CN115819423B - 一种瑞德西韦或其中间体的protac化合物及其制备方法与抗ev71的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种瑞德西韦或其中间体的PROTAC化合物及其制备方法与抗EV71的应用，属于医药技术领域。本发明的PROTAC化合物由瑞德西韦或其中间体GS‑441524通过Linker与E3ligase配体连接得到，其具有抗EV71病毒的活性，可以作为新的抗EV71病毒药物进行开发，具有广泛的应用前景。

Description

一种瑞德西韦或其中间体的PROTAC化合物及其制备方法与抗 EV71的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种基于瑞德西韦或其中间体GS-441524的PROTAC化合物及其制备方法与抗EV71病毒的应用。

背景技术

肠道病毒71型(EV71)属于小核糖核酸病毒家族中的肠道病毒属成员，是一类正义单链RNA病毒，包含一个开放阅读框，编码四个帽膜蛋白(VP1-4)和七个非结构性蛋白(2A、2B、2C、3A、3B、3C和3D)。3D(也称为3Dpci1)蛋白作为病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，在病毒的负链合成和一些蛋白质的尿苷酸化中起主要作用。在过去的20年里，EV71引起了手足口病(HFMD)的流行和零星爆发，还可以诱发严重的神经/心肺并发症，如无菌性脑膜炎、急性弛缓性麻痹、脑炎、心肌炎、肺水肿和出血，导致死亡，这使其成为致病性最强的肠病毒之一。

肠道病毒71型(EV71)，是目前仍对全球健康构成威胁的病毒之一，但FDA没有批准用于临床的特定药物。为了应对EV71对公共卫生安全的威胁，疫苗预防和对症处理是仅存的临床应对措施。然而，由于基因组突变，对感染者无用且无效，因此迫切需要开发新型抗病毒药物来治疗ER-A71感染。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有药物的不足而提供瑞德西韦或其中间体GS-441524的PROTAC化合物，所述的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物具有抗EV71病毒的活性，可以作为新的抗EV71病毒药物进行开发，具有广泛的应用前景。

本发明的另一目的是提供瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：

第一方面，本发明提供一种瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物。其中，瑞德西韦的PROTAC化合物的结构如通式(I)所示；GS-441524的PROTAC化合物的结构如通式(II)或(III)所示。

上述通式中，E3 ligase配体是具有泛素化功能的由VHL(vonHippel-Lindau，希佩尔-林道)、CRBN(Cereblon)或RNF114基因编码的蛋白酶小分子配体，具体包括

此外E3 ligase配体还可以是疏水标签小分子配体，具体包括

Linker为连接基团，表示-亚烷基或者-烷氧基，其中所述-亚烷基或-烷氧基是可选的被一或多个选自以下基团中断一或多次的直链或带有支链的亚烷基或烷氧基，如-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nCO-、-NR₁(CH₂)_nCO-、-NR₂(CH₂)_n-、-(OCH₂CH₂O)_n-、-(CH₂CH₂O)_n-、-(OCH₂CH₂OCH₂)_n-、-(CH₂CH₂OCH₂)_n-、-(CH₂CH₂OCH₂CH₂)_n-、亚杂芳烃基或它们的任意组合，其中n表示1至20的自然数，R₁、R₂各自独立的选择H或者为C_1-10烷基。

优选地，本发明提供的瑞德西韦或GS-441524类PROTAC化合物包括但不限于如下表1所示的化合物：

表1

第二方面，本发明提供上述任意一种瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐作为RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂降解剂在制备抗EV71药物中的应用。

第三方面，本发明提供一种抗EV71的药用组合物或RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，包含上述瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

第四方面，本发明提供上述瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物的制备方法，将所述的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物分为系列I瑞德西韦的PROTAC化合物、系列IIGS-441524的PROTAC化合物、系列III GS-441524的PROTAC化合物、系列IV GS-441524的PROTAC化合物、系列V GS-441524的PROTAC化合物。

其中，系列I瑞德西韦的PROTAC化合物为通式(I)所示化合物，Linker为n＝6-20的-亚烷基链或者-烷氧基链，E3 ligase为上述带甲基VHL。

系列II GS-441524的PROTAC化合物为通式(II)所示化合物，Linker为n＝6-10的-亚烷基链，E3 ligase为上述带甲基VHL。

系列III GS-441524的PROTAC化合物为通式(III)所示化合物，Linker为n＝6-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为上述带甲基VHL或反式带甲基VHL。

系列IV GS-441524的PROTAC化合物为通式(III)所示化合物，Linker为n＝6-20的-亚烷基链，E3 ligase为上述来那度胺、甲基来那度胺或苯并二酮哌啶。

系列V GS-441524的PROTAC化合物为通式(III)所示化合物，Linker为n＝6-11的-亚烷基链，E3ligase为上述Boc赖氨酸、9-氨基芴、RNF-114配体。

系列I瑞德西韦的PROTAC化合物的制备方法，包括如下步骤：

末端为烷酸、连接链为烷基链或者烷氧基链的VHL衍生物与瑞德西韦在HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)条件下于溶剂中反应，得到系列I瑞德西韦的PROTAC化合物；所述的溶剂优选为无水DCM(二氯甲烷)或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或二者的混合溶液，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。

系列I瑞德西韦的PROTAC化合物的合成路线

系列II GS-441524的PROTAC化合物的制备方法，包括如下步骤：

末端为烷酸、连接链为烷基链的VHL衍生物与GS-441524在HATU、DIPEA条件下于溶剂中反应，得到系列II GS-441524的PROTAC化合物；所述的溶剂优选为DCM或DMF或二者混合溶剂，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。

系列II GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

系列III GS-441524的PROTAC化合物的制备方法，包括如下3种方法：

(1)GS-441524与2，2-二甲氧基丙烷、浓硫酸在丙酮中反应得到2’-OH，3’-OH保护的关键中间体，反应的时间优选为1h-3h。中间体和脱去叔丁酯的单一烷基链VHL衍生物随后在EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)条件下于溶剂中反应，得到2’-OH，3’-OH保护的GS-441524的PROTAC化合物，所述的溶剂优选为DCM或DMF或二者混合溶剂，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。最后在0-25℃的酸性条件下脱去保护基得到系列III GS-441524的PROTAC化合物。

系列III(1)GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

(2)2’-OH，3’-OH保护的GS-441524关键中间体和脱去叔丁酯的单一烷基链VHL衍生物随后在EDCI、DMAP条件下于溶剂中反应，得到2’-OH，3’-OH保护的GS-441524的PROTAC化合物，所述的溶剂优选为DCM或DMF或二者混合溶剂，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。最后在0-25℃的酸性条件下脱去保护基得到系列III GS-441524的PROTAC化合物。

系列III(2)GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

(3)末端为溴原子取代、连接链为单一烷基链的带甲基VHL衍生物与2’-OH，3’-OH保护的GS-441524关键中间体与碳酸钾、碘化钾溶解于溶剂中，将反应置于60-85℃回流反应，得到2’-OH，3’-OH保护的GS-441524的PROTAC化合物，所述的溶剂优选为乙腈或DMF，反应的时间优选为6-12h。最后在0-25℃的酸性条件下脱去保护基得到系列III GS-441524的PROTAC化合物。

系列III(3)GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

系列IV GS-441524的PROTAC化合物的制备，包括如下2种方法：

(1)末端为烷酸、连接链为烷氧基链的CRBN衍生物与2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体在EDCI、DMAP条件下于溶剂中反应，得到2’-OH，3’-OH保护的GS-441524的PROTAC化合物，所述的溶剂优选为DCM、DMF或二者的混合溶剂，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。最后在0-25℃的酸性条件下脱去保护基得到系列IV GS-441524的PROTAC化合物。

系列IV GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

(2)末端为烷酸、连接链为烷氧基链的苯并二酮哌啶与2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体在EDCI、DMAP条件下于溶剂中反应，得到2’-OH，3’-OH保护的GS-441524的PROTAC化合物，所述的溶剂优选为DCM、DMF或二者的混合溶剂，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。最后在0-25℃的酸性条件下脱去保护基得到系列III GS-441524的PROTAC化合物。

系列IV GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

系列V GS-441524的PROTAC化合物的制备方法，包括如下3种方法：

(1)末端为Boc(叔丁氧羰基)保护氨基的长链烷酸与2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体在EDCI、DMAP条件下于溶剂中反应，得到2’-OH，3’-OH保护的GS-441524的Linker缀合体化合物，所述的溶剂优选为DCM、DMF或二者的混合溶剂，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。随后在0-25℃的酸性条件下脱去保护基得到与长烷基链相连且末端裸露氨基的GS-441524，最后再跟Boc保护的赖氨酸反应得到系列V GS-441524的PROTAC化合物。

系列V GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

(2)末端为烷酸、连接链为烷氧基链的9-氨基芴衍生物与2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体在EDCI、DMAP条件下于溶剂中反应，得到2’-OH，3’-OH保护的GS-441524的PROTAC化合物，所述的溶剂优选为DCM、DMF或二者的混合溶剂，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。最后在0-25℃的酸性条件下脱去保护基得到系列V GS-441524的PROTAC化合物。

系列V GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

(3)末端为烷酸、连接链为烷氧基链的RNF-114与2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体在EDCI、DMAP条件下于溶剂中反应，得到2’-OH，3’-OH保护的GS-441524的PROTAC化合物，所述的溶剂优选为DCM、DMF或二者的混合溶剂，反应优选在0-25℃进行，反应的时间优选为1h-12h。最后在0-25℃的酸性条件下脱去保护基得到系列V GS-441524的PROTAC化合物。

系列V GS-441524的PROTAC化合物的合成路线

上述系列I的PROTAC化合物的制备方法中瑞德西韦、VHL衍生物、HATU和DIPEA的物质的量之比为1.1:1:1.1:4.0。

上述系列II的PROTAC化合物的制备方法中GS-441524、VHL衍生物、HATU和DIPEA的物质的量之比为1.1:1:1.1:4.0。

上述系列III的PROTAC化合物的制备方法(1)(2)(3)中GS-441524、2，2-二甲氧基丙烷、浓硫酸的物质的量之比为1:2:0.05；2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体、VHL衍生物、EDCI、DMAP的物质的量之比为1:1.1:1.1:1.2；HCl、THF的体积之比为0.2:1。

上述系列IV的PROTAC化合物的制备方法(1)中2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体、CRBN衍生物、EDCI、DMAP的物质的量之比为1:1.1:1.1:1.2；HCl、THF的体积之比为0.2:1。上述系列IV的PROTAC化合物的制备方法(2)中2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体、苯并二酮哌啶衍生物、EDCI、2DMAP的物质的量之比为1:1.1:1.1:1.2；HCl、THF的体积之比为0.2:1。

上述系列V的PROTAC化合物的制备方法(1)中2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体、末端Boc氨基的烷基酸衍生物、EDCI和DMAP的物质的量之比为1:1.1:1.1:1.2；HCl、EA的体积之比为0.2:1；GS-441524衍生物、Boc赖氨酸、HATU和DIPEA的物质的量之比为1.1:1:1.1:4.0。上述系列V的PROTAC化合物的制备方法(2)中2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体、9-氨基芴衍生物、EDCI和DMAP的物质的量之比为1:1.1:1.1:1.2；HCl、THF的体积之比为0.2:1。上述系列V的PROTAC化合物的制备方法(3)中2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体、RNF-114配体衍生物、EDCI和DMAP的物质的量之比为1:1.1:1.1:1.2；HCl、THF的体积之比为0.2:1。

本发明所涉及的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物，可以有效降解EV71病毒RNA依赖的RNA聚合酶，从而发挥抑制EV71病毒复制的活性，且对细胞的毒性小，可用于制备抗EV714病毒的药物。

附图说明

图1是本发明部分化合物对EV71 RdRp降解的Western Blot图。

具体实施方式

通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。

【实施例1】末端为羧酸的VHL衍生物的制备

通过下式i、ii、iii所示反应合成得到末端为羧酸取代的烷基链VHL衍生物。

以带甲基VHL衍生物6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己酸的制备为例，步骤如下：

(i)称取6-溴己酸(1.9g，10.0mmol)置于250mL单口瓶中，加入30mL四氢呋喃使其溶解，随后将体系降至-40℃。待体系冷却后缓慢滴向其中滴加三氟乙酸酐(6.2g，30.0mmol)，-40℃下搅拌30min后，将体系置于室温，缓慢升温过程中滴加叔丁醇(6.1g，80.0mmol)，搅拌18h。TLC确认反应完全后，浓缩有机相向其中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相石油醚：乙酸乙酯＝50:1(V/V)过硅胶柱纯化得到6-溴己酸叔丁酯。

(ii)称取6-溴己酸叔丁酯(251.0mg，1.0mmol)置于50mL单口瓶中溶于乙腈(10mL)，加入带甲基VHL配体(399.6mg，0.9mmol)、碳酸钾(414.6mg，373.2mmol)、碘化钾(8.3mg，0.05mmol)，随后将反应置于85℃回流过夜。TLC检测反应完全后，EA(30mL×3)与水(30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝60:1(V/V)过硅胶柱纯化得到6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己酸叔丁酯。

(iii)取6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己酸叔丁酯(300mg，0.5mmol)置于25mL单口瓶中，向其中加入DCM(3mL)，冰浴下向体系中逐滴加入三氟乙酸(3mL)，随后将体系升至室温搅拌3h，TLC监测反应完全后浓缩溶剂得到6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己酸。

其他末端羧酸取代的烷基链VHL衍生物制备方法同上。

【实施例2】末端为羧酸的双烷基链相连的VHL衍生物的制备

通过下式i、ii、iii所示反应合成得到末端为羧酸的双烷基链相连的VHL衍生物。

以带甲基VHL衍生物6-((6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)胺)己酸的制备为例，步骤如下：

(i)称取VHL(888mg，2.0mmol)置于25mL单口瓶中，加入DCM(10mL)使其溶解，随后向体系中加入N-Boc-6-氨基己酸(569.8mg，2.2mmol)、HATU(1.7g，4.4mmol)，DIPEA(1.0g，8mmol)。随后将体系置于室温下搅拌3h。TLC确认反应完全后，浓缩有机相向其中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝60:1(V/V)过硅胶柱纯化得到(6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氨基甲酸酯的叔丁酯。

(ii)称取(6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氨基甲酸酯的叔丁酯(657.9mg，1.0mmol)置于25mL单口瓶中溶于DCM(10mL)，冰浴下向体系中逐滴加入三氟乙酸(5mL)，随后将体系升至室温搅拌3h，TLC监测反应完全后浓缩溶剂得到(2S，4R)-1-(2-(6-氨基己酰胺)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。

(iii)取(2S，4R)-1-(2-(6-氨基己酰胺)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(502mg，0.9mmol)置于25mL单口瓶中，向其中加入乙腈(10mL)。随后向体系中加入6-溴己酸叔丁酯(251.0mg，1.0mmol)、碳酸钾(414.6mg，3mmol)、碘化钾(8.3mg，0.05mmol)。随后将反应置于85℃回流过夜。TLC检测反应完全后，EA(30mL×3)与水(30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝60:1(V/V)过硅胶柱纯化得到6-((6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氨基)己酸叔丁酯。

(iv)取6-((6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氨基)己酸叔丁酯(364mg，0.5mmol)置于25mL单口瓶中，向其中加入DCM(3mL)，冰浴下向体系中逐滴加入三氟乙酸(3mL)，随后将体系升至室温搅拌3h，TLC监测反应完全后浓缩溶剂得到6-((6-((1-((2S，4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)胺)己酸。

其他末端为羧酸的双烷基链相连的VHL衍生物制备方法同上。

【实施例3】末端为溴的烷基链VHL衍生物的制备

通过下式i所示反应合成得到末端为羧酸的双烷基链相连的VHL衍生物。

以带甲基VHL衍生物(2S，4R)-1-(2-(10-溴癸酰胺基)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺的制备为例，步骤如下：

称取VHL(888mg，2.0mmol)置于25mL单口瓶中，加入DCM(10mL)使其溶解，随后向体系中加入10-溴癸酸(555.2mg，2.2mmol)、HATU(836.5g，2.2mmol)、DIPEA(1.0g，8mmol)。随后将体系置于室温下搅拌3h。TLC确认反应完全后，浓缩有机相向其中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝60:1(V/V)过硅胶柱纯化得到(2S，4R)-1-(2-(10-溴癸酰胺基)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺。

其他末端为溴的烷基链VHL衍生物制备方法同上。

【实施例4】末端为羧酸的烷基链、烷氧基链嵌合VHL衍生物的制备

通过下式i、ii、iii、iv所示反应合成得到末端为羧酸的烷基链、烷氧基链嵌合VHL衍生物。

以3-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-17-氧代-7，10，13-三氧-4，16-二氮杂环己烷-20-酸的制备为例，步骤如下：

(i)称取丁二酸单乙酯(1.5g，10.0mmol)置于50mL单口瓶中，加入DCM(30mL)使其溶解，随后加入2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(2.1g，11.0mmol)、HATU(4.18g，11mmol)、DIPEA(5.7g，8mmol)。随后将体系置于室温下搅拌3h。TLC确认反应完全后EA(30mL×3)与水(30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝80:1(V/V)过硅胶柱纯化得到乙基-1-羟基-13-氧代-3，6，9-三氧-12-十六烷酸-16-乙酯。

(ii)将乙基-1-羟基-13-氧代-3，6，9-三氧-12-十六烷酸-16-乙酯(642.7mg，2mmol)溶于DCM中(15mL)，随后在0℃下向其中加入对甲基苯磺酸(300mg，1.16mmol)、DIPEA(0.58mL，3.28mmol)，将体系升至室温反应12h。TLC确认反应完全后EA(30mL×3)与水(30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝80:1(V/V)过硅胶柱纯化得到Tos取代的乙基-1-羟基-13-氧代-3，6，9-三氧-12-十六烷酸-16-乙酯。

(iii)取上步产物(475.5mg，1mmol)，溶于乙腈(10mL)。随后向体系中加入VHL(444.0mg，1.0mmol)、碳酸钾(414.6mg，3mmol)、碘化钾(8.3mg，0.05mmol)。随后将反应置于85℃回流过夜。TLC检测反应完全后，EA(30mL×3)与水(30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝60:1(V/V)过硅胶柱纯化。

(iv)取上步产物溶于EA(5mL)，冰浴下加入氢氧化锂至pH＝11。随后升至室温反应0.5h。TLC监测反应完全后调节PH＝3，随后用EA(30mL×3)与水(30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后的产物。

其他末端为羧酸的烷基链、烷氧基链嵌合VHL衍生物制备方法同上。

【实施例5】末端为羧酸的烷基链来那度胺衍生物的制备

通过下式i、ii、iii所示反应合成得到末端羧酸取代的烷基链泊马度胺或来那度胺衍生物。

以6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)己酸的制备为例，步骤如下：

(i)称取6-溴己酸(1.9g，10.0mmol)置于250mL单口瓶中，加入30mL四氢呋喃使其溶解，随后将体系降至-40℃。待体系冷却后缓慢滴向其中滴加三氟乙酸酐(6.2g，30.0mmol)，-40℃下搅拌30min后，将体系置于室温，缓慢升温过程中滴加叔丁醇(6.1g，80.0mmol)，搅拌18h。TLC确认反应完全后，浓缩有机相向其中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相石油醚：乙酸乙酯＝50:1(V/V)过硅胶柱纯化得到6-溴己酸叔丁酯。

(ii)将6-溴己酸叔丁酯(348.8mg，1.39mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中(5mL)，随后向其中加入来那度胺(300mg，1.16mmol)、DIPEA(0.58mL，3.28mmol)，将体系升至110℃反应12h。TLC监测反应完全后向体系中加入饱和食盐水，充分搅拌5min，过滤，固体水洗干燥，即可得到6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)己酸叔丁酯。

(iii)取6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)己酸叔丁酯(429.5mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入三氟乙酸(5mL)，随后升至室温反应3h。TLC监测反应完全后浓缩有机溶剂得到6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)己酸。

其他末端为羧酸的烷基链来那度胺衍生物制备方法同上。

【实施例6】末端为羧酸的烷基链苯并二酮哌啶衍生物的制备

通过下式i、ii、iii、iv所示反应合成得到末端羧酸取代的烷基链苯并二酮哌啶衍生物。

以11-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)十一烷酸的制备为例，步骤如下：

(i)称取2，6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(100mg，0.27mmol)置于25mL单口瓶中，加入1，4-二氧六环(3mL)、水(0.5mL)使其溶解，随后依次向体系中加入对羟基苯硼酸(74.5mg，0.54mmol)、磷酸钾(123mg，0.58mmol)、PdCl₂(dppf)(22mg，0.027mmol)。将体系置换为氩气环境后置于110℃搅拌16h。TLC确认反应完全后用硅藻土过滤，将所得滤液用EA稀释(10mL)、饱和氯化钠水洗(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用流动相石油醚：乙酸乙酯＝3:1(V/V)过硅胶柱纯化得到4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯酚。

(ii)将4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯酚(470mg，1.2mmol)溶于DMF中(10mL)，随后依次向其中加入无水碳酸钾(254.0mg，1.8mmol)、11-溴十一烷酸(432mg，1.9mmol)，将体系升至85℃反应12h。TLC确认反应完全后用硅藻土过滤，将所得滤液用EA稀释(10mL)、饱和氯化钠水洗(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用流动相石油醚：乙酸乙酯＝10:1(V/V)过硅胶柱纯化得到11-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯氧基)十一烷酸叔丁酯。

(iii)取4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯氧基)丁酸叔丁酯(450.0mg，0.8mmol)溶于无水乙醇(5mL)中缓慢加入10％的Pd/C(40mg)，随后将体系置换为氢气并加装氢气球。将体系置于室温下反应12h。TLC监测反应完全后硅藻土过滤，滤液用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相石油醚：乙酸乙酯＝3:1(V/V)过硅胶柱纯化得到11-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)十一烷酸叔丁酯。

(iii)取4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)丁酸叔丁酯(300mg，0.9mmol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(3mL)并置于室温下搅拌3h。TLC监测反应完全后硅藻土过滤，有机相浓缩后得到11-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)十一烷酸。

其他末端为羧酸的烷基链苯并二酮哌啶衍生物制备方法同上。

【实施例7】末端为羧酸的烷基链9-氨基芴衍生物的制备

通过下式i、ii所示反应合成得到末端羧酸取代的烷基链6-((9H-芴-9-基)氨基)己酸。

(i)取上9-氨基芴(400.0mg，2.2mmol)，溶于乙腈(10mL)。随后向体系中加入6-溴己酸叔丁酯(607.4mg，2.4mmol)、碳酸钾(910.8mg，6.6mmol)、碘化钾(18.3mg，0.11mmol)。随后将反应置于85℃回流过夜。TLC检测反应完全后，EA(30mL×3)与水(30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相石油醚：EA＝3:1(V/V)过硅胶柱纯化得到6-((9H-芴-9-基)氨基)己酸叔丁酯。

(ii)取上6-((9H-芴-9-基)氨基)己酸叔丁酯(500mg，1.4mol)溶于DCM(3mL)，将体系降至0℃，搅拌5min。在冰浴下缓慢向体系中滴加三氟乙酸(3mL)，随后将体系升至室温室温搅拌1h。TLC监测反应完全后将体系浓缩得到6-((9H-芴-9-基)氨基)己酸。

【实施例8】末端为羧酸的烷基链RNF-114配体衍生物的制备

通过下式i、ii、iii、iv所示反应合成得到末端羧酸取代的烷基链11-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(2-氯乙酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)十一烷酸。

(i)将对羟基苯乙酮(1.9g，16mol)和4-羟基苯甲醛(3.14g，16mmol)在乙醇(5mL)的混合物中加入氢氧化钠水溶液(10％，10mL)，随后将反应置于室温下反应24h。TLC监测反应完全后用盐酸(10％)调节溶液pH＝7，沉淀过滤用水冲洗干燥。所的固体用乙醇和水重结晶的纯品(E)-1-(4-溴苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮。

(ii)将(E)-1-(4-溴苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(200mg，0.7mmol)溶于干燥的DMF中，随后向其中加入11-溴十一烷酸叔丁酯(354mg，1.1mmol)、碳酸钾(366mg，2.8mmol)。将体系置换为氩气，置于60℃下搅拌5h。TLC确认反应物完全消耗后将体系降至室温，过滤出去不溶的碳酸钾，随后用EA(50mL×3)萃取，有机相合并并用饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂随后用柱层析纯化(PE:EA＝4:1)得到(E)-11-(4-(3-(4-溴苯基)-3-氧代丙烷-1-基)苯氧基)十一烷酸叔丁酯。

(iii)将(E)-11-(4-(3-(4-溴苯基)-3-氧代丙烷-1-基)苯氧基)十一烷酸叔丁酯(200mg，0.7mmol)溶于无水乙醇中，随后向其中加入水合肼(175.2mg，3.5mmol)，将体系置换为氩气，置于80℃下搅拌5h。TLC确认反应物完全消耗后将体系降至室温，加水淬灭并用DCM(10mL×3)萃取。有机相合并浓缩至大概5mL。随后冰浴下向其中迅速加入氯乙烷磺酰氯(117.9mg，1mmol)、三乙胺(211.1mg，2.08mmol)并将体系置换为氩气搅拌0.5h随后将体系升至室温搅拌过夜。TLC确认反应完全后用EA(50mL×3)萃取，有机相合并并用饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩溶剂随后用柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得到11-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(2-氯乙酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)十一烷酸叔丁酯。

(iv)将11-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(2-氯乙酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)十一烷酸叔丁酯(310mg，0.5mmol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下向其中加入三氟乙酸(3mL)，将体系升至室温搅拌3h。TLC确认反应物完全消耗后真空浓缩溶剂得到11-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(2-氯乙酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)十一烷酸。

【实施例9】系列I瑞德西韦的PROTAC化合物的制备

通过下式i所示反应合成得到系列I瑞德西韦的PROTAC化合物。

以化合物2-乙基丁基((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-氰基-3，4-二羟基-5-(4-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己胺基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸酯的制备为例，步骤如下：

称取瑞德西韦(200mg，0.33mmol)、(S)-7-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-8，8-二甲基壬基酸(197.4mg，0.363mmol)、HATU(138.0g，0.363mmol)，DIPEA(159mg，1.32mmol)。随后将体系置于室温下搅拌3h。TLC确认反应完全后，浓缩有机相向其中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝40:1(V/V)过硅胶柱纯化得到2-乙基丁基((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-氰基-3，4-二羟基-5-(4-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己胺基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸酯。

其他系列I化合物的制备方法同上。

【实施例10】系列II GS-441524的PROTAC化合物的制备

通过下式i所示反应合成得到系列II GS-441524的PROTAC化合物。

以化合物乙基(2S，4R)-1-((S)-2-((6-((7-((2R，3R，4S，5R)-2-氰基-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺的制备为例，步骤如下：

称取GS-441524(300mg，1.0mmol)、(S)-7-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-8，8-二甲基壬基酸(543.1mg，1.1mmol)、HATU(418.3mg，1.1mmol)、DIPEA(516.0mg，4mmol)。随后将体系置于室温下搅拌3h。TLC确认反应完全后，浓缩有机相向其中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝40:1(V/V)过硅胶柱纯化得到过硅胶柱纯化得到化合物乙基(2S，4R)-1-((S)-2-((6-((7-((2R，3R，4S，5R)-2-氰基-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺。

其他系列II化合物的制备方法同上。

【实施例11】系列III(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备

通过下式i、ii所示反应合成得到系列III(1)GS-441524的PROTAC化合物。

以((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己酸酯的制备为例，步骤如下：

(i)取2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体(331.1mg，1.0mmol)溶于DCM(5mL)，随后依次向体系中加入(S)-7-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-8，8-二甲基壬基酸(543.1mg，1.1mmol)、EDCI(210.87mg，1.1mmol)、DMAP(146.6mg，1.2mmol)，室温反应3h。TLC确认反应完全后，用EA(10mL×3)、水(10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝40:1(V/V)过硅胶柱纯化得到过硅胶柱纯化得到化合物((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-6-氰基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二噁英-4-基)甲基6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己酸盐。

(ii)将上步所得产物溶于THF中(1.5mL)，冰浴下向体系中缓慢滴加浓盐酸(0.3mL)，随后升至室温搅拌3h。TLC监测反应物消耗完全后向体系中加入饱和碳酸氢钠(5mL)至PH＝7，随后用EA(10mL×3)萃取，有机相合并并用无水硫酸钠干燥，随后浓缩得到((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己酸酯

其他系列III(1)化合物的制备方法同上。

【实施例12】系列III(2)GS-441524的PROTAC化合物的制备

通过下式i、ii所示反应合成得到系列III(2)GS-441524的PROTAC化合物。

该系列所用方法与实施例11中系列III(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备相同，仅VHL衍生物的手型存在差异。

【实施例13】系列III(3)GS-441524的PROTAC化合物的制备

通过下式i所示反应合成得到系列III(3)GS-441524的PROTAC化合物。

以化合物(2S，4R)-1-((S)-2-(10-(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)癸烷胺)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备为例，步骤如下：

(i)取2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体(331.1mg，1.0mmol)溶于乙腈(5mL)，随后依次向其中加入(2S，4S)-1-(2-(10-溴癸酰胺基)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺(745.5mg，1.1mmol)、无水碳酸钾(414mg，3mmol)、碘化钾(8.3mg，0.05mmol)。将体系置于85℃下反应12h。TLC确认反应物消耗完全后，将体系降至室温，向其中加入EA(20mL)，随后用EA(20mL×3)、水(20mL)萃取。有机相合并并用无水硫酸钠干燥，浓缩后使用柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1)得到(2S，4S)-1-(2-(10-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-6-氰基-2，2-二羟基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-基)甲氧基)癸酰胺)-3，3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

(ii)所用方法与实施例11中III(1)化合物的制备方法(ii)相同。

其他系列III(3)化合物的制备方法同上。

【实施例14】系列IV(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备

通过下式i、ii所示反应合成得到系列IV(1)瑞德西韦与GS-441524的PROTAC化合物。

该系列化合物制备方法同实施例11中系列III(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备相同，仅VHL衍生物替换为CRBN衍生物。

【实施例15】系列IV(2)GS-441524的PROTAC化合物的制备

通过下式i、ii所示反应合成得到系列IV(2)瑞德西韦与GS-441524的PROTAC化合物。

该系列化合物制备方法同实施例11中系列III(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备相同，仅VHL衍生物替换为苯并二酮哌啶衍生物。

【实施例16】系列V(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备

通过下式i、ii、iii所示反应合成系列V(1)GS-441524的PROTAC化合物。

以化合物((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)6-((S)-2，6-双((叔丁氧羰基)氨基)己胺基)己酸酯的制备为例，步骤如下：

(i)2’-OH，3’-OH保护的GS-441524中间体(331.1mg，1.0mmol)溶于DCM(15mL)，随后依次向体系中加入N-Boc-6-氨基己酸(254.1mg，1.1mmol)、EDCI(210.87mg，1.1mmol)、DMAP(146.6mg，1.2mmol)，室温反应3h。TLC确认反应完全后，用EA(10mL×3)、水(10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝80:1(V/V)过硅胶柱纯化得到过硅胶柱纯化得到化合物((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-6-氰基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-基)6-((叔丁氧羰基)氨基)己酸甲酯。

(ii)((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-6-氰基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧戊环-4-基)6-((叔丁氧羰基)氨基)己酸甲酯(544.6mg，1mmol)置于5mL单口烧瓶中，随后向体系中加入4mL四氢呋喃并将体系置于冰浴下5min。待体系温度下降至0℃后缓慢向体系中滴加浓盐酸(0.6mL)，随后将反应置于室温下反应3h。TLC确认反应完全后，向体系中加入饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭反应并用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)6-氨基己酸甲酯。

(iii)将((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)6-氨基己酸甲酯(300mg，0.7mmol)置于10mL单口瓶中，随后向反应中加入Boc赖氨酸(266.4mg，0.77mmol)HATU(292.8mg、0.8mmol)、DIPEA(361.2mg，2.8mmol)，将体系置于室温下反应3h。TLC确认反应完全后，用EA(10mL×3)、水(10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用流动相DCM：MeOH＝80:1(V/V)过硅胶柱纯化得到过硅胶柱纯化得到((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)6-((S)-2，6-双((叔丁氧羰基)氨基)己胺基)己酸酯化合物。

其余系列V(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备同上。

【实施例17】系列V(2)GS-441524的PROTAC化合物的制备

通过下式i、ii所示反应合成得到((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)6-((9H-芴-9-基)氨基)己酸酯。

该系列化合物制备方法同实施例11中系列III(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备相同，仅VHL衍生物替换为9-氨基芴衍生物。

【实施例18】系列V(3)GS-441524的PROTAC化合物

通过下式i、ii所示反应合成得到((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基11-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(2-氯乙酰基)-4，5-二氢吡唑-5-基)苯氧基)十一烷酸酯。

该系列化合物制备方法同实施例11中系列III(1)GS-441524的PROTAC化合物的制备相同，仅VHL衍生物替换为RNF-114配体衍生物。

(1)表1中编号为R-1的化合物

参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白固体，产率为55％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.89(s，1H)，7.88(s，1H)，7.46–7.40(m，4H)，7.33–7.26(m，2H)，7.20–7.13(m，3H)，6.95–6.89(m，2H)，5.34(dd，J＝5.8，4.0Hz，1H)，5.14(d，J＝5.8Hz，1H)，5.04–4.98(m，1H)，4.71–4.61(m，3H)，4.58–4.54(m，1H)，4.46(s，1H)，4.41–4.32(m，2H)，4.07–4.01(m，1H)，3.97–3.91(m，1H)，3.90–3.83(m，1H)，3.77(d，J＝11.2Hz，1H)，3.71–3.64(m，1H)，3.27–3.22(m，1H)，2.48(s，6H)，2.26–2.20(m，1H)，2.02–1.94(m，1H)，1.77–1.69(m，2H)，1.56–1.43(m，8H)，1.34–1.28(m，9H)，1.04(s，9H)，0.90–0.86(m，6H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ173.03，171.99，155.83，151.47，150.69，147.66，147.04，146.91，144.23，131.96，130.10，129.34，129.19，129.10，129.08，126.24，124.70，119.98，119.94，119.93，119.89，116.84，116.54，116.20，111.37，110.91，101.23，80.43，79.20，74.83，72.96，72.12，70.24，69.55，67.00，66.73，59.04，56.51，50.62，48.75，40.29，37.14，34.74，33.45，29.35，26.30，25.94，24.45，22.84，22.82，21.07，19.10，14.43，9.98，9.93.

(2)表1中编号为R-2的化合物

参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白固体，产率为59％。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ8.89(s,1H)，7.89(d,J＝2.0Hz,1H)，7.44(d,J＝2.5Hz,4H)，7.28(ddd,J＝9.5,5.9,2.2Hz,2H)，7.19–7.11(m,3H)，6.95–6.89(m,2H)，5.37–5.32(m,1H)，5.15(d,J＝5.8Hz,1H)，5.03(t,J＝6.8Hz,2H)，4.71–4.63(m,2H)，4.56(qd,J＝4.0,1.6Hz,1H)，4.46(d,J＝4.7Hz,2H)，4.43–4.32(m,3H)，4.08–4.00(m,1H)，3.98–3.92(m,1H)，1.71(q,J＝7.3Hz,2H)，1.53(dd,J＝12.8,7.1Hz,6H)，1.37–1.30(m,13H).¹³C NMR(101MHz,Methanol-d₄)δ173.50,173.07,171.94,155.87,151.48,150.62,147.65,147.04,144.22,131.96,130.47,129.34,129.09,126.25,124.71,123.21,119.98,119.52,116.85,116.18,111.43,110.92,101.25,83.19,81.78,80.24,79.18,74.27,72.92,72.16,70.24,69.55,66.92,66.74,65.45,59.05,56.56,54.33,50.08,48.75,40.29,37.18,34.74,33.51,30.78,29.36,28.72,28.56,28.46,26.53,25.94,24.40,22.81,21.08,19.12,14.46,10.00,9.58.

(3)表1中编号为R-3的化合物

参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为53％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.47–7.39(m，4H)，7.33–7.25(m，2H)，7.23–7.12(m，3H)，6.96–6.88(m，2H)，5.35(dd，J＝5.8，4.0Hz，1H)，5.15(d，J＝5.8Hz，1H)，5.03–4.99(d，J＝7.0Hz，1H)，4.70–4.63(m，2H)，4.60–4.52(m，1H)，4.45(s，1H)，4.42–4.39(m，2H)，4.10–4.01(m，1H)，3.98–3.91(m，1H)，3.90–3.81(m，1H)，3.76(d，J＝11.2Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.4，3.8Hz，1H)，3.24(s，1H)，2.54–2.44(m，6H)，2.27–2.16(m，1H)，2.03–1.93(m，1H)，1.77–1.66(m，2H)，1.56–1.44(m，6H)，1.41–1.24(m，15H)，1.03(d，J＝6.3Hz，9H)，0.90–0.84(m，6H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ173.53，171.98，157.92，152.16，150.69，147.66，146.92，146.40，143.38，131.96，130.11，129.34，129.09，126.25，124.70，123.22，119.98，119.95，119.90，116.85，116.53，116.15，111.45，110.92，101.24，79.87，79.20，74.27，72.91，72.17，70.25，69.53，67.04，66.75，59.02，56.51，50.09，48.74，40.30，37.15，34.72，33.93，33.52，29.34，28.68，28.62，26.72，25.96，24.43，22.82，21.60，19.51，14.45，9.99，9.04.

(4)表1中编号为R-4的化合物

参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为53％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91–7.84(m，1H)，7.47–7.40(m，4H)，7.33–7.25(m，2H)，7.21–7.10(m，3H)，6.95–6.88(m，2H)，5.35(dd，J＝5.8，3.9Hz，1H)，5.14(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)，5.05–4.98(d，J＝7.0Hz，1H)，4.68(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57–4.52(m，1H)，4.48–4.43(m，1H)，4.41–4.31(m，2H)，4.08–4.00(m，1H)，3.97–3.92(m，1H)，3.91–3.82(m，1H)，3.76(d，J＝11.3Hz，1H)，3.70–3.65(m，1H)，3.28(s，1H)，2.54–2.46(m，6H)，2.27–2.18(m，1H)，2.03–1.93(m，1H)，1.76–1.67(m，2H)，1.56–1.45(m，6H)，1.37–1.29(m，17H)，1.04(d，J＝3.8Hz，9H)，0.90–0.86(m，6H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ175.29，173.10，170.92，155.50，150.63，148.27，147.03，142.61，131.96，130.11，129.34，129.21，129.10，126.72，124.70，123.72，120.98，119.96，119.91，112.25，102.50，81.77，79.23，72.89，72.18，69.53，67.02，66.74，59.03，56.53，50.08，48.74，40.30，37.19，35.86，33.54，30.78，29.36，28.92，28.86，28.67，26.84，25.95，23.95，22.85，21.49，19.12，14.46，10.00，9.95.

(5)表1中编号为R-5的化合物

参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为40％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.49–7.41(m，4H)，7.33–7.25(m，2H)，7.23–7.12(m，3H)，6.94–6.89(dd，J＝11.7，4.6Hz，2H)，5.35(dd，J＝5.8，3.9Hz，1H)，5.14(d，J＝5.8Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.68–4.63(s，2H)，4.57–4.52(m，1H)，4.48–4.45(m，1H)，4.41–4.30(m，2H)，4.07–4.01(m，1H)，3.97–3.92(m，1H)，3.90–3.81(m，1H)，3.76(d，J＝11.3Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.2，3.6Hz，1H)，3.25(s，1H)，2.54–2.45(m，6H)，2.26–2.18(m，1H)，2.03–1.94(m，1H)，1.75–1.66(m，2H)，1.59–1.46(m，6H)，1.38–1.28(m，19H)，1.04(s，9H)，0.90–0.85(m，6H).¹³C NMR(101MHz，MeOD)δ173.89，173.01，168.65，151.48，147.66，146.74，142.63，131.96，130.02，129.33，129.22，129.10，125.61，124.70，119.94，119.49，115.71，108.50，101.24，80.15，78.61，74.37，72.89，72.17，69.52，67.06，66.74，58.65，56.50，50.08，48.74，39.76，37.16，35.18，33.53，29.35，29.09，28.90，28.72，26.93，25.95，24.47，22.84，22.81，20.66，19.01，18.50，14.43，10.41，9.94.

(6)表1中编号为R-6的化合物

参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为34％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.46–7.43(m，4H)，7.34–7.24(m，2H)，7.24–7.12(m，3H)，6.97–6.86(m，2H)，5.37(dd，J＝5.7，4.1Hz，1H)，5.13(d，J＝5.7Hz，1H)，5.04–4.98(m，1H)，4.65–4.56(m，2H)，4.46(s，1H)，4.40–4.30(m，3H)，4.28–4.14(m，3H)，4.06–4.00(m，1H)，3.96–3.84(m，3H)，3.79–3.65(m，10H)，3.58–3.54(m，2H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79–2.75(m，1H)，2.73–2.64(m，3H)，2.50(d，J＝2.4Hz，5H)，2.26–2.18(m，2H)，2.00–1.94(m，1H)，1.52(dd，J＝7.0，2.3Hz，3H)，1.37–1.33(m，4H)，1.27(d，J＝7.1Hz，3H)，1.07–1.04(m，9H)，0.90–0.85(m，6H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ172.92，172.35，171.85，171.22，158.09，152.23，148.79，146.29，144.91，131.96，130.67，129.33，128.73，126.23，124.69，119.92，116.83，110.98，110.91，109.99，109.20，100.82，79.86，78.60，73.83，73.14，72.10，70.43，69.86，69.60，69.07，66.70，63.60，58.49，56.43，50.08，48.74，40.29，38.78，37.40，35.20，30.87，29.35，28.86，27.71，25.82，25.57，22.82，20.19，18.98，15.30，13.24，9.33.

(7)表1中编号为R-7的化合物

参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为42％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.90(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.45–7.43(m，4H)，7.35–7.25(m，2H)，7.19–7.13(m，3H)，6.95–6.88(m，2H)，5.35(dd，J＝5.8，3.9Hz，1H)，5.14(d，J＝5.8Hz，1H)，5.05–4.98(m，1H)，4.67(s，1H)，4.63–4.56(m，2H)，4.46(s，2H)，4.41–4.33(m，3H)，4.23–4.16(m，3H)，4.07–4.01(m，1H)，3.97–3.83(m，4H)，3.79–3.65(m，9H)，3.56–3.52(m，2H)，3.40–3.35(m，2H)，2.51–2.48(m，5H)，2.28–2.21(d，J＝11.9Hz，4H)，2.01–1.92(m，2H)，1.74–1.72(m，2H)，1.68–1.61(m，2H)，1.52(d，J＝5.0Hz，3H)，1.36–1.34(d，J＝3.8Hz，4H)，1.29–1.26(m，3H)，1.05(s，9H)，0.90–0.85(m，6H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ193.78，172.66，171.85，171.19，157.53，155.74，152.57，147.65，146.89，142.94，137.20，131.96，130.09，129.33，129.09，128.37，126.23，124.70，123.23，119.46，111.27，102.51，79.12，72.94，72.19，70.18，70.11，69.86，69.59，69.18，66.70，63.69，59.57，59.19，56.47，49.94，49.32，46.51，40.30，38.99，36.78，35.26，33.14，31.45，29.36，25.58，24.90，23.93，22.83，22.81，22.34，21.04，19.03，14.42，12.74，9.98，9.27，7.83.

(8)表1中编号为R-8的化合物

参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为45％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.89(s，1H)，7.89(s，1H)，7.46–7.43(m，4H)，7.33–7.24(m，2H)，7.22–7.12(m，3H)，6.92(q，J＝4.7Hz，2H)，5.35(dd，J＝5.8，3.9Hz，1H)，5.13(d，J＝5.8Hz，1H)，5.04–4.95(m，1H)，4.70–4.59(m，2H)，4.55(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，4.51–4.41(m，2H)，4.40–4.33(m，3H)，4.28–4.15(m，3H)，4.07–4.01(m，1H)，3.99–3.80(m，4H)，3.75–3.64(m，9H)，3.55(t，J＝5.3Hz，2H)，3.40–3.35(m，2H)，2.49(s，5H)，2.22(t，J＝7.3Hz，4H)，2.02–1.92(m，1H)，1.72(t，J＝7.3Hz，2H)，1.67–1.56(m，4H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.41–1.35(m，6H)，1.28(d，J＝7.1Hz，3H)，1.05(s，9H)，0.88(t，J＝7.4Hz，6H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ175.61，174.20，172.99，172.25，171.23，157.16，154.81，151.50，150.24，148.11，147.07，144.25，131.46，130.09，129.35，128.37，126.86，125.12，123.25，119.95，119.90，117.26，115.28，112.38，101.25，82.62，79.11，72.97，72.18，70.11，70.06，69.85，69.60，69.34，68.54，66.73，63.48，59.62，59.21，56.59，50.08，49.35，40.29，38.94，37.41，36.01，35.23，33.48，28.43，28.37，25.59，25.43，24.34，23.30，21.84，19.09，19.02，15.48，9.99，9.94.

(9)表1中编号为R-12的化合物

参照实施例14中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为33％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.88(s，1H)，7.88(d，J＝7.1Hz，1H)，7.44(s，4H)，6.92(q，J＝4.5Hz，2H)，5.09–5.01(m，1H)，4.89(s，1H)，4.68(q，J＝6.5，4.7Hz，1H)，4.52–4.29(m，4H)，4.22–4.14(m，1H)，3.81–3.65(m，2H)，3.25(s，1H)，2.49(s，5H)，2.40–2.17(m，4H)，2.04–1.96(m，1H)，1.54(dd，J＝13.1，6.8Hz，5H)，1.37–1.16(m，12H)，1.04(d，J＝5.2Hz，9H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ173.69，172.00，155.40，151.97，148.07，146.96，144.23，131.97，130.08，126.26，122.09，116.32，102.48，81.99，79.99，74.70，70.67，69.55，66.58，61.92，59.04，56.54，48.76，48.28，36.78，34.73，33.12，29.36，29.07，28.86，28.66，26.93，25.99，24.57，22.57，15.40.

(10)表1中编号为R-13的化合物

参照实施例14中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为53％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.88(s，1H)，7.88(d，J＝7.1Hz，1H)，7.44(s，4H)，6.92(q，J＝4.5Hz，2H)，5.09–5.01(m，1H)，4.89(s，1H)，4.68(q，J＝6.5，4.7Hz，1H)，4.52–4.29(m，4H)，4.22–4.14(m，1H)，3.81–3.65(m，2H)，3.25(s，1H)，2.49(s，5H)，2.40–2.17(m，4H)，2.04–1.96(m，1H)，1.54(dd，J＝13.1，6.8Hz，5H)，1.37–1.16(m，12H)，1.04(d，J＝5.2Hz，9H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ173.69，172.00，155.40，151.97，148.07，146.96，144.23，131.97，130.08，126.26，122.09，116.32，102.48，81.99，79.99，74.70，70.67，69.55，66.58，61.92，59.04，56.54，48.76，48.28，36.78，34.73，33.12，29.36，29.07，28.86，28.66，26.93，25.99，24.57，22.57，15.40.

(1)表1中编号为R-14的化合物

参照实施例14中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为55％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(s,1H)，7.34(t,J＝7.8Hz,1H)，7.22(d,J＝7.5Hz,1H)，6.93(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H)，6.77(d,J＝2.8Hz,1H)，6.68(d,J＝4.6Hz,1H)，6.37(s,2H)，5.59–5.54(m,1H)，5.49(d,J＝6.7Hz,1H)，5.29–5.05(m,2H)，4.92(dd,J＝6.8,4.2Hz,1H)，4.60(dt,J＝5.9,4.2Hz,1H)，4.51–4.47(m,1H),4.45(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H)，4.31–4.27(m,1H)，4.26(d,J＝6.3Hz,1H)，4.15(d,J＝15.6Hz,1H)，3.19(d,J＝7.0Hz,2H)，3.00–2.82(m,3H)，2.31–2.28(m,2H)，2.17–2.12(m,1H)，1.61(dt,J＝15.7,7.6Hz,4H)，1.45–1.36(m,6H)，1.32–1.25(m,12H).

(11)表1中编号为R-15的化合物

参照实施例15中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为48％。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ7.87(s,1H)，7.33(t,J＝7.8Hz,1H)，7.08(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H)，6.91(q,J＝4.6Hz,2H)，6.83(d,J＝8.0Hz,1H)，5.17(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H)，4.87(d,J＝5.3Hz,1H)，4.66(s,1H)，4.46–4.30(m,5H)，4.18–4.15(m,1H)，3.21(t,J＝7.1Hz,2H)，2.97–2.88(m,1H)，2.80(ddd,J＝17.8,4.7,2.4Hz,1H)，2.54–2.44(m,1H)，2.31(td,J＝7.4,5.0Hz,2H)，2.19(ddt,J＝10.5,5.4,2.7Hz,1H)，1.65(h,J＝7.4,6.9Hz,2H)，1.60–1.53(m,2H)，1.41(d,J＝7.7Hz,2H)，1.37–1.25(m,14H).¹³C NMR(101MHz,Methanol-d₄)δ173.72,173.42,171.17,171.00,146.90,143.76,131.49,129.21,126.62,124.21,116.53,116.27,112.42,110.74,110.44,101.22,82.00,80.01,74.25,70.66,62.84,60.18,52.16,48.27,48.05,47.84,47.63,47.42,47.20,46.99,43.05,33.53,31.00,29.22,29.13,29.07,28.87,28.78,28.65,26.81,24.55,22.84,13.09.

(12)表1中编号为R-16的化合物

参照实施例14中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为33％。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ7.88(s,1H)，7.33–7.15(m,2H)，6.94–6.83(m,4H)，4.88(d,J＝5.2Hz,1H)，4.46–4.38(m,2H)，4.33(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H)，4.16(t,J＝5.7Hz,1H)，3.93(h,J＝6.5Hz,2H)，2.30(dt,J＝7.4,3.6Hz,2H)，1.78–1.69(m,2H)，1.59–1.54(m,2H)，1.48–1.39(m,2H)，1.36–1.19(m,14H).

(13)表1中编号为R-17的化合物

参照实施例9的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为39％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ7.88(s，1H)，7.34–7.29(m，2H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19–7.10(m，3H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.94–6.87(m，2H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，5.46–5.40(m，1H)，5.15(q，J＝5.9Hz，2H)，4.56(d，J＝3.9Hz，1H)，4.48–4.23(m，6H)，4.06–3.97(m，1H)，3.97–3.84(m，3H)，3.30–3.16(m，4H)，3.03–2.86(m，2H)，2.83–2.75(m，2H)，2.51–2.35(m，3H)，2.18–1.97(m，3H)，1.66–1.56(m，4H)，1.47–1.43(m，2H)，1.38–1.32(m，16H)，1.28–1.24(d，J＝7.1Hz，3H)，0.87(t，J＝7.4Hz，6H).¹³C NMR(101MHz，Methanol-d₄)δ176.46，174.51，172.07，171.64，155.86，152.35，147.03，143.78，131.53，129.76，129.23，127.41，125.28，124.15，123.10，119.98，119.90，116.85，112.94，111.52，110.48，101.62，81.72，79.86，78.93，74.27，72.95，72.55，66.75，65.08，53.86，52.15，50.68，45.98，44.86，43.06，40.71，39.36，32.73，31.01，29.07，28.95，28.79，27.31，25.23，22.79，20.17，11.79，10.87.

(14)表1中编号为R-18的化合物

参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为39％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.88(s，1H)，7.87(d，J＝10.9Hz，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，4H)，6.92(dd，J＝12.5，4.4Hz，2H)，5.02(q，J＝7.0Hz，2H)，4.67(d，J＝8.2Hz，1H)，4.49–4.44(m，2H)，4.42–4.38(m，1H)，4.33–4.30(m，1H)，4.27(td，J＝5.6，4.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝6.2，5.2Hz，1H)，3.90–3.75(m，2H)，3.67(dd，J＝11.3，3.7Hz，1H)，2.49(d，J＝1.8Hz，5H)，2.41(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，2.36–2.20(m，4H)，2.02–1.94(m，1H)，1.61–1.49(m，7H)，1.30(t，J＝7.6Hz，2H)，1.03(d，J＝4.5Hz，9H).¹³C NMR(101MHz,Methanol-d₄)δ173.58,172.02,155.81,151.53,147.62,146.97,144.24,131.97,130.08,129.09,126.26,124.24,123.99,116.81,116.55,111.87,110.72,101.33,86.64,82.03,79.94,74.30,70.72,69.56,67.07,61.77,59.06,48.95,37.18,34.76,32.60,29.08,26.38,25.99,24.38,21.08,14.48.

(15)表1中编号为R-19的化合物

参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为25％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ8.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(s，4H)，6.96–6.93(m，1H)，6.91(d，J＝4.6Hz，1H)，5.06–4.99(m，2H)，4.70(q，J＝3.6Hz，1H)，4.50–4.40(m，3H)，4.33(dd，J＝7.5，3.9Hz，1H)，4.29(d，J＝4.4Hz，1H)，4.24–4.17(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，1H)，3.92–3.73(m，2H)，3.68(dd，J＝11.1，3.5Hz，1H)，3.31(s，1H)，2.48(d，J＝2.0Hz，6H)，2.27(dt，J＝15.5，7.8Hz，3H)，2.21–2.13(m，1H)，1.99(dt，J＝13.5，4.4Hz，1H)，1.52(t，J＝6.7Hz，7H)，1.35–1.26(m，6H)，1.04(d，J＝3.1Hz，9H).¹³C NMR(101MHz,Methanol-d₄)δ173.70,172.00,155.80,151.54,147.61,147.01,144.19,131.96,130.08,129.09,126.30,124.20,123.94,116.84,116.57,111.93,110.76,101.39,86.73,82.18,79.85,74.34,70.74,69.57,67.10,62.77,60.23,59.10,56.59,48.63,37.22,34.76,33.54,29.30,28.75,26.72,26.05,24.50,21.13,14.58,13.17.

(16)表1中编号为R-20的化合物

参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为29％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.00(s，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，3H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97–6.76(m，2H)，4.93(d，J＝7.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝16.4，4.9Hz，1H)，4.53(t，J＝8.1Hz，1H)，4.35–4.14(m，3H)，4.08–4.01(m，1H)，3.99–3.93(m，1H)，3.69–3.61(m，1H)，3.60–3.48(m，4H)，3.01(s，1H)，2.47(s，3H)，2.42–2.37(m，1H)，2.28(dt，J＝7.5，4.5Hz，2H)，2.19(s，1H)，1.79(ddd，J＝14.9，7.6，3.3Hz，1H)，1.49(t，J＝6.9Hz，2H)，1.40(dd，J＝12.8，6.9Hz，5H)，1.24(d，J＝11.4Hz，12H)，0.92(s，9H).

(17)表1中编号为R-21的化合物

参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为34％。

¹HNMR(400MHz，Methanol-d₄)δ7.88(s，1H)，7.33–7.15(m，2H)，6.94–6.83(m，4H)，4.88(d，J＝5.2Hz，1H)，4.46–4.38(m，2H)，4.33(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，4.16(t，J＝5.7Hz，1H)，3.93(h，J＝6.5Hz，2H)，2.30(dt，J＝7.4，3.6Hz，2H)，1.78–1.69(m，2H)，1.59–1.54(m，2H)，1.48–1.39(m，2H)，1.36–1.19(m，14H).¹³C NMR(101MHz,Methanol-d₄)δ173.67,171.69,155.79,151.54,147.63,146.98,144.21,131.96,130.11,129.11,126.28,124.25,124.04,116.82,116.57,111.92,110.81,101.34,86.63,82.06,79.97,74.35,70.77,69.54,66.63,63.55,60.22,59.23,56.77,48.78,48.76,37.38,36.51,34.80,33.59,29.09,28.98,26.64,25.89,25.83,25.78,24.57,21.16,14.60,13.19.

(18)表1中编号为R-24的化合物

参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为34％。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ8.90(s,1H)，7.89(s,1H)，7.47–7.42(m,4H)，6.94–6.89(m,2H)，5.03(t,J＝7.0Hz,2H)，4.86(s,1H)，4.69(dd,J＝9.1,7.8Hz,1H)，4.50–4.29(m,5H)，4.17–4.13(m,1H)，3.79(d,J＝11.2Hz,1H)，3.67(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H)，3.41(d,J＝3.8Hz,1H)，2.56(tt,J＝9.2,4.2Hz,2H)，2.50(s,3H)，2.32(td,J＝7.4,4.7Hz,2H)，2.27–2.17(m,2H)，1.99(ddd,J＝13.4,9.1,4.4Hz,1H)，1.55(dd,J＝11.5,7.5Hz,7H)，1.36–1.27(m,14H)，1.06(d,J＝3.9Hz,9H).

(19)表1中编号为R-25的化合物

参照实施例13中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为34％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(s,1H)，7.94(s,1H)，7.49(dd,J＝9.4,7.4Hz,1H)，7.47–7.37(m,4H)，7.00(d,J＝4.6Hz,1H)，6.68(d,J＝4.6Hz,1H)，6.52–6.40(m,2H)，5.44(d,J＝6.6Hz,1H)，5.31(s,1H)，5.28–5.23(m,1H)，5.14–5.08(m,1H)，4.73–4.66(m,2H)，4.60(d,J＝8.9Hz,1H)，4.51(s,1H)，4.08(d,J＝11.3Hz,1H)，3.98(dd,J＝12.5,1.9Hz,1H)，3.85(d,J＝12.3Hz,1H)，3.64(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H)，3.56(dq,J＝13.5,6.8Hz,2H)，2.53(s,3H)，2.44–2.34(m,1H)，2.16(t,J＝7.5Hz,2H)，1.80(s,3H)，1.61(dd,J＝19.3,12.0Hz,4H)，1.51(d,J＝6.9Hz,3H)，1.40(s,3H)，1.27(dd,J＝8.5,5.8Hz,12H)，1.05(s,9H)。

(20)表1中编号为R-27的化合物

参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为45％。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ8.91(s,1H)，8.18–8.07(m,1H)，7.86(s,1H)，7.50–7.40(m,4H)，7.01–6.93(m,2H)，5.05(s,2H)，4.74–4.60(m,4H)，4.48(s,1H)，4.33–4.29(m,1H)，4.25(dd,J＝5.5,4.3Hz,1H)，3.94–3.80(m,3H)，3.76(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H)，3.66–3.62(m,1H)，3.26(s,1H)，3.21(dd,J＝7.2,1.8Hz,2H)，2.82(s,2H)，2.50(s,3H)，2.23(dt,J＝19.7,7.5Hz,4H)，2.07–1.95(m,2H)，1.83–1.77(m,2H)，1.62(s,4H)，1.54(d,J＝7.0Hz,3H)，1.34(d,J＝3.9Hz,14H)，1.15(s,9H).

(21)表1中编号为R-30的化合物

参照实施例10中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为49％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H)，8.47(d,J＝7.6Hz,1H)，8.04(s,1H)，7.94(d,J＝5.3Hz,1H)，7.48–7.35(m,4H)，6.97–6.88(m,2H)，6.51(d,J＝6.3Hz,1H)，5.20(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H)，5.11(t,J＝5.4Hz,2H)，5.01–4.96(m,1H)，4.92(t,J＝7.2Hz,1H)，4.54(t,J＝8.2Hz,1H)，4.32–4.22(m,2H)，3.67–3.53(m,3H)，3.50(d,J＝4.2Hz,1H)，3.18(d,J＝3.1Hz,1H)，2.47(s,3H)，2.39(t,J＝7.3Hz,2H)，2.07(t,J＝10.7Hz,1H)，1.82–1.73(m,1H)，1.66–1.54(m,2H)，1.44–1.35(m,5H)，1.35–1.18(m,12H)，0.95(s,9H).

(22)表1中编号为R-31的化合物

参照实施例10中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为57％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H)，8.47(s,1H)，7.93(s,2H)，7.47–7.37(m,4H)，6.92(d,J＝4.5Hz,1H)，6.90(s,1H)，5.24(d,J＝5.2Hz,1H)，4.96(s,1H)，4.66(s,1H)，4.55(t,J＝8.3Hz,1H)，4.30(s,1H)，4.15(q,J＝5.2Hz,1H)，4.08(q,J＝4.4Hz,2H)，3.97(q,J＝5.3Hz,2H)，3.69–3.58(m,3H)，3.55–3.50(m,2H)，3.19(s,1H)，2.47(s,3H)，2.27(t,J＝7.3Hz,2H)，2.10–2.02(m,1H)，1.84–1.74(m,1H)，1.50–1.45(m,2H)，1.43–1.35(m,5H)，1.32–1.19(m,4H)，0.96(s,9H).

(23)表1中编号为R-32的化合物

参照实施例10中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为55％。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ8.89(s,1H)，7.85(d,J＝1.9Hz,1H)，7.47–7.41(m,4H)，7.03–6.95(m,1H)，6.96–6.90(m,1H)，5.40(dd,J＝5.9,2.8Hz,1H)，5.20(dd,J＝5.9,3.4Hz,1H)，5.07–5.00(m,1H)，4.67(t,J＝8.4Hz,2H)，4.50–4.40(m,2H)，3.92–3.61(m,5H)，3.37(s,1H)，3.32(s,2H)，2.56–2.45(m,7H)，2.35–2.18(m,2H)，2.05–2.14(m,1H)，1.73(t,J＝7.2Hz,2H)，1.58–1.47(m,5H)，1.40–1.26(m,14H)，1.04(s,9H).

(24)表1中编号为R-36的化合物

参照实施例18中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为55％。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ7.87(d,J＝2.5Hz,1H)，7.77–7.73(m,2H)，7.66–7.61(m,2H)，7.19–7.13(m,2H)，6.91–6.85(m,4H)，5.56(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H)，5.51(s,1H)，4.87(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H)，4.46–4.29(m,4H)，4.16–4.13(m,1H)，3.93(t,J＝6.4Hz,2H)，3.37(s,1H)，3.21(dd,J＝18.2,4.5Hz,1H)，2.33–2.28(m,2H)，1.73(t,J＝7.4Hz,2H)，1.58–1.54(m,2H)，1.42(d,J＝8.7Hz,2H)，1.31(d,J＝3.7Hz,12H).

(25)表1中编号为R-37的化合物

参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为34％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H)，8.42(d,J＝7.6Hz,1H)，7.94(d,J＝1.8Hz,3H)，7.45(d,J＝8.3Hz,2H)，7.38(d,J＝8.3Hz,2H)，6.97–6.76(m,2H)，4.93(d,J＝7.3Hz,1H)，4.67(dd,J＝16.4,4.9Hz,1H)，4.53(t,J＝8.1Hz,1H)，4.35–4.14(m,3H)，4.08–4.01(m,1H)，3.99–3.93(m,1H)，3.69–3.61(m,1H)，3.60–3.48(m,4H)，3.01(s,1H)，2.47(s,3H)，2.42–2.37(m,1H)，2.28(dt,J＝7.5,4.5Hz,2H)，2.19(s,1H)，1.79(ddd,J＝14.9,7.6,3.3Hz,1H)，1.49(t,J＝6.9Hz,2H)，1.40(dd,J＝12.8,6.9Hz,5H)，1.24(d,J＝11.4Hz,12H)，0.92(s,9H).

以上合成的本发明的目标化合物的化学结构见表1。表1中其他化合物通过上述方法均可制备得到。

【实施例20】瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物生物活性测试

(1)瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物体外抗EV71病毒活性：

将RD细胞以每孔3×10⁴个细胞的密度接种在96孔板中，在37℃和5％C O₂下培养24小时。用感染复数(MOI)为1的EV71病毒感染细胞，吸附1h。随后将RD细胞每列用不同受试化合物起始浓度1μL，各孔10倍梯度稀释处理。在感染24h和48h后，通过显微镜观察各孔细胞的生长状态，将不同浓度给药的细胞与正常未给药细胞作对比，标记细胞状态改变或死亡比例，测量细胞病变效应(CPE)。

(2)瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物细胞毒性测定：

在96孔板中配制100μL的1×10⁵每孔的细胞悬液，将培养板在培养箱37℃和5％CO₂预培养24h。向培养板加入10μL不同浓度的待测化合物，将培养板在培养箱孵育24h。向每孔加入10μL CCK溶液，将培养板在培养箱孵育1-4h。用酶标仪测定在450nm处的吸光度。使用软件GraphPadPrism8.0分析细胞活力并生成图像。

(3)瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物RdRp降解活性：

RD细胞铺6孔板，待细胞长至密度约为60％时换液为无血清培养基，用PEi(聚乙烯亚胺)按质量体积比为1:2转染表达EV71病毒RNA依赖的RNA聚合酶蛋白的质粒2μg/孔，10h除去含转染试剂的培养基并加入含有梯度浓度待测药物的培养基，在37℃、5％CO₂条件下培养24h后弃去上清，收集细胞，加入含1％PMSF(苯甲基磺酰氯)和10％cocktail的裂解液RAPI裂解后用Western Blot的方法检测RdRp蛋白的含量。

本发明以瑞德西韦与GS-441524为对照，对所合成的化合物进行了细胞毒性和病毒抑制活性和蛋白降解活性，所有活性结果均以μM计算。

表2本发明合成的部分化合物的体外抗EV71结果

从表格中可以看出，大多数化合物对于EV71病毒具有很好的抑制活性，化合物R13、R14、R20、R21、R24、R25明显优于对照药物母体分子GS-441524，与瑞德西韦相当。另一方面R13、R14、R20、R21、R24、R25在体外能够以一种泛素依赖的途径靶向降解EV71复制所需关键酶RdRp的降解，这也使得此类化合物的活性相较瑞德西韦的活性代谢成分GS-441524明显提升，达到与瑞德西韦相当的效果。

由于PROTACs能够用于克服耐药性，能够将PROTAC技术应用于抗病毒领域是十分具有吸引力的策略。由于RdRp酶是绝大多数RNA病毒复制所需的关键酶，且在催化中心具有明显的同源性，这使得能够降解病毒复制所需RdRp酶的PROTACs又是抗病毒PROTACs中最具有前景的方向。PROTACs在诱导蛋白降解时并不需要对靶蛋白具有高亲和力，该类基于瑞德西韦或GS-441524的化合物将有望克服逐渐出现的瑞德西韦耐药株，是一种活性良好且非常有前景的EV71 RdRp抑制剂，可用于制备抗EV71药物。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物，其特征在于：瑞德西韦的PROTAC化合物的结构如通式（I）所示；GS-441524的PROTAC化合物的结构如通式（II）或（III）所示；

（I）

（II）

（III）

上述通式中，Linker选自、、、、、、、、、、、、、、、，上述Linker的左末端与瑞德西韦或GS-441524相连、右末端与E3 ligase相连；

E3 ligase配体选自、、、、、、、。

2.根据权利要求1所述的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物，其特征在于：

所述的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物分为系列I瑞德西韦的PROTAC化合物、系列II GS-441524的PROTAC化合物、系列III GS-441524的PROTAC化合物、系列IV GS-441524的PROTAC化合物、系列V GS-441524的PROTAC化合物；

系列I瑞德西韦的PROTAC化合物的结构如通式（I）所示，其中，Linker选自、、、、、、、，E3 ligase为；

系列II GS-441524的PROTAC化合物的结构如通式（II）所示，Linker选自、、，E3 ligase为；

系列III GS-441524的PROTAC化合物的结构如通式（III）所示，Linker选自、、、、、、、、、、，E3 ligase选自、；

系列IV GS-441524的PROTAC化合物的结构如通式（III）所示，Linker选自、、、、、，E3ligase选自、、；

系列V GS-441524的PROTAC化合物的结构如通式（III）所示，Linker选自、，E3 ligase选自、、。

3.根据权利要求1所述的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物，其特征在于：选自如下化合物：2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-3，4-二羟基-5-（4-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）己胺基）吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰）-L-丙氨酸酯；

2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-3，4-二羟基-5-（4-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）庚胺基）吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰）-L-丙氨酸酯；

2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-3，4-二羟基-5-（4-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）辛酰胺）吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）-L-丙氨酸酯；

2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-3，4-二羟基-5-（4-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）壬基）吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰）-L-丙氨酸酯；

2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-3，4-二羟基-5-（4-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）癸酰胺）吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）-L-丙氨酸酯；

2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-3，4-二羟基-5-（4-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-羰基）-2，2-二甲基-17-氧代-7，10，13-三氧-4，16-二氮杂草-20-氨基）吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）-L-丙氨酸酯；

2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-3，4-二羟基-5-（4-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-羰基）-2，2-二甲基-17-氧代-7，10，13-三氧-4，16-二氮杂环丁烷-22-氨基）吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰）-L-丙氨酸酯；

2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-3，4-二羟基-5-（4-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-羰基）-2，2-二甲基-17-氧代-7，10，13-三氧-4，16-二氮杂四碳-24-氨基）吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰）-L-丙氨酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）6-（（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-异吲哚-4-基）氨基）己酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）8-（（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-异吲哚-4-基）氨基）辛酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）10-（（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-异吲哚-4-基）氨基）壬酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）10-（（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-异吲哚-4-基）氨基）癸酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）11-（（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-异吲哚-4-基）氨基）十一烷酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基11-（（2-（1-甲基-2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-异吲哚啉-4-基）氨基）十一烷酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）12-（（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-异吲哚-4-基）氨基）十二酸甲酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）10-（4-（2，6-二氧代哌啶-3-基）苯氧）癸酸酯；

2-乙基丁基（（S）-（（（2R，3S，4R，5R）-5-氰基-5-（4-（1-（10-（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）氨基）癸酰）哌啶-4-羧酰胺）吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰）-L-丙氨酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基6-（（（S）-1-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）己酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基8-（（（S）-1-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（R）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）辛酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基10-（（（S）-1-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）癸酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基11-（（（S）-1-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（R）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）十一酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基10-（（（S）-1-（（2R，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代布坦-2-基）氨基）癸酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基11-（（（S）-1-（（2R，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代布坦-2-基）氨基）癸酸酯；

（2S，4R）-1-（（S）-2-（10-（（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）癸烷胺）-3，3-二甲基丁酰）-4-羟基-N-（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）吡咯烷-2-甲酰胺；

（2S，4R）-1-（（S）-2-（11-（（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）癸烷胺）-3，3-二甲基丁酰）-4-羟基-N-（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）吡咯烷-2-甲酰胺；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基4-（（8-（（（S）-1-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（R）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）丁酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基4-（（10-（（（S）-1-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（R）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）-10-氧代癸基）丁酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基6-（（10-（（（S）-1-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（R）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）-10-氧代癸基）己酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基（S）-3-（（2R，4R）-4-羟基-2-（（（R）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-2，2-二甲基-17-氧代-7，10，13-三氧-4，16-二氮杂环丁烷-20-甲酸酯；

（2S，4R）-1-（（S）-2-（（6-（（7-（（2R，3S，4R，5R）-2-氰基-3，4-二羟基-5-（羟甲基）四氢呋喃-2-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基）氨基）-6-氧代己基）氨基）-3，3-二甲基丁酰）-4-羟基-N-（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）吡咯烷-2-羧酰胺；

（2S，4R）-1-（（S）-2-（（6-（（7-（（2R，3S，4R，5R）-2-氰基-3，4-二羟基-5-（羟甲基）四氢呋喃-2-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基）氨基）-8-氧代辛基）氨基）-3，3-二甲基丁酰）-4-羟基-N-（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）吡咯烷-2-羧酰胺；

（2S，4R）-1-（（S）-2-（（6-（（7-（（2R，3S，4R，5R）-2-氰基-3，4-二羟基-5-（羟甲基）四氢呋喃-2-基）吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基）氨基）-10-氧代癸基）氨基）-3，3-二甲基丁酰）-4-羟基-N-（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）吡咯烷-2-甲酰胺；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）6-（（S）-2，6-双（（叔丁氧羰基）氨基）己胺基）己酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基11-（（S）-2，6-双（（叔丁氧羰基）氨基）己酰胺）十一烷酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）6-（（9H-芴-9-基）氨基）己酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基11-（4-（3-（4-溴苯基）-1-（2-氯乙酰基）-4，5-二氢吡唑-5-基）苯氧基）十一烷酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基11-（（2-（1-甲基-2，6-二氧代哌啶-3-基）-1-异吲哚啉-4-基）氨基）十一烷酸酯；

（（2R，3S，4R，5R）-5-（4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基）-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基）甲基12-（（（S）-1-（（2S，4R）-4-羟基-2-（（（S）-1-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）氨基甲酰基）吡咯烷-1-基）-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）十二酸酯。

4.权利要求1-3任一项所述的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物药理或生理上可接受的盐。

5. 权利要求1-3任一项所述的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物或权利要求4所述的盐在制备抗EV71药物或EV71 RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂中的应用。

6. 一种抗EV71的药用组合物或EV71 RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述的瑞德西韦或GS-441524的PROTAC化合物中的至少一种或其药理或生理上可接受的盐。

7. 根据权利要求6所述的抗EV71的药用组合物或EV71 RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，其特征在于：还包含药学上可接受的载体或赋形剂。