乙醇中，控制温度5℃，搅拌20min，制备成混悬液A，混悬液A中糠酸莫米松无水物的溶解度有限，只有部分溶于乙醇，剩余部分因无法溶解分散在乙醇中，剩余部分因无法溶解分散在乙醇中，因而成为混悬液。继续在5℃的温度下，将表中处方量的富马酸福莫特罗二水合物加入其中，搅拌3min，制备成混悬液B。将混悬液B分装于铝罐中，然后将该铝罐压折安装在阀门系统上，再用推进剂充填装置将处方量的液化推进剂装填入铝罐中即得。
对比例1
气雾剂的处方，wt.％为各组分的质量与气雾剂总质量的百分比：
气雾剂的制备工艺：
按照CN108289842A实施例1，即说明书0129段记载的制备工艺：首先按照上表的处方将油酸和乙醇混合，再将处方量的糠酸莫米松无水物和富马酸福莫特罗二水合物直接加入乙醇或乙醇/油酸混合物的玻璃容器中，然后用4000rpm混合20分钟，再分装于铝罐中，然后将该铝罐压折安装在阀门上，再用推进剂充填装置将处方量的液化推进剂装填入铝罐中即得。
对比例2
气雾剂的处方，wt.％为各组分的质量与气雾剂总质量的百分比：
气雾剂的制备工艺：按照上表中处方量的糠酸莫米松无水物加入处方量的乙醇中，控制温度15℃，进行搅拌20min，制备得到糠酸莫米松无水物的混悬液，然后将处方量的富马酸福莫特罗二水合物加入其中，搅拌3min，制备成混悬液。将混悬液分装于铝罐中，然后将该铝罐压折安装在阀门上，再用推进剂充填装置将处方量的液化推进剂装填入铝罐中即得。
对比例3
气雾剂的处方，wt.％为各组分的质量与气雾剂总质量的百分比：
气雾剂的制备工艺：按照上表中处方量的富马酸福莫特罗二水合物加入处方量的乙醇中，控制温度5℃，进行搅拌3min，制备成溶液，然后将处方量的糠酸莫米松无水物加入其中，搅拌20min，制备成混悬液。将混合液进行分装，分装于铝罐中，然后将该铝罐压折安装在阀门上，再用推进剂充填装置将处方量的液化推进剂装填入铝罐中即得。
效果实施例1
实施例1-1的气雾剂产生系统如图1所示，其包括：储药罐1、连接有计数器的驱动器2和阀门系统3，储药罐1中装有实施例1的气雾剂，驱动器2内设有体积为10mm3的雾化室4和喷嘴5，雾化室4位于驱动器2的内壁面的底部和喷嘴5连通处。其中，储药罐1位于驱动器内，阀门系统3位于储药罐1的罐口处，阀门系统3包括定量室、阀杆31和密封垫圈，阀杆31的一端位于定量室内，阀杆31的另一端位于雾化室4内，密封垫圈用于阀杆31和定量室的密封。储药罐1为铝罐，储药罐1的内部壁面涂衬有全氟烃高聚物。
实施例2-1、3-1、4-1、5-1和对比例1-1的气雾剂产生系统的储药罐中分别装有上述实施例2～5和对比例1中的气雾剂，其他结构同实施例1-1。
分别对实施例1-1～5-1和对比例1-1中气雾剂的关键雾化性能指标进行检测，采用中国药典吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法中装置2-八级撞击采样收集器(Anderson Cascade Impactor，简称ACI)考察(加速40℃、12个月)气雾剂的微细粒子剂量。考察主要针对ACI从第2级至第F级的药物颗粒含量占整个药物量的分数，即细颗粒分数(简称PFP)、GSD和MMAD，其中MMAD的单位为μm。测试结果如下表1所示。
表1
注：MMAD(mass median aerodynamic diameter)是指质量中值空气动力学直径；GSD(geometric standard deviation)几何标准偏差。
实验结果显示，本发明实施例1-1～5-1的气雾剂具有较好的细颗粒剂量递送性能。在40℃加速考察下产品的可吸入颗粒含量随着时间的流逝均具有较高的水平。而在对比例1-1中采用现有技术制备气雾剂，即使加入表面活性剂，气雾剂中富马酸福莫特罗的可吸入颗粒含量随着时间的流逝和温度的考察，依旧逐渐下降，远低于本发明制得的气雾剂。
效果实施例2
实施例4-2的气雾剂产生系统中雾化室的体积为30mm3，储药罐中装有实施例4的气雾剂，气雾剂产生系统中的其他结构同实施例1-1。
实施例5-2和对比例1-2气雾剂产生系统的储药罐中分别装有实施例5和对比例1的气雾剂，气雾剂产生系统中的其他结构同实施例4-2。
分别对实施例4-2、5-2和对比例1-2中气雾剂的关键雾化性能指标进行检测，采用中国药典吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法中装置2-八级撞击采样收集器(AndersonCascade Impactor，简称ACI)考察气雾剂(加速40℃、12个月)的微细粒子剂量。考察主要针对ACI从第2级至第F级的药物颗粒含量占整个药物量的分数，即细颗粒分数、GSD和MMAD。测试结果如下表2所示。
表2
本发明的实施例4-2和实施例5-2的气雾剂具有较优的细颗粒剂量递送性能，细颗粒分数高达50％。在高温加速考察(40℃)12个月后产品的可吸入颗粒含量随着时间的流逝均具有较高的水平，同样远高于对比例1-2的气雾剂，对比例1-2的气雾剂随着考察时间的增加，细颗粒分数不断下降，其中富马酸福莫特罗的细颗粒分数下降至1.04％。
效果实施例3
实施例1-3的气雾剂产生系统中雾化室的体积为25mm3，储药罐中装有实施例1的气雾剂，气雾剂产生系统中的其他结构同实施例1-1。
对比例2-3和对比例3-3的气雾剂产生系统的储药罐分别装有对比例2和3的气雾剂，其他结构同实施例1-3。
对实施例1-3和对比例2-3和3-3中气雾剂的关键雾化性能指标进行检测，采用中国药典吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法中装置2-八级撞击采样收集器(AndersonCascade Impactor，简称ACI)考察气雾剂的微细粒子剂量。考察主要针对ACI从第2级至第F级的药物颗粒含量占整个药物量的分数，即细颗粒分数、GSD和MMAD。测试结果如下表3所示。
表3
采用本发明的实施例1-3(雾化室的体积为25mm3)的气雾剂产生系统中的气雾剂相比于雾化室体积为10mm3和30mm3具有更优的细颗粒剂量递送性能，两个药物的细颗粒分数均高达50％以上。同样远高于对比例2-3的产品。而对比例3-3中因为首先加入富马酸福莫特罗后加入糠酸莫米松，最终制备的产品中富马酸福莫特罗的细颗粒分数为0％。
效果实施例4
实施例1-4的气雾剂产生系统中雾化室的体积为40mm3，储药罐中的气雾剂分别为表2中所列的实施例1的气雾剂，气雾剂产生系统中的其他结构同实施例1-1。对比例1-4的气雾剂产生系统的储药罐中装有对比例1的气雾剂，其他结构同实施例1-4。
分别对实施例1-4和对比例1-4中气雾剂的关键雾化性能指标进行检测，采用中国药典吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法中装置2-八级撞击采样收集器(AndersonCascade Impactor，简称ACI)考察气雾剂的微细粒子剂量。考察主要针对ACI从第2级至第F级的药物颗粒含量占整个药物量的分数，即细颗粒分数。同时采用中国药典中均一性测定装置测定样品的递送剂量均一性以及含量，测试结果如下表4所示。
表4
采用实施例1-4的气雾剂相比于对比例1-4，仍具有较优的细颗粒剂量递送性能。同时对样品的含量和递送剂量均一性进行考察。不同工艺下的气雾剂含量没有明显差异。实施例1的递送剂量均一性中最大值和最小值相差较小，且平均值符合中国药典80％～120％的要求。而对比例1-4中递送剂量均一性中最大值和最小值相差较大，且平均值远低于80％，不符合要求，说明对比例1-4中样品颗粒均一性较差。
Claims (10)
1.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物包括糠酸莫米松、富马酸福莫特罗和溶剂；
所述制备方法包括以下步骤：混合液A与所述富马酸福莫特罗混合后得到混悬液B，即得；
所述混合液A中含有部分的所述糠酸莫米松和所述溶剂，所述部分至少使得糠酸莫米松在所述溶剂中为饱和状态或过饱和状态；或者，所述混合液A中含有全部的所述糠酸莫米松和所述溶剂；
所述混合液A的配制温度为0～10℃。
2.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述混合液A为混悬液；
和/或，所述混合液A的配制温度为0～6℃，例如5℃；
和/或，所述混合液A的制备方法包括以下步骤：将所述药物组合物中部分或全部的糠酸莫米松与所述溶剂在所述配制温度下混合；
其中，所述混合液A的制备方法中，所述混合较佳地为搅拌；
其中，所述混合液A的制备方法中，所述混合的时间较佳地为20～40min，例如25min或30min；
其中，所述混合液A的制备方法中，所述混合的环境气压较佳地为一个标准大气压；
和/或，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合的温度为0～10℃，例如5℃；
和/或，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合的时间为1～5min，例如3min。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物中的糠酸莫米松为糠酸莫米松无水物；
和/或，所述富马酸福莫特罗为富马酸福莫特罗二水合物；
和/或，所述溶剂为乙醇；
和/或，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松与所述溶剂的质量比为(0.05～0.2)：1，例如0.067：1、0.08：1或0.1：1；
和/或，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松与所述富马酸福莫特罗的质量比为(20～40)：1；
和/或，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松的质量与所述药物组合物总质量的百分比为6～17％，例如6.2％、7.2％、9％或16.5％。
4.一种药物组合物，其特征在于，其采用如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物的制备方法制得。
5.一种气雾剂，其特征在于，其包括如权利要求4所述的药物组合物和液化推进剂；
其中，所述液化推进剂较佳地为HFA液化推进剂，例如HFA-134a和/或HFA-227；
其中，所述气雾剂中较佳地不包含表面活性剂和/或R-152a；
所述表面活性剂例如包括油酸；
其中，所述气雾剂中，所述糠酸莫米松的质量与所述气雾剂总质量的百分比较佳地为0.2～0.4％；
其中，所述气雾剂中，所述富马酸福莫特罗的质量与所述气雾剂总质量的百分比较佳地为0.005～0.02％，例如0.01％；
其中，所述气雾剂中，所述溶剂的质量与所述气雾剂总质量的百分比较佳地为1～5％，例如3％；
其中，所述气雾剂中，所述液化推进剂的质量与所述气雾剂总质量的百分比较佳地为94～98.8％，例如94.59％、96.79％、97.79％或98.79％。
6.如权利要求5所述的气雾剂，其特征在于，所述气雾剂包括以下含量的组分：0.2～0.4％的糠酸莫米松、0.005～0.02％富马酸福莫特罗、1～5％乙醇和94～98.8％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比；
或者，所述气雾剂由以下组分组成：0.2％的糠酸莫米松无水物、0.01％富马酸福莫特罗二水合物、1％乙醇和98.79％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比；
或者，所述气雾剂由以下组分组成：0.2％的糠酸莫米松无水物、0.01％富马酸福莫特罗二水合物、5％乙醇和94.59％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比；
或者，所述气雾剂由以下组分组成：0.2％的糠酸莫米松无水物、0.01％富马酸福莫特罗二水合物、3％乙醇和96.79％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比；
或者，所述气雾剂由以下组分组成：0.2％的糠酸莫米松无水物、0.01％富马酸福莫特罗二水合物、2％乙醇和97.79％液化推进剂，％为各组分的质量与所述气雾剂总质量的百分比。
7.一种气雾剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将如权利要求4所述的药物组合物与如权利要求5所述的液化推进剂在气雾剂产生系统中混合即可。
8.一种气雾剂，其特征在于，其采用如权利要求7所述的气雾剂的制备方法制得。
9.一种气雾剂产生系统，其特征在于，其包括储药罐、驱动器和阀门系统；所述储药罐内装有如权利要求5、6和8中任一项所述的气雾剂；
所述驱动器内较佳地设有雾化室，所述雾化室的体积为10～50mm3，例如20mm3、25mm3、30mm3或40mm3。
10.如权利要求9所述的气雾剂产生系统，其特征在于，所述驱动器的内壁面的底部设有喷嘴，所述雾化室位于所述驱动器的内壁面的底部和所述喷嘴的连通处；
和/或，所述储药罐位于所述驱动器内，所述阀门系统设于所述储药罐的罐口处；所述阀门系统包括定量室、阀杆和密封垫圈，所述阀杆的一端位于所述定量室内，所述阀杆的另一端位于所述雾化室内，所述密封垫圈用于所述阀杆和所述定量室的密封；
和/或，所述储药罐为铝罐；
和/或，所述储药罐的内部壁面涂衬有全氟烃高聚物，例如为PTFE、PEP和PFA中的一种或多种的均聚物或共聚物；
和/或，所述驱动器还连接有计数器，所述计数器用于指示剩余揿次。
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