CN115803007A

CN115803007A - 厄洛替尼在治疗儿童角化病中的局部应用

Info

Publication number: CN115803007A
Application number: CN202180040576.9A
Authority: CN
Inventors: 克莉丝汀·博德梅; 塞利纳·格雷科; 克劳德·布谢; 珍-帕斯卡·孔杜佐尔盖斯; 乔尔·施拉特; 塞尔瓦托·奇斯泰尔尼诺
Original assignee: Dream Foundation; Paris Seth, University of; Paris Thackeray, University of; CTRS Laboratories Inc; Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Dream Foundation; Paris Seth, University of; Paris Thackeray, University of; CTRS Laboratories Inc; Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 2020-04-07
Filing date: 2021-04-07
Publication date: 2023-03-14
Also published as: WO2021204843A1; EP4132532A1; US20230149405A1

Abstract

本发明涉及用于儿童角化病，优选掌跖角化病(PPK)治疗的包含厄洛替尼和药学上可接受的赋形剂的局部用组合物，其中组合物是局部施用的。根据一个实施方案，组合物还包含透皮吸收促进剂。根据一个实施方案，接受治疗的对象小于三岁。本发明还涉及包含厄洛替尼的织造或非织造织物载体，和包含所述载体的用于PPK治疗的敷料、贴剂、手套和袜子。

Description

厄洛替尼在治疗儿童角化病中的局部应用

发明领域

本发明涉及用于儿童角化病，尤其是掌跖角化病(PPK)的治疗的包含厄洛替尼的局部用组合物。

背景技术

掌跖角化病(PPK)是一类以皮肤显著增厚为特征的疾病。PPK可以是获得性的(如副肿瘤性的)或遗传性的。

Olmsted综合征(OS)是一种以口周角化斑块和双侧掌跖角化病的结合为特征的角化病。OS是一种罕见的病症(患病率低于1/1000000)。OS通常影响男性患者，尽管有女性病例的报道。症状通常出现在出生时或儿童早期，并可能伴有剧烈疼痛。现有的治疗方法只能治疗症状和暂时减轻疼痛。最先进的治疗方法包括施用皮质类固醇、润肤剂、角质软化剂和类视黄醇。

先天性厚甲症(PC)是以伴有疼痛、指(趾)甲增厚、存在囊肿和口腔粘膜泛白的掌跖角化病为特征的遗传性皮肤病症。PC是一种非常罕见的病症，因为到目前为止，全世界只报道了1000例。虽然它可能在儿童后期出现，但大多数情况下，PC症状在生命的最初几年就开始了。典型地，角化病发生在对象的脚或手上并伴有潜在的水疱。PC的症状可能是局灶性的，也可能是弥漫性的。有时，由于膝盖、肘部或腰部等摩擦点，在躯干和四肢上观察到毛囊角化病。在任何情况下，PC都会给对象带来严重的疼痛，还可能导致进食困难或行走障碍。

厄洛替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，主要作为抗癌剂。全身性施用厄洛替尼的常见副作用是皮疹(在大多数患者中)、腹泻、食欲不振、疲劳和部分脱发。

例如在GRECO,C.等人(JAMA DERMATOLOGY,Vol.156,No.2,二月2020,p.191),ZHANG,A.等人(JAMA DERMATOLOGY,Vol.156,No.2,二月2020,p.196),KENNER-BEL LBRANDI,M.等人(JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY,Vol.63,No.2,八月2010,pp.e58-e59)，专利申请WO 2009/091889 A1(UNIV.GEORGETOWN等人)和THOMAS,B.等人，ACTA DERMATO VENEREOLOGICA,Vol.100,No.7,三月2020,pp.168-176中，描述了通过口服施用厄洛替尼来治疗角化病的方法；这些文件在此通过引用并入。

通过引用并入本文的专利申请PCT/EP2019/076803(WO 2020/070239 A1)公开了治疗角化病、特别是治疗Olmsted综合征的方法，其中厄洛替尼用作治疗角化病的活性成分。然而，在PCT/EP2019/076803中，患者接受口服治疗(口服)。考虑到上文列出的副作用，厄洛替尼的全身性施用可能不适合儿童。

因此，迫切需要用于治疗PPK如Olmsted综合征或厚甲症的新的治疗策略。申请人惊奇地发现，厄洛替尼的局部施用可以提供治疗活性，同时限制现有PPK治疗方法的不便。

发明内容

本发明涉及用于治疗角化病的局部用组合物；其中组合物包含：组合物总重量约0.01重量％至约10重量％的厄洛替尼和药学上可接受的赋形剂；其中将组合物局部施用于对象；并且其中对象是小于15岁的人。

根据一个实施方案，角化病是掌跖角化病，优选遗传性掌跖角化病。在一个实施方案中，掌跖角化病选自：遗传性弥漫性掌跖角化病，例如可变性红斑角化病、Sybert掌跖角化病、Olmsted综合征或Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合征；以及遗传性局灶性掌跖角化病，如帕皮永-勒菲弗综合征、先天性厚甲症I型、先天性厚甲症II型、局灶性掌跖角化病伴口腔粘膜角化过度或Camisa病。在一个具体的实施方案中，掌跖角化病选自Olmsted综合征、先天性厚甲症I型和先天性厚甲症II型。

根据一个实施方案，组合物包含组合物总重量约0.1重量％至约10重量％的厄洛替尼。根据一个实施方案，药学上可接受的赋形剂包含选自醇、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(C₁₀-C₁₄)烷基醚、丙二醇(C₆-C₁₀)烷基酯、聚乙二醇(C₆-C₁₀)烷基酯、聚乙二醇、环糊精、及其混合物的透皮吸收促进剂；优选地，透皮吸收促进剂选自乙醇、异丙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、月桂醇聚氧乙烯(4)醚、辛酸丙二醇单酯、聚乙二醇辛酸酯、PEG 400、β-环糊精、及其混合物。根据一个实施方案，该组合物为乳膏、搽剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、泡沫剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糊剂、雾化混合物或粉剂。

根据一个实施方案，将组合物局部施用于皮肤损伤处。根据一个实施方案，将组合物局部施用于手和/或脚。根据一个实施方案，用途包括给对象口服施用厄洛替尼。根据一个实施方案，用途包括在向对象局部施用组合物之前和/或之后给对象口服施用厄洛替尼。

根据一个实施方案，对象为小于13岁的人，优选小于10岁，更优选小于7岁，还更优选小于5岁。

本发明还涉及包含厄洛替尼的织造或非织造织物载体，其包含载体总重量的约0.001重量％至约2重量％、优选约0.01重量％至约0.1重量％的厄洛替尼。本发明还涉及包含载体的敷料或贴剂。本发明还涉及包含载体的手套或袜子。

定义

在本发明中，以下术语具有以下含义：

“约”在本文中用于表示近似地、粗略地、大约地或在…左右。当术语“约”在数字之前时，表示所述数字值的正负10％。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过将数值上下的边界延伸10％来修改该范围。

“活性成分”、“活性药物成分”和“治疗剂”是指用于治疗并与健康相关的化合物。特别地，活性成分可用于治疗疾病。活性成分也可用于提高另一种治疗疾病的活性成分的治疗活性。

“施用”是指向物质例如活性成分(例如，厄洛替尼)，单独或作为药学上可接受的组合物的一部分提供给待治疗病症、症状或疾病的对象。

“儿童”是指小于15岁的人，除非另有说明。

“包含”根据通用专利申请起草术语在本文使用。因此，当“包含”前后连接对象和成分时，这意味着需要该对象中存在该成分(通常作为组合物的组分)，但不排除对象中存在任何其它成分。此外，除非另有说明，当在本文中的任何地方出现“包含”也涵盖较窄的表达“基本上由……组成”和更窄的表达“由……组成”。

“皮肤病学病症”、“皮肤的病症”和“皮肤病症”是同义词，是指影响包括皮肤、毛发、指甲和相关肌肉和/或腺体在内的表皮系统的任何医学病症。典型地，表皮系统的受影响部分是皮肤。

“皮肤病学疾病”、“皮肤的疾病”和“皮肤疾病”是同义词，是指与特定症状和体征相关的皮肤系统病症，优选皮肤病症。

“人”是指处于任何发展阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成人)的两性对象。优选地，人小于15岁，更优选小于3岁。

“角化病”具有本领域的一般含义，指皮肤明显增厚。角化病可以是遗传性的，也可以是非遗传性的。弥漫性角化病主要影响掌部和足底。局灶性角化病主要影响受压部位。点状角化病导致掌部和足底出现小肿块。大多数情况下，受影响的皮肤只涉及掌部和足底，但它也可以延伸到手和脚的顶部。

“掌跖角化病”或“PPK”是指掌部和足底任何形式的持续性表皮增厚，包括遗传性和获得性病症。PPK可以在炎症性皮肤疾病中获得，如湿疹、银屑病和扁平苔藓。PPK已被报道为副肿瘤现象。

“部分”或“一部分”在本文中用于描述以体积(体积/体积)表示的物质的相对量。

“透皮吸收促进剂”是指改善诸如活性剂(例如药物)分子进入或穿过皮肤的输送的试剂。因此，透皮吸收促进剂可用于帮助活性成分直接递送至皮肤或皮下组织，或通过全身性分布间接递送至疾病部位或具有其症状的部位。透皮吸收促进剂可以是单一物质或不同物质的混合物。

“药学上可接受的”是指药物组合物的成分彼此相容，并且对患者无害。欧洲药典和美国药典是药学领域众所周知的参考文献。

“药学上可接受的赋形剂”是指在诸如载体、溶剂或稀释剂中配制和/或施用活性成分的物质。

“学步期”是指未发展出日常生活中持续行走能力的人类对象，即未学会行走。因此，学步期对象通常是年幼的人类儿童。人类儿童通常在大约10个月到大约18个月开始行走，尽管在个别情况下可能会发生显著的变化。由于疾病或残疾而不能行走的对象在本定义中不被视为“学步期”，因为他们知道(学会)如何行走，尽管他们不能。本领域的技术人员(例如儿科医生)能够根据本领域已知的医疗程序(例如儿科程序)通过常规实验确定具体对象是否符合“学步期”或“行走后”的条件，而没有过度的负担。与“学步期”相反的是“行走后”，其指的是已经学会行走的人类对象，例如正常的成年人。

“溶剂合物”是指包含化合物并含有化学计量或亚化学计量的一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子如乙醇的分子络合物。术语“水合物”是指当所述溶剂是水。

“对象”指温血动物，优选哺乳动物，更优选人。优选地，对象是“患者”，即等待接受或正在接受医疗护理的对象，或者是/将要成为医疗程序目标的对象。

“治疗有效量”(或更简单地称为“有效量”)是指足以在接受施用的患者中实现预期的治疗或预防效果的活性剂或活性成分的量。

“局部施用”或“局部地施用”是指向对象的皮肤或身体的局部区域施用物质，诸如活性成分。局部施用可用于将物质递送至体外组织和/或用于物质的透皮施用。

“局部用制剂”或“局部用组合物”是指可以应用于对象皮肤的组合物。局部用制剂可用于物质诸如活性成分的局部和透皮施用。优选地，局部制用剂是药学上可接受的。

“透皮施用”是指通过对象的皮肤施用物质，诸如活性成分。在本发明中，透皮施用优选用于以最小的全身性吸收将物质递送至皮肤下的组织，然而透皮施用通常也可用于活性成分的全身性递送。

“治疗”或“缓解”是指治疗性治疗和预防性或预防措施；其中目的是预防或减缓(减轻)有需要的对象的目标疾病、症状或病症。需要治疗的对象包括已经患有疾病、症状或病症的对象，以及倾向于患有疾病的对象或需要预防疾病的对象。如果在接受根据本发明的治疗量的物质或组合物后，对象表现出以下一种或多于一种的可观察到的和/或可测量的减少或不存在，则该对象成功地“治疗”了疾病、症状或病症：致病细胞数量的减少；致病细胞总数的百分比减少；在一定程度上缓解与具体疾病、症状或病症相关的一种或多于一种症状；降低发病率和死亡率；和/或生活质量问题的改善。

上述用于评估疾病、症状或病症的成功治疗和改善的参数可通过医生熟悉的常规程序容易地测量。

具体实施方式

本发明涉及用于皮肤病学疾病或皮肤病学病症的局部治疗的包含厄洛替尼的局部用组合物。

“厄洛替尼”是(6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺)，CAS号[183321-74-6]。厄洛替尼具有下式的结构：

对厄洛替尼的所有引用包括对其盐、溶剂合物、多组分络合物和其液晶的引用。对厄洛替尼的所有引用包括对其多晶型物和晶癖的引用。

对厄洛替尼的所有引用包括对其所有可能的立体异构体的引用，不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映体及其非外消旋混合物。当需要单一对映体的化合物时，这种单一对映体可以通过立体专一性合成，通过最终产物或任何方便的中间体的拆分，或通过本领域已知的手性色谱方法获得。终产物、中间体或原料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法进行。

对厄洛替尼的所有引用包括对其所有可能的药学上可接受的盐的引用。厄洛替尼的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、萘酚酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、2-(二乙胺基)乙醇、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、甘氨酸盐、4-(2-羟乙基)-吗啉、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。厄洛替尼可以包含酸性基团以及碱性基团，因此可以形成内盐，并且这些化合物在本发明的范围内。厄洛替尼可以含有供氢杂原子，并且本发明还包括通过将所述氢原子转移到分子内的碱性基团或原子而形成的盐和/或异构体。厄洛替尼的药学上可接受的盐可以通过一种或多于一种以下方法制备：(i)通过将厄洛替尼与所需的酸反应；(ii)通过将厄洛替尼与所需的碱反应；(iii)通过从合适的厄洛替尼前体中除去对酸或碱不稳定的保护基团，或者通过使用所需的酸开环合适的环状前体，例如内酯或内酰胺；和/或(iv)通过与合适的酸反应或通过合适的离子交换柱将厄洛替尼的一种盐转化成另一种盐。所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀出来，通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂回收。盐的电离程度可以从完全电离到几乎不电离。

组合物包含组合物总重量的0.001重量％至20重量％的厄洛替尼。根据一个实施方案，组合物包含组合物总重量的约0.001重量％至约20重量％、优选约0.002重量％至约16重量％、更优选约0.003重量％至约12重量％、还更优选约0.004重量％至约8重量％、还更优选约0.005重量％至约4重量％的厄洛替尼。根据一个优选的实施方案，组合物包含组合物总重量的0.01重量％至10重量％的厄洛替尼。根据一个优选的实施方案，组合物包含组合物总重量的约0.01重量％至约10重量％、优选约0.02重量％至约8重量％、更优选约0.03重量％至约6重量％、还更优选约0.04重量％至约4重量％、还更优选约0.05重量％至约2重量％的厄洛替尼。在一个实施方案中，组合物包含组合物总重量的0.1重量％至5重量％的厄洛替尼。在一个实施方案中，组合物包含组合物总重量的约0.1重量％至约5重量％、优选约0.2重量％至约4重量％、更优选约0.3重量％至约3重量％、还更优选约0.4重量％至约2重量％、还更优选约0.5重量％至约1重量％的厄洛替尼。在一个具体实施方案中，组合物包含组合物总重量的0.1重量％至4.5重量％、0.25重量％至4重量％、0.5重量％至3重量％、0.75重量％至3.5重量％、1重量％至3重量％、1.25重量％至2.5重量％或1.5重量％至2重量％的厄洛替尼。在一个具体实施方案中，组合物包含组合物总重量的约0.1重量％至约4.5重量％、约0.25重量％至约4重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.75重量％至约3.5重量％、约1重量％至约3重量％、约1.25重量％至约2.5重量％或约1.5重量％至约2重量％的厄洛替尼。本段中以组合物总重量的重量(重量/重量)列举的所有范围在本文中进一步列举为(i)组合物总体积的重量(重量/体积)或(ii)组合物总体积的体积(体积/体积)。

该组合物包含药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员可以确定和/或调整组合物中药学上可接受的赋形剂的合适的量。根据一个实施方案，赋形剂包含厄洛替尼。用于制备本发明组合物的药学上可接受的赋形剂可以例如选自抗氧化剂、黏合剂、缓冲剂和pH调节剂、螯合剂、着色剂、稀释剂和填充剂(包括增稠剂)、润肤剂、乳化剂、助流剂和抗黏剂、湿润剂、润滑剂、增塑剂、防腐剂(包括抗微生物剂)、抛射抛射剂、胶体保护剂、溶剂(包括助溶剂)、表面活性剂(包括助表面活性剂)、悬浮剂、增黏剂(黏度调节剂)、及其混合物。这些和其它药学上可接受的赋形剂在“Remington:Essentials of pharmaceutics”(由英国医药出版社的Linda Felton2013年编辑，伦敦)中公开，其内容通过引用并入本文。

根据一个实施方案，组合物包含至少一种抗氧化剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸(维生素C)、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、柠檬酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、及其混合物的抗氧化剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种黏合剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠(CMC)、微晶纤维素(MCC)、粉状纤维素、糖果糖、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、瓜尔豆胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、乳糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚维酮、淀粉、西黄蓍胶、玉米醇溶蛋白、及其混合物的黏合剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种pH-调节剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自醋酸/醋酸盐、硼酸/硼酸盐(硼砂)、碳酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、葡糖酸盐、组氨酸、盐酸、乳酸盐、氢氧化钾、磷酸/磷酸钠或磷酸二钠或磷酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(tris-base)缓冲剂、氨丁三醇、及其混合物的缓冲剂或pH-调节剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种稀释剂或填充剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自碳酸钙、硫酸钙、微晶纤维素(MCC)、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、高岭土、乳糖、麦芽糖糊精、甘露醇、淀粉、蔗糖、及其混合物的稀释剂或填充剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种润肤剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自甘油(丙三醇)、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、凡士林、聚乙二醇、及其混合物的润肤剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种乳化剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自卡波姆胶、卡拉胶、羊毛脂、卵磷脂、矿物油、油酸、油醇、果胶、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、失水山梨醇酯、三乙醇胺、及其混合物的乳化剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种助流剂或抗黏剂。在一个实施方案中，该组合物包含至少一种选自胶态二氧化硅、滑石、及其混合物的助流剂或抗黏剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种湿润剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自甘油、丙二醇、山梨醇、三乙醇胺、及其混合物的湿润剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种润滑剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸镁、聚乙烯醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石、及其混合物的润滑剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种增塑剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自甘油、丙二醇、三醋酸甘油酯、三乙醇胺、及其混合物的增塑剂。根据一个实施方案，组合物不含防腐剂，即该组合物是“无防腐剂的”。根据一个实施方案，组合物包含至少一种防腐剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自苯扎氯铵(BA K)、硼酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、对羟基苯甲酸丁酯、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、山梨酸钾、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、及其混合物的防腐剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种抛射剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自二氟乙烷、氮气、及其混合物的抛射剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种胶体保护剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素、及其混合物的胶体保护剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种溶剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自基于水的载体、有机溶剂、油、及其混合物的溶剂。在一个具体实施方案中，基于水的载体选自水、缓冲水、林格氏液、盐水、糖溶液、水醇溶液、及其混合物。在一个具体实施方案中，有机溶剂是醇，优选选自乙醇、异丙醇、甘油(丙三醇)、2-丙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、及其混合物。在一个具体实施方案中，油选自脂肪酸、矿物油(如凡士林、液体石蜡、重矿物油或轻矿物油)、三酸甘油酯、植物油(如蓖麻油、玉米油、橄榄油、大豆油、芝麻油、棉籽油或甜杏仁油)、及其混合物。根据一个实施方案，组合物包含至少一种表面活性剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、失水山梨醇酯、及其混合物的表面活性剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种悬浮剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自阿拉伯胶、琼脂、卡波姆胶、羧甲基纤维素钠(CMC)、卡拉胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、纤维素共处理物、胶态二氧化硅、糊精、瓜尔豆胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、高岭土、甲基纤维素、果胶、聚乙烯醇、聚维酮、黄芪胶、及其混合物的悬浮剂。根据一个实施方案，组合物包含至少一种增黏剂。在一个实施方案中，组合物包含至少一种选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸钠、膨润土、卡波姆胶、羧甲基纤维素钠(CMC)、瓜尔豆胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素、果胶、及其混合物的增黏剂。

根据一个实施方案，组合物包含组合物总重量0.001重量％至99.999重量％的赋形剂。在一个实施方案中，组合物包含组合物总重量0.01重量％至99.999重量％的赋形剂。在一个具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量0.1重量％至99.99重量％的赋形剂。在一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量1重量％至99.9重量％的赋形剂。在一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量约1重量％至约99.9重量％、优选约2重量％至约90重量％、更优选约5重量％至约80重量％、还优选约10重量％至约70重量％、还更优选约20重量％至约60重量％、还更优选约30重量％至约50重量％的赋形剂。本段中以组合物总重量的重量(重量/重量)列举的所有范围在本文中进一步列举为(i)组合物总体积的重量(重量/体积)或(ii)组合物总体积的体积(体积/体积)。

根据一个优选的实施方案，赋形剂包含透皮吸收促进剂。在本发明中，透皮吸收促进剂旨在改善厄洛替尼进入或穿过皮肤的输送，其中厄洛替尼被局部施用。透皮吸收促进剂可以是溶剂、表面活性剂或易于改善厄洛替尼经皮吸收的各种物质，例如络合剂。

在一个实施方案中，透皮吸收促进剂选自：

-水、醇(如甲醇、乙醇、2-丙醇或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)、烷基甲基亚砜(如二甲基亚砜、癸基甲基亚砜或十四烷基甲基亚砜)、吡咯烷酮(2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮)、月桂氮卓酮、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢糠醇；

-l-α-氨基酸、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、脂肪酸、脂肪醇；

-氯贝酸酰胺、六亚甲基月桂酰胺、蛋白水解酶、萜烯和倍半萜烯(如α-红没药醇和d-柠檬烯)、尿素、N，N-乙基-间甲苯酰胺；及

-其混合物。

在一个实施方案中，透皮吸收促进剂是溶剂。用于增溶厄洛替尼的合适溶剂可选自醇类，例如乙醇、异丙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(商业品牌名，诸如

)、及其混合物。在一个具体实施方案中，透皮吸收促进剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。

在一个实施方案中，透皮吸收促进剂是表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂选自：

-聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(“聚山梨酯20”，商业品牌名，诸如Alkest TW 20、Scattics或Tween 20)或聚氧乙烯(80)山梨醇酐单油酸酯(“聚山梨酯80”，商业品牌名，诸如Alkest TW 80、Scattics或Tween 80)；

-聚氧乙烯(C₁₀-C₁₄)烷基醚，例如聚氧乙烯(4)月桂基醚(商业品牌名，诸如

30)；

-丙二醇(C₆-C₁₀)烷基酯，例如丙二醇辛酸酯(“PGMC”，商业品牌名，诸如Capryol90)；

-聚乙二醇(C₆-C₁₀)烷基酯，例如聚乙二醇辛酸酯(“PGMC”，商业品牌名，诸如Labraso l)；

-聚乙二醇，例如聚乙二醇400(“PEG 400”，商业品牌名，诸如Carbowax或Macrogol)，及

-其混合物。

在一个实施方案中，透皮吸收促进剂是络合剂。络合剂与厄洛替尼形成络合物，并可用于将其输送到更深的组织中。在一个具体实施方案中，络合剂是环糊精，诸如(α)-环糊精、(β)-环糊精或(γ)-环糊精。在一个更具体的实施方案中，环糊精是(β)-环糊精。

在一个实施方案中，组合物包含组合物总重量0.01重量％至99.999重量％的透皮吸收促进剂。在一个实施方案中，组合物包含组合物总重量约0.01重量％至约99.9重量％、优选约0.02重量％至约80重量％、更优选约0.05重量％至约60重量％、还更优选约0.1重量％至约40重量％、还更优选约0.2重量％至约20重量％、还更优选约0.3重量％至约1重量％的透皮吸收促进剂。在一个具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量0.1重量％至99.99重量％的透皮吸收促进剂。

在一个具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量约0.1重量％至约99.9重量％、优选约0.2重量％至约90重量％、更优选约0.5重量％至约80重量％、还更优选约1重量％至约70重量％、还更优选约2重量％至约60重量％、还更优选约3重量％至约50重量％的透皮吸收促进剂。在一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量1重量％至99.9重量％的透皮吸收促进剂。在一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量约1重量％至约99.9重量％、优选约2重量％至约80重量％、更优选约5重量％至约70重量％、还更优选约10重量％至约60重量％、还更优选约20重量％至约50重量％、还更优选约30重量％至约40重量％的透皮吸收促进剂。本段中以组合物总重量的重量(重量/重量)列举的所有范围在本文中进一步列举为(i)组合物总体积的重量(重量/体积)或(ii)组合物总体积的体积(体积/体积)。

在一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量0.1重量％至20重量％、优选1重量％至10重量％的透皮吸收促进剂。在一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量约0.1重量％至约20重量％、优选约1重量％至约10重量％的透皮吸收促进剂。在另一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量0.5重量％至20重量％，优选5重量％至10重量％的透皮吸收促进剂。在另一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量约0.5重量％至约20重量％、优选约5重量％至约10重量％的透皮吸收促进剂。在另一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量1重量％至65重量％，优选10重量％至45重量％的透皮吸收促进剂。在另一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量约1重量％至约65重量％、优选约10重量％至约45重量％的透皮吸收促进剂。在另一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量2重量％至60重量％、优选20重量％至40重量％的透皮吸收促进剂。在另一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量约2重量％至约60重量％优选约20重量％至约40重量％的透皮吸收促进剂。在另一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量2重量％至70重量％、优选10重量％至50重量％的透皮吸收促进剂。在另一个更具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量约2重量％至约70重量％、优选约10重量％至约50重量％的透皮吸收促进剂。本段中以组合物总重量的重量(重量/重量)列举的所有范围在本文中进一步列举为(i)组合物总体积的重量(重量/体积)或(ii)组合物总体积的体积(体积/体积)。

本发明组合物的一个优点是厄洛替尼适当地溶解在其中。本发明组合物的另一个优点是实现了厄洛替尼的适当透皮递送，从而导致对角化病有效的局部治疗。当治疗角化病时，由于全身性施用厄洛替尼的副作用，可能不希望厄洛替尼存在于除皮肤以外的身体其他部位。本发明组合物的另一个优点是无需全身性递送厄洛替尼即可实现角化病的局部治疗，从而将不希望的副作用降至最低。

根据第一实施方案，组合物包含厄洛替尼作为唯一的活性成分。根据第二实施方案，组合物还包含至少另一种活性成分。合适的其它活性成分包括抗过敏剂、抗炎剂、抗肿瘤剂(如卡莫司汀、顺铂、丝裂霉素或氟尿嘧啶)、免疫药物(如疫苗或免疫刺激剂)、抗血管生成化合物、抗体或抗体片段、基因片段、免疫调节剂、促分泌素、抗血栓形成剂和血管扩张剂、抗氧化剂、抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、抗菌剂、及其混合物。在一个实施方案中，另一种活性成分是尿素。

在一个实施方案中，组合物包含组合物总重量0.1重量％至10重量％的其他活性成分。在一个实施方案中，组合物包含组合物总重量约0.1重量％至约10重量％、优选约0.2重量％至约8重量％、更优选约0.3重量％至约6重量％、还更优选约0.4重量％至约4重量％、还更优选约0.5重量％至约2重量％的其他活性成分。在一个具体的实施方案中，组合物包含组合物总重量0.1重量％至5重量％的其他活性成分。在一个实施方案中，组合物包含组合物总重量约0.1重量％至约5重量％、优选约0.2重量％至约4重量％、更优选约0.3重量％至约3重量％、还更优选约0.4重量％至约2重量％、还更优选约0.5重量％至约1重量％的其他活性成分。在一个具体实施方案中，组合物包含组合物总重量的0.1重量％至4.5重量％、0.25重量％至4重量％、0.5重量％至3重量％、0.75重量％至3.5重量％、1重量％至3重量％、1.25重量％至2.5重量％或1.5重量％至2重量％的其他活性成分。在一个具体实施方案中，组合物包含组合物总重量的约0.1重量％至约4.5重量％、约0.25重量％至约4重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.75重量％至约3.5重量％、约1重量％至约3重量％、约1.25重量％至约2.5重量％或约1.5重量％至约2重量％的其他活性成分。本段中以组合物总重量的重量(重量/重量)列举的所有范围在本文中进一步列举为(i)组合物总体积的重量(重量/体积)或(ii)组合物总体积的体积(体积/体积)。

本发明的组合物可以方便地以剂量单位形式(例如单剂量单位)存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法都包括将活性成分与构成一种或多于一种辅助成分的赋形剂结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体赋形剂或细分的固体赋形剂或两者均匀紧密地结合，然后，如果需要，将产品成型为期望的制剂，来制备组合物。制备过程优选是无菌的。

根据一个实施方案，组合物为乳膏、搽剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、泡沫剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糊剂、雾化混合物或粉剂。根据一个实施方案，组合物是如专利EP 1871345B1(Elan Pharma International Limited County Westmeath)中公开的纳米颗粒厄洛替尼制剂，其内容通过引用并入本文。

根据一个实施方案，组合物是药物组合物。根据一个实施方案，组合物是药物。

根据一个实施方案，该组合物不是凝胶剂的形式。根据一个实施方案，该组合物不包含二甲基亚砜(DMSO)。根据一个实施方案，该组合物不包含乙醇。根据一个实施方案，该组合物不包含异丙醇。根据一个实施方案，该组合物不包含异山梨醇二甲醚。根据一个实施方案，该组合物不包含肉豆蔻酸异丙酯。根据一个实施方案，该组合物不包含油酸。根据一个实施方案，该组合物不包含聚乙二醇。根据一个实施方案，该组合物不包含己二醇。根据一个实施方案，该组合物不包含四氢呋喃聚乙二醇醚。根据一个实施方案，该组合物不包含丙二醇。根据一个实施方案，该组合物不包含甘油。根据一个实施方案，该组合物不是贴剂的形式。

在本发明中，组合物用于局部治疗，即，局部施用包含作为活性成分的厄洛替尼的组合物。

根据一个优选的实施方案，组合物用于角化病的局部治疗。根据一个实施方案，组合物用于获得性角化病的局部治疗。根据一个实施方案，组合物用于遗传性角化病的局部治疗。

根据一个实施方案，角化病是掌跖角化病(PPK)。在一个实施方案中，PPK选自弥漫性掌跖角化病和局灶性掌跖角化病。在一个具体的实施方案中，PPK是弥漫性掌跖角化病。在一个具体的实施方案中，PPK是局灶性掌跖角化病。

根据一个实施方案，PPK是在GUERRA,L.等人，Journal of the European Academyof Dermatology and Venereology,May 2018,Vol.32,No.5,pp.704-719(I.非综合征分类)中公开的任何遗传性PPK，其通过引用并入本文。

在一个实施方案中，PPK选自：

I-1.1掌跖角化病伴感觉神经性耳聋[杂合GJB2突变导致福温克尔综合征(VS)、Bart-Pu mphrey综合征(BPS)和掌跖角化病伴耳聋]

1.1.1GJB2突变导致的残毁性掌跖角化病伴耳聋经典变异型(福温克勒综合征)，

1.1.2GJB2突变导致的掌跖角化病伴白甲症、伴指节垫和伴耳聋(Bart-Pumphrey综合征)。

1.1.3GJB2突变导致的掌跖角化病伴耳聋，

1.1.4MTTS1基因突变导致的掌跖角化病伴耳聋；

I-1.2掌跖角化病伴显著的粘膜受累[Haim-Munk(HMS)和帕皮永-勒菲弗(PLS)综合征]

1.2.1CTSC突变导致的掌跖角化病伴牙周炎(Haim-Munk综合征)，

1.2.2CTSC突变导致的掌跖角化病伴牙周炎(帕皮永-勒菲弗综合征)，

1.2.3局灶性掌跖角化病伴牙龈角化病，

1.2.4稀毛症、骨质溶解、牙周炎、掌跖角化病(HOPP综合征)Van Steensel综合征，

1.2.5RHBDF2(iRHOM2)突变导致的食管胼胝症(Howell-Evans综合征)，

1.2.6NLRP1突变导致的多发性自愈性掌跖癌；

I-1.3掌跖角化病伴心肌病和羊毛状发

1.3.1JUP突变导致的掌跖角化病伴致心律失常性右室心肌病和羊毛状发(Naxos疾病)，

1.3.2DSP突变导致的掌跖角化病伴左室心肌病和羊毛状发(Carvajal综合征，常染色体隐性)，

1.3.3DSP突变导致的扩张型心肌病伴羊毛状发、角化病和先天缺牙(Carvajal综合征，常染色体显性变异)。

1.3.4DSC2突变导致的致心律失常性右室发育不良，伴轻度掌跖角化病和羊毛状发；

I-1.4掌跖角化病伴其他全身性症状

1.4.1TAT突变导致的II型酪氨酸血症(眼皮肤性酪氨酸血症、掌跖角化病伴角膜营养不良，Richner-Hanhart综合征)，

1.4.2DSG1突变导致的掌跖角化病、严重皮炎、多发性过敏和代谢性消瘦(SAM综合征)，

1.4.3RSPO1突变引起的掌跖角化病、鳞状细胞癌和性发育障碍，

1.4.4ENPP1突变导致的点滴状色素减少症和点状掌跖角化病，伴或不伴异位钙化(Cole疾病)，

1.4.5与突变型CFTR等位基因相关的AWP掌部水源性皱纹(水源性肢端角化病)；和其他遗传病中的掌跖角化病。

I-2根据一个实施方案，PPK选自GUERRA,L.等人，Journal of the EuropeanAcademy of Dermatology and Venereology,June 2018,Vol.32,No.6,pp.899-925(II.遗传性PPK综合征分类)中公开的遗传性PPK，其通过引用并入本文。

在一个实施方案中，PPK选自：

II-1.1掌跖角化病伴感觉神经性耳聋[杂合GJB2突变导致福温克勒综合征(VS)、Bart-Pu mphrey综合征(BPS)和掌跖角化病伴耳聋]

1.1.1GJB 2突变导致的残毁性掌跖角化病伴耳聋经典变异型(福温克勒综合征)，

1.1.3GJB2突变导致的掌跖角化病伴耳聋，

1.1.4MTTS1基因突变导致的掌跖角化病伴耳聋；

II-1.2掌跖角化病伴显著的粘膜受累[Haim-Munk(HMS)和帕皮永-勒菲弗(PLS)综合征]

1.2.1CTSC突变导致的掌跖角化病伴牙周炎(Haim-Munk综合征)，

1.2.3局灶性掌跖角化病伴牙龈角化病，

1.2.5RHBDF2(iRHOM2)突变导致的食管胼胝症(Howell-Evans综合征)，

1.2.6NLRP1突变导致的多发性自愈性掌跖癌；

II-1.3掌跖角化病伴心肌病和羊毛状发

II-1.4掌跖角化病伴其他全身性症状

1.4.1TAT突变导致的II型酪氨酸血症((眼皮肤酪氨酸血症、掌跖角化病伴角膜营养不良，Richner-Hanhart综合征)，

1.4.3RSPO1突变引起的掌跖角化病、鳞状细胞癌和性发育障碍，

1.4.5与突变型CFTR等位基因相关的AWP掌部水源性皱纹(水源性肢端角化病)；和

II-2.其他遗传病中的掌跖角化病。

在一个具体的实施方案中，弥漫性掌跖角化病选自可变性红斑角化病、Sybert掌跖角化病、Olmsted综合征和Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合征。在一个更具体的实施方案中，弥漫性掌跖角化病是可变性红斑角化病。在一个更具体的实施方案中，弥漫性掌跖角化病是Sybert掌跖角化病。在一个更具体的实施方案中，弥漫性掌跖角化病是Olmsted综合征。在一个更具体的实施方案中，弥漫性掌跖角化病是Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合征。

在一个具体的实施方案中，局灶性掌跖角化病选自帕皮永-勒菲弗综合征、先天性厚甲症I型、先天性厚甲症II型、局灶性掌跖角化病伴口腔粘膜角化过度和Camisa病。在一个更具体的实施方案中，局灶性掌跖角化病是帕皮永-勒菲弗综合征。在一个更具体的实施方案中，局灶性掌跖角化病选自先天性厚甲症I型和先天性厚甲症II型。在一个更具体的实施方案中，局灶性掌跖角化病为先天性厚甲症I型。在一个更具体的实施方案中，局灶性掌跖角化病为先天性厚甲症II型。在一个更具体的实施方案中，局灶性掌跖角化病是局灶性掌跖角化病伴口腔粘膜角化过度。在一个更具体的实施方案中，局灶性掌跖角化病是Camisa病。在一个具体的实施方案中，角化病选自Olmsted综合征、先天性厚甲症I型和先天性厚甲症II型。

根据一个实施方案，将组合物局部施用于皮肤损伤处，例如手或脚的皮肤损伤处。根据一个实施方案，组合物被局部施用于手和/或脚。在一个实施方案中，将组合物局部施用于对象的至少一只手上。在一个具体的实施方案中，将组合物局部施用到对象的至少一只手的掌部。在第一实施方案中，掌部包括作为手指部分的掌部(“在全掌上施用”)。在第二实施方案中，掌部不包括作为手指部分的掌部(“在主要掌部施用”)。在一个实施方案中，将组合物局部施用于对象的至少一只脚上。在一个具体的实施方案中，将组合物局部施用于对象的至少一只脚的足底。在第一实施方案中，足底包括作为脚指部分的足底(“在全足底上施用”)。在第二实施方案中，足底不包括作为脚趾部分的足底(“在主要足底上施用”)。

根据第一实施方案，将组合物在皮肤上轻轻按摩或摩擦施用，以改善组合物的透皮吸收。根据第二实施方案，组合物在皮肤上无需按摩或摩擦施用。根据一个实施方案，在施用后，在组合物上施用保护装置，诸如敷料、贴剂或衣物。

本发明组合物的另一个优点是它不会扩散到施用区域之外，这避免了对皮肤的不利影响，尤其是对健康皮肤(即，未受角化病影响的皮肤)的不利影响。

根据一个实施方案，在如本文所述局部使用根据本发明的厄洛替尼之前，如本文所述局部使用根据本发明的厄洛替尼的同时和/或如本文所述局部使用根据本发明的厄洛替尼之后，根据本领域已知的用于治疗角化病的方法，向对象口服施用厄洛替尼。在一个实施方案中，厄洛替尼的口服施用在厄洛替尼的局部施用之前进行(顺序施用)。在一个实施方案中，厄洛替尼的口服施用和局部施用是同时进行的。在一个实施方案中，厄洛替尼的口服施用在厄洛替尼的局部施用之后进行(顺序施用)。

根据一个实施方案，根据本发明的用途还包括根据本领域已知的治疗角化病的方法口服施用厄洛替尼的步骤。在一个实施方案中，厄洛替尼的口服施用步骤在厄洛替尼的局部施用步骤之前进行(顺序施用)。在一个实施方案中，厄洛替尼的口服施用步骤和局部施用步骤是同时进行的。在一个实施方案中，厄洛替尼的口服施用步骤在厄洛替尼的局部施用步骤之后进行(顺序施用)。

在一个实施方案中，当对象的损伤强度和/或足底角化强度达到预定水平，例如症状减轻约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％时，使用厄洛替尼的局部施用代替厄洛替尼的口服施用。对象的损伤强度和/或足底角化强度可以由技术人员使用本领域已知的方法进行评估

根据一个实施方案，接受角化病治疗的对象是小于15岁的人。在一个实施方案中，对象是小于14岁的人。在一个实施方案中，对象是小于13岁的人。在一个实施方案中，对象是小于12岁的人。在一个实施方案中，对象是小于11岁的人。在一个实施方案中，对象是小于10岁的人。在一个实施方案中，对象是小于9岁的人。在一个实施方案中，对象是小于8岁的人。在一个实施方案中，对象是小于7岁的人。在一个实施方案中，对象是小于6岁的人。在一个实施方案中，对象是小于5岁的人。在一个实施方案中，对象是小于4岁的人。

在一个实施方案中，对象是小于3岁的人。在一个更具体地实施方案中，对象是小于2岁的人。在一个更具体的实施方案中，对象年龄小于18个月。在一个更具体的实施方案中，对象年龄小于12个月。在一个更具体的实施方案中，对象年龄小于10个月。在一个更具体的实施方案中，对象年龄小于8个月。在一个更具体的实施方案中，对象年龄小于6个月。在一个更具体的实施方案中，对象年龄小于3个月。在一个更具体实施方案中，对象是个新生儿。

根据第一实施方案，接受角化病治疗的对象是学步期的人。根据第一实施方案，接受角化病治疗的对象是行走后的人。在一个实施方案中，“学步期的人”是年龄为0个月至10个月、0个月至11个月、0个月至12个月、0个月至13个月、0个月至14个月、0个月至15个月、0个月至16个月、0个月至17个月或0个月至18个月的人类儿童；取决于具体儿童的发展，但不限于此。

在角化病的局部治疗中，合适的剂量水平通常是对象每平方厘米(cm²)皮肤0.1mg至10mg的组合物，每天施用1次至5次。根据一个实施方案，剂量水平是对象每cm²皮肤约0.1mg至约10mg、优选约0.05mg至约5mg、更优选约0.1mg至约2.5mg的组合物，每天施用1次至3次。根据一个实施方案，剂量水平为对象每cm²皮肤0.5mg至5mg的组合物，每天施用1次至3次。根据一个实施方案，剂量水平是对象每cm²皮肤约0.5mg至约5mg、优选约0.75mg至约2.5mg、更优选约1.25mg至约1.75mg的组合物，每天施用1次至3次。在一个实施方案中，剂量水平为对象每cm²皮肤1mg至3mg的组合物，每天施用1次或2次。在一个实施方案中，剂量水平是对象每cm²皮肤约1mg至约3mg、优选约1.5mg至约2.5mg、更优选约1.5mg至约2mg的组合物，每天施用1次至3次。

然而，应当理解，任何特定对象的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和接受治疗的宿主。

本发明还涉及包含厄洛替尼的织物载体，载体包含载体总重量0.0001重量％至5重量％的厄洛替尼。根据一个实施方案，织物载体包含载体总重量的约0.0001重量％至约5重量％、优选约0.001重量％至约0.5重量％、更优选约0.01重量％至约0.1重量％的厄洛替尼。织物载体可以是织造的或非织造的。根据一个实施方案，载体包含载体总重量0.001重量％至2重量％的厄洛替尼。根据一个实施方案，织物载体包含载体总重量的约0.001重量％至约2重量％、优选约0.01重量％至约0.2重量％，更优选约0.1重量％至约0.2重量％的厄洛替尼。在一个实施方案中，载体包含载体总重量0.01重量％至0.1重量％的厄洛替尼。

本发明还涉及包含上述载体的敷料或贴剂。本发明还涉及包含上述载体的衣物。根据一个实施方案，衣物是手套。在本发明的含义中，手套包括任何尺寸和长度的完整或部分手套(包括无指手套)(包括部分覆盖手臂的手套)。根据一个实施方案，衣物是袜子。在本发明的含义中，袜子包括任何尺寸和长度的完整或部分袜子(包括无指袜子)(从低到高的袜子，包括部分覆盖腿部的袜子)。在一个实施方案中，袜子是保湿凝胶袜子，即还浸渍有保湿凝胶剂的袜子(例如

凝胶袜子)。根据一个实施方案，手套或袜子本身是另一件衣物的一部分。本发明还涉及喷雾剂，其包含如上所述使用的组合物和用于从该组合物提供雾化混合物的装置。

本发明还涉及如上所述包含厄洛替尼的局部用组合物在制造用于角化病治疗的药物中的用途。本发明还涉及在有需要的对象中治疗角化病的方法，包括如上所述向所述对象局部施用治疗有效量的厄洛替尼的步骤。

实施例

通过以下实施例进一步说明本发明。

实施例1：厄洛替尼局部用组合物

厄洛替尼混悬剂

厄洛替尼乳剂

厄洛替尼溶液剂

实施例2：厄洛替尼的局部施用装置

厄洛替尼敷料：含厄洛替尼的敷料制备如下：将1份实施例1中所述的每种组合物(活性凝胶)沉积在10份非织造聚酯载体上，从而提供包含基于组合物的0.05重量/体积％至0.2重量/体积％的厄洛替尼的含有厄洛替尼的载体。然后用聚乙烯膜保护活性凝胶，直到局部施用。将敷料施用于对象身体的受影响组织，例如手或脚，以便将组合物局部施用至对象的皮肤上。厄洛替尼的透皮释放允许厄洛替尼对受影响的组织进行连续的治疗。

厄洛替尼袜子：含厄洛替尼的袜子制备如下：用1份实施例1中所述的每种组合物浸渍20份织造物载体，从而提供包含组合物的0.025重量/体积％至0.1重量/体积％的厄洛替尼的含厄洛替尼的载体。然后将载体缝在市售袜子的内部。对象可以穿着该袜子，以便将组合物局部施用与对象的足部。厄洛替尼的透皮释放允许厄洛替尼对足部皮肤进行连续的治疗。

实施例3：厄洛替尼用于治疗角化病的局部应用

材料和方法

组合物的局部施用：局部用组合物优选在沐浴或淋浴后施用于清洁的皮肤上。乳膏或软膏剂可以用戴手套的手(戴塑料手套或乙烯基手套或乳胶手套)的手指、用刮刀或非无菌棉签施用。软膏剂有封闭作用。根据使用说明和医疗适应症施用其他局部制剂。局部用组合物通常应仅覆盖损伤。轻轻按摩可以促进乳膏和软膏剂的透皮吸收。患者被舒适地安置。在局部施用后，等待几分钟再给她或他穿衣服。每天都在局部性观察治疗方法的效果。询问病人并倾听她或他的感受。

PPK中的评估标准

动力学：通过测量血清厄洛替尼来评估全身性吸收。

临床评估

临床评估由医务人员进行，例如医生或调查员。可以使用本领域已知的各种手段，例如标准化照片。

可以使用以下标准的任何一个或所有：

-表皮角化病减少的评估，

-粗大运动功能测试(EMFG)是评估工具，设计和评估旨在测量脑瘫儿童粗大运动功能随时间或干预的变化，

-瘙痒评分，

-根据活动监测评估步数，

-评估变形及其演变的足迹，

-使用轮椅和/或拐杖的必要性及其演变，

-确定治疗和未治疗的脚之间达到无法忍受的疼痛(VAS-疼痛评分)的压力变化的差异(通过测压法测量)，

-评估应用部位的局部耐受性(VAS-疼痛评分)

-通过记录报告的不良事件(AE)确定厄洛替尼的安全性/毒性，以及

-测量镇痛剂、皮质激素和其他治疗的消耗量。

生活质量(QoL)评估

可以使用以下生活质量量表中的任何一个或所有：

-PGA：患者活动度总体评估量表(患者疾病活动度总体评估(PTGL))：疾病活动度和总体健康。

-CGI-I：临床疗效总评改善量表：要求临床医生评估患者的疾病相对于干预开始时的基线状态改善或恶化程度的7分量表。评定为：极大改善/很大改善/稍微改善/无变化/稍微恶化/比较恶化/严重恶化。

-VAS-Pain：疼痛视觉模拟量表问卷用来评估足部疼痛强度，该量表最常见以“无痛”(0分)和“痛得不能再痛”或“最难以想象的疼痛”(100分[100-mm标尺])为标定。

-Marjorie Gordon功能性健康模式(11项)：健康感知与健康管理、营养与代谢、排泄、活动与运动、认知与感知、睡眠与休息、自我感知与自我概念、角色与关系、性与生殖、应对与应激耐受、价值观与信念。

-HDRS(Ham-D)，汉密尔顿抑郁量表：临床医生使用最广泛的抑郁评定量表。最初的版本包含17项(HDRS17)，与过去一周经历的抑郁症状有关

-Tanner标准或性成熟度分级(SMR)是儿童、青少年和成人身体发育的标准。标准定义了基于外部第一性特征和第二性特征的身体发育测量，如乳房大小、生殖器、睾丸体积和阴毛的发育。

-自填式问卷(六份)：

BoPPK：强调了掌跖角化病在24个问题中的56个项目和4个因素中的负担：与他人的关系、工作和生活活动、自我形象、心理影响。

DLQI：皮肤病生活质量指数的10个问题涉及：皮肤状况、尴尬/自我意识、干扰活动、穿衣、社交/休闲活动、运动、工作/学习、与伴侣/朋友/亲戚的问题、性问题、家庭凌乱/占用时间。

PSS：压力知觉量表的10个问题，在过去的一个月里，你有多频繁地感觉到：因为无法预期的事情发生而心烦意乱？无法掌控生活中重要的事情？紧张又有“压力”？对自己处理个人问题的能力有信心吗？事情正朝着你的方向发展？你无法应付所有你必须做的事情？你已经能够控制生活中的烦恼了？你能掌控一切？你因为无法掌控发生的事情而生气？困难堆积如山，以至于你无法克服？

SF12(12条简表)：关于过去4周的12个问题：健康状况？健康限制适度活动？(搬桌子，推吸尘器，打保龄球，或者打高尔夫)，健康限制爬几层楼梯？身体健康对日常活动完成得不如你所愿？身体健康对经常性活动的限制是在工作种类还是其他活动上？情绪问题结果：完成的不如你所愿？情绪问题结果：工作或其他活动没有像往常一样认真完成？疼痛妨碍了你的正常工作吗？(既包括在外工作和家务)，感觉平静祥和？精力充沛？感到沮丧和忧郁？身体或情绪问题干扰社交活动(如拜访朋友、亲戚等)？

Skindex：8个量表61项：认知影响、社会影响、抑郁、恐惧、尴尬、愤怒、身体不适和身体限制。

Zarit照顾者负担量表：22项问卷评估“负担体验”：你觉得你的亲属要求的帮助比他或她需要的多吗？你觉得因为你和你的亲属在一起的时间太多，使你没有足够的时间留给自己吗？你是否在照顾你的亲属和努力为你的家庭或工作承担其他责任之间感到压力？你对你亲属的行为感到为难吗？当你在亲属身边时，你会感到愤怒吗？你觉得你的亲属目前正以消极的方式影响你与其他家庭成员或朋友的关系吗？你担心你亲属的未来吗？你觉得你的亲属依赖你吗？当你在亲属身边时，你会感到紧张吗？你觉得你的健康因为你和你亲属的关系而受损了吗？你觉得因为你的亲属，你没有你想要的那么多隐私吗？你觉得你的社交生活因为你照顾你的亲属而受到影响吗？因为你的亲属，你对邀请朋友来家里感到不舒服吗？你是否觉得你的亲属似乎期望你照顾他或她，好像你是他或她唯一可以依靠的人？你觉得除了其余的开销之外，你没有足够的钱来照顾你的亲属吗？你觉得你将无法再照顾你的亲属了吗？自从你的亲属生病后，你觉得你失去了对自己生活的控制吗？你希望你能把照顾你亲属的工作交给别人吗？你对如何对待你的亲属感到不确定吗？你觉得你应该为你的亲属做更多吗？你觉得在照顾你的亲属方面你能做得更好吗？总的来说，你觉得照顾你的亲属有多大负担？

结果：使用动力学评估、临床评估和/或生活质量(QoL)评估来评估角化病局部治疗的成功。

实施例4：厄洛替尼在儿童角化病局部治疗中的局部应用

材料和方法

厄洛替尼施用：患者是表现出足底角化病症状的儿童。这些儿童的年龄通常在11岁至15岁之间。通过本领域已知的方法(例如疼痛视觉模拟评分法)测量，这些儿童通常具有高水平的疼痛感。厄洛替尼组合物的局部应用在患者的掌部和/或足底每天进行一次，持续三个月。局部用组合物通常应仅覆盖损伤。厄洛替尼组合物是乳膏或凝胶剂。厄洛替尼组合物优选在沐浴或淋浴后施用于清洁的皮肤上。厄洛替尼组合物可以用戴手套的手(戴塑料手套或乙烯基手套或乳胶手套)的手指、用刮刀或非无菌的棉签应用，不按摩也不摩擦。然后，用敷料(绷带)覆盖皮肤。

PPK中的评估标准

生活质量(QoL)评估：通过识别儿童面部的疼痛迹象来进行疼痛评估。这种识别可以由父母和/或保健专业人员来完成，任选地由包括记录设备、面部识别软件和计算机的医疗设备来辅助。

临床评估：也监测可能出现的角化过度病变。当相关时，也使用如上文实施例3中所述的PPK的其他评估标准。

实施例5：厄洛替尼在儿童角化病的连续口服和局部治疗中的局部应用

材料和方法

厄洛替尼施用：患者是表现出足底损伤和/或角化病和Olmsted或先天性厚甲症的症状的儿童。这些儿童的年龄通常在11岁至15岁。通过本领域已知的方法(例如疼痛视觉模拟评分法)测量，这些儿童通常具有高水平的疼痛感。通过一系列治疗方法来治疗患者：(1)首先是根据使用说明和医疗指征的口服厄洛替尼治疗方法，然后是(2)当损伤强度和/或足底角化强度已经减弱时，如本文所述的厄洛替尼局部治疗方法。厄洛替尼组合物的局部应用在患者的掌部和/或足底每天进行一次，持续三个月。局部用组合物通常应仅覆盖损伤。厄洛替尼组合物是乳膏或凝胶剂。厄洛替尼组合物优选在沐浴或淋浴后应用于清洁的皮肤上。厄洛替尼组合物可以用戴手套的手(戴塑料手套或乙烯基手套或乳胶手套)的手指、用刮刀或非无菌的棉签施用，不按摩也不摩擦。然后，用敷料(绷带)覆盖皮肤。

PPK中的评估标准：PPK的评估标准如上文实施例3中所述。

结果：使用动力学评估、临床评估和/或生活质量(QoL)评估来评估角化病治疗的成功。

Claims

1.一种局部用组合物，其用于角化病的治疗；

其中所述组合物包含：

-组合物总重量的约0.01重量％至约10重量％的厄洛替尼，和

-至少一种药学上可接受的赋形剂；

其中所述组合物局部施用于对象；和

其中所述对象是小于15岁的人。

2.根据权利要求1所述之用途的组合物，其中所述角化病为掌跖角化病，优选遗传性掌跖角化病。

3.根据权利要求2所述之用途的组合物，其中所述掌跖角化病选自：

-遗传性弥漫性掌跖角化病，诸如可变性红斑角化病、Sybert掌跖角化病、Olmsted综合征或Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合征；和

-遗传性局灶性掌跖角化病，如帕皮永-勒菲弗综合征、先天性厚甲症I型、先天性厚甲症II型、局灶性掌跖角化病伴口腔黏膜角化过度或Camisa病。

4.根据权利要求3所述之用途的组合物，其中所述掌跖角化病选自Olmsted综合征、先天性厚甲症I型和先天性厚甲症II型。

5.根据权利要求1至4中任一项所述之用途的组合物，其中所述组合物包含组合物总重量的约0.1重量％至约5重量％的厄洛替尼。

6.根据权利要求1至5中任一项所述之用途的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括选自醇、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(C₁₀-C₁₄)烷基醚、丙二醇(C₆-C₁₀)烷基醚、聚乙二醇(C₆-C₁₀)烷基醚、聚乙二醇、环糊精、及其混合物的透皮吸收促进剂；优选地，透皮吸收促进剂选自乙醇、异丙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯(4)月桂基醚、丙二醇单辛酸酯、聚乙二醇辛酸酯、PEG 400、β-环糊精及其混合物。

7.根据权利要求1至6中任一项所述之用途的组合物，其中所述组合物为乳膏、搽剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、泡沫剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糊剂、雾化混合物或粉剂。

8.根据权利要求1至7中任一项所述之用途的组合物，其中所述组合物局部施用于皮肤损伤处。

9.根据权利要求1至8中任一项所述之用途的组合物，其中所述组合物局部施用于手和/或脚。

10.根据权利要求1到9中任一项所述之用途的组合物，其中所述用途包括向所述对象口服施用厄洛替尼。

11.根据权利要求10所述之用途的组合物，其中所述用途包括在向对象局部施用组合物之前和/或之后，向对象口服施用厄洛替尼。

12.根据权利要求1至11中任一项所述之用途的组合物，其中所述对象为小于13岁、优选小于10岁、更优选小于7岁、还优选小于5岁的人。

13.一种包含厄洛替尼的织造或非织造织物载体，其包含载体总重量的约0.001重量％至约2重量％、优选约0.01重量％至约0.1重量％的厄洛替尼。

14.一种包含权利要求13所述的载体的敷料或贴剂。

15.一种包含权利要求13所述的载体的手套或袜子。