CN115737568A - 一种利培酮鼻用粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种利培酮鼻用粉雾剂及其制备方法，所述制备方法，包括如下步骤：步骤1、将利培酮和增溶剂加入到质量浓度为45‑55%的乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制成喷雾干燥前驱液；步骤2、将喷雾干燥前驱液喷雾干燥，收集粉末，即利培酮鼻用粉雾剂。本发明工艺简单、制剂稳定性好，起效快速，具有较高的可释放剂量，且剂型给药方式简便，相较于传统的口服片剂及注射制剂而言，提高了精神患者的给药依从性。

Description

一种利培酮鼻用粉雾剂及其制备方法

技术领域

本发明属于利培酮鼻用制剂技术领域，具体涉及一种利培酮鼻用粉雾剂及其制备方法。

背景技术

利培酮是一种选择性单胺能拮抗剂，属于第二代抗精神病药物，具有低锥体外系副作用、耐受性良好等优点，主要用于治疗精神分裂症、躁狂症和痴呆症等。

目前，用于临床治疗的利培酮剂型主要有口服片剂、口服溶液剂以及长效缓释微球注射剂。但利培酮口服制剂存在首过效应，注射剂费用昂贵，且首次给药后存在滞后期，在滞后期内需要采用额外的其他剂型进行给药，弥补滞后期药物浓度不达标的问题。而随着对利培酮研究的深入，目前已经证实利培酮可以通过嗅觉区域和三叉神经通路，使药物绕过血脑屏障进入中枢神经系统，因此，开发一种可以绕过血脑屏障的利培酮鼻用粉雾剂，作为口服制剂的替代剂型，以提高药物在大脑中的药物浓度显得至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种利培酮鼻用粉雾剂及其制备方法，其成分简单、制剂稳定性好，起效快速，具有较高的可释放剂量。

为实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：

技术方案一：

一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将利培酮和增溶剂加入到质量浓度为45-55％的乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制成喷雾干燥前驱液；

步骤2、将喷雾干燥前驱液喷雾干燥，收集粉末，即利培酮鼻用粉雾剂。

作为优选的技术方案，步骤1中，以重量份计，利培酮为10-25份；增溶剂为75-90份。

作为优选的技术方案，步骤1中，所述搅拌的时间为4-6h，所述搅拌的温度为38-42摄氏度。

作为优选的技术方案，所述增溶剂采用环糊精；所述环糊精采用羟丙基-β-环糊精。

作为优选的技术方案，步骤2中，所述喷雾干燥前驱液经30-120微米微流控喷嘴注入喷雾干燥塔。

作为优选的技术方案，所述喷雾干燥采用喷雾干燥塔；

所述喷雾干燥塔的入口温度为175-185℃，循环风流量200-300L/min，出口温度为55-65℃。

作为优选的技术方案，所述喷雾干燥塔的压电陶瓷喷嘴的振动频率为7-15kHz；增幅为10-20vpp。

技术方案二：

一种由所述制备方法制备的利培酮鼻用粉雾剂。

作为优选的技术方案，所述鼻用粉雾剂的平均粒径为30-50μm。

技术方案三：

一种所述的利培酮鼻用粉雾剂的保藏方法，包括：

将利培酮鼻用粉雾剂装入样品瓶中密封后，置于小于等于25℃的温度，且小于等于35％的湿度环境下密封避光保藏。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明以利培酮为活性分子，羟丙基-β-环糊精为增溶剂，构成组分较单一，采用结合特定的鼻用粉雾剂给药装置可以实现轻松递送。

本发明采用喷雾干燥法进行鼻用粉雾剂的制备，通过限定喷雾干燥的各参数，提高了鼻用粉雾剂的稳定性和质量均一性。

本发明喷雾干燥前驱液中增加增溶剂，其可以提高利培酮原药在鼻甲和嗅觉区域的沉积率。

本发明工艺简单、制剂稳定性好，起效快速，具有较高的可释放剂量，且剂型给药方式简便，相较于传统的口服片剂及注射制剂而言，提高了精神患者的给药依从性。

附图说明

图1为本发明中各实施例和对比例制备的利培酮鼻用粉雾剂的扫描电镜图；

图2为本发明中各实施例和对比例制备的利培酮鼻用粉雾剂的XRD图像；

图3为本发明中各实施例和对比例制备的利培酮鼻用粉雾剂的DSC图像；

图4为本发明中各实施例和对比例制备的利培酮鼻用粉雾剂的鼻腔模型给药递送局部沉积分数图像；

图5为本发明3D打印真实人体CT扫描鼻腔模型沉积实验的操作示意图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行进一步详细的叙述。

实施例1：

一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将25g的利培酮和75g的增溶剂环糊精加入到9900g的质量浓度为50％的乙醇溶液中，于40℃的水浴池中磁力搅拌5小时至溶液澄清，制成喷雾干燥前驱液；

步骤2、将喷雾干燥前驱液经75微米微流控喷嘴注入喷雾干燥塔进行喷雾干燥，收集粉末，即为利培酮鼻用粉雾剂；所述喷雾干燥塔的入口温度为180℃，循环风流量250L/min，出口温度为60℃；所述喷雾干燥塔的压电陶瓷喷嘴的振动频率为10kHz；增幅为15vpp。

本实施例制备的利培酮鼻用粉雾剂中，利培酮的百分含量为25％，增溶剂的百分含量为75％。

一种利培酮鼻用粉雾剂的保藏方法，包括：将利培酮鼻用粉雾剂装入样品瓶中密封后，置于小于等于25℃的温度，且小于等于35％的湿度环境下密封避光保藏。

实施例2

一种利培酮鼻用粉雾剂，其制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将14.3g的利培酮和85.7g的增溶剂环糊精加入到9900g质量浓度为50％的乙醇溶液中，于40℃的水浴池中磁力搅拌5小时至溶液澄清，制成喷雾干燥前驱液；

步骤2、将喷雾干燥前驱液经75微米微流控喷嘴注入喷雾干燥塔进行喷雾干燥，收集粉末，即为利培酮鼻用粉雾剂；所述喷雾干燥塔的入口温度为180℃，循环风流量250L/min，出口温度为60℃；所述喷雾干燥塔的压电陶瓷喷嘴的振动频率为10kHz；增幅为15vpp。

本实施例制备的利培酮鼻用粉雾剂中，利培酮的百分含量为14.3％，增溶剂的百分含量为85.7％。

一种利培酮鼻用粉雾剂的保藏方法，包括：将利培酮鼻用粉雾剂装入样品瓶中密封后，置于小于等于25℃的温度，且小于等于35％的湿度环境下密封避光保藏。

实施例3

一种利培酮鼻用粉雾剂，其制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将10g的利培酮和90g的增溶剂环糊精加入到9900g质量浓度为50％的乙醇溶液中，于40℃的水浴池中磁力搅拌5小时至溶液澄清，制成喷雾干燥前驱液；

步骤2、将喷雾干燥前驱液经75微米微流控喷嘴注入喷雾干燥塔进行喷雾干燥，收集粉末，即为利培酮鼻用粉雾剂；所述喷雾干燥塔的入口温度为180℃，循环风流量250L/min，出口温度为60℃；所述喷雾干燥塔的压电陶瓷喷嘴的振动频率为10kHz；增幅为15vpp。

本实施例制备的利培酮鼻用粉雾剂中，利培酮的百分含量为10％，增溶剂的百分含量为90％。

一种利培酮鼻用粉雾剂的保藏方法，包括：将利培酮鼻用粉雾剂装入样品瓶中密封后，置于小于等于25℃的温度，且小于等于35％的湿度环境下密封避光保藏。

对比例1

一种利培酮鼻用粉雾剂，其制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将25g的利培酮加入到2475g质量浓度为50％的乙醇溶液中，于40℃的水浴池中磁力搅拌5小时至溶液澄清，制成喷雾干燥前驱液；

步骤2、将喷雾干燥前驱液经75微米微流控喷嘴注入喷雾干燥塔进行喷雾干燥，收集粉末，即为利培酮鼻用粉雾剂；所述喷雾干燥塔的入口温度为160℃，循环风流量250L/min，出口温度为40℃；所述喷雾干燥塔的压电陶瓷喷嘴的振动频率为10kHz；增幅为15vpp。

本实施例制备的利培酮鼻用粉雾剂中，利培酮的百分含量为100％。

一种利培酮鼻用粉雾剂的保藏方法，包括：将利培酮鼻用粉雾剂装入样品瓶中密封后，置于小于等于25℃的温度，且小于等于35％的湿度环境下密封避光保藏。

效果例1：粒径分布

对各实施例和对比例制备的利培酮鼻用粉雾剂分别进行粒度分析及含水量测定，结果见表1；

使用Image J软件对得到的SEM图片进行粒径分析

含水量分析：样品粉末的水分含量通过库仑法Karl-Fisher滴定法测定。使用的测量系统是ZDJ-32Karl-Fisher电量计。首先，在滴定烧杯中加入约40mL作为溶剂的无水甲醇，洗涤3次；然后依次进行水的预滴定、水漂、水的校准；最后，称取约10mg的样品放入滴定烧杯中，开始测量。样品一式三份制作并取平均值。

表1

实施例编号	水分含量(％)	粒径(μm)
			实施例1	3.97±0.31	35.71±3.18
实施例2	3.54±0.55	36.67±4.47
			实施例3	3.22±0.17	44.54±5.33
对比例1	5.61±1.47	86.54±7.71

效果例2：表面形貌

对各实施例和对比例制得的利培酮鼻用粉雾剂进行表面形貌扫描，结果见图1；

扫描电子显微镜(SEM,S-4700,Hitachi High Technologies Corporation,Japan)用于表征粉末形态。SEM的加速电压为15kV，图像放大倍数为300-10000倍。观察前，将导电碳带固定在制样台上，将适量的样品粉末置于导电碳带上，然后装入离子溅射镀膜机(MC1000，Hitachi Ltd.，Japan)中。最后，通过溅射将粉末镀铂以使表面样品导电并避免在SEM观察期间电荷积聚。

从图1可以看出，对比例1中利培酮直接喷雾干燥得到的对比例颗粒尺寸明显比含有环糊精喷雾干燥的实施例的颗粒尺寸大。而实施例中随着环糊精占比的改变，呈现出不同的颗粒形貌：当药辅比(利培酮：环糊精)为1：3时，颗粒为光滑的球形；当药辅比(利培酮：环糊精)为1：6时，颗粒转变为内部凹陷的形貌；当药辅比(利培酮：环糊精)为1：9时，颗粒呈褶皱态。

效果例3：DSC图像

对各实施例和对比例制得的利培酮鼻用粉雾剂分别进行热分析，结果见图2；

样品的DSC热分析图谱(图2)是用差示扫描量热仪(Mettler Toledo DSC 3+)进行的。

准确称量约5mg粉末样品置于带有单孔盖的40μL氧化铝锅中。以空白铝盘作为参比，以10℃/min-1的升温速率，在20至220℃范围内进行扫描。记录差示扫描量热曲线。

从图2可以看出，对比例1中可以在171.67摄氏度处出现利培酮的内热峰，而实施例1和实施例2中则无明显的对应峰。这与粉末样品中利培酮的占比有关。当利培酮占比较高时(如图2，c实施例3)仍然能观察到明显的内热峰。

效果例4：XRD图像

对各实施例和对比例制得的利培酮鼻用粉雾剂分别进行光谱分析，结果见图3；

样品的X射线衍射(XRD)图像(图3)通过台式衍射仪(D2 PHASER,Bruker,Germany)获得。该设备配备有Cu-Kα

规格辐射源，可在30kV和10mA下测量。在准备过程中，将样品置于零背景玻璃载玻片中并手动压实。最终扫描范围为10°-60°(基于2θ)，步长为0.02°，每步0.2秒。

从图3可以看出，实施例1-3和对比例1的样品均为无定形状态，这主要是因为喷雾干燥过程中活性成分主要以无定形形式均匀分散。

效果例5：体外沉积特性评价

将各实施例和对比例制备的利培酮鼻用粉雾剂进行体外沉积性能评价，结果见图4；

粉末体外沉积性能测定：本测试采用3D打印真实人体CT扫描鼻腔模型，进行鼻用粉雾剂体外沉积特性评价，3D鼻腔模型详见图5。

3D模型：鼻腔模型由五个部分组成：即鼻咽、鼻前庭、嗅区、中鼻甲和下鼻甲。其中嗅区具有直接从鼻腔到大脑给药的潜力，鼻甲则是实现局部药物作用或全身药物作用的目标区域。在沉积特性评估期间，使用简化的鼻粉输送装置通过呼吸模拟器将20毫克粉末注入鼻腔模型。呼吸模拟器可以在3秒内实现流速达到50L/min。给药角度定为与水平方向成60°，给药装置尖端插入距离为5毫米。为了减少颗粒碰触模型内壁时产生反弹，实验前在鼻腔模型内壁均匀涂抹含有1％吐温20的甲醇溶液。实验前后称量鼻粉输送装置，以确定实际递送的样品量。给药后，拆解鼻腔模型，用去离子水冲洗各组分，以实现沉积粉末的完全溶解。用紫外分光光度法测量利培酮的含量。

从图4可以看出，在50L/min的模拟呼吸流量下，实施例1、2、3均为有效递送，表现为90％以上的剂量被递送至鼻腔中，而对比例1仅有31.27％的递送剂量，其原因可能是纯利培酮喷雾干燥粉末的流动性较差，粉末容易团聚。并且，所有实施例在鼻甲和嗅觉区域的沉积率表现良好，其分别为10.20±0.17％，13.34±0.73％及9.96±0.41％，具有良好的脑靶向性。

以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1、将利培酮和增溶剂加入到质量浓度为45-55%的乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制成喷雾干燥前驱液；

步骤2、将喷雾干燥前驱液喷雾干燥，收集粉末，即利培酮鼻用粉雾剂。

2.根据权利要求1所述的一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，其特征在于，

步骤1中，以重量份计，利培酮为10-25份；增溶剂为75-90份。

3.根据权利要求1所述的一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，其特征在于，

步骤1中，所述搅拌的时间为4-6h，所述搅拌的温度为38-42摄氏度。

4.根据权利要求1所述的一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，其特征在于，

所述增溶剂采用聚乙烯醇(PVA)，羟丙基甲基纤维素（HPMC），环糊精，优选环糊精。

5.根据权利要求1所述的一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，其特征在于，

步骤2中，所述喷雾干燥前驱液经30-120微米微流控喷嘴注入喷雾干燥塔。

6.根据权利要求1所述的一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，其特征在于，

所述喷雾干燥采用中试级别喷雾干燥塔；

所述喷雾干燥塔的入口温度为 175-185℃，循环风流量200-300 L/min，出口温度为55-65℃。

7.根据权利要求6所述的一种利培酮鼻用粉雾剂的制备方法，其特征在于，

所述喷雾干燥塔的压电陶瓷喷嘴的振动频率为7-15kHz；增幅为10-20vpp。

8.一种由权利要求1-7任一项所述制备方法制备的利培酮鼻用粉雾剂。

9.根据权利要求8所述的一种利培酮鼻用粉雾剂，其特征在于，

所述鼻用粉雾剂的平均粒径为30-50μm。

10.一种如权利要求8所述的利培酮鼻用粉雾剂的保藏方法，其特征在于，包括：

将利培酮鼻用粉雾剂装入样品瓶中密封后，置于小于等于25℃的温度，且小于等于35%的湿度环境下密封避光保藏。

Images