CN115716817B - 6,8-环三硫辛酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的6,8‑环三硫辛酸的制备方法，所述方法包括：在第一溶剂存在下，在80℃～135℃的温度下，硫辛酸与硫磺反应，生成6,8‑环三硫辛酸，反应式如下。该方法以硫辛酸为原料，通过一步反应得到6,8‑环三硫辛酸，且纯化过程简单便捷，无硫化氢气体生成，收率较高。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法。
背景技术
硫辛酸(lipoic acid)，分子式为C8H14O2S2，是一种有机化合物，可作为辅酶参与机体内的物质代谢中的酰基转移，能消除导致加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能活氧剂。
硫辛酸是B族维生素，在欧洲是用于治疗糖尿病性神经病或神经系统并发症的药物；硫辛酸还是一种超强型的抗氧化剂，被称为“万能抗氧化剂”，更是自由基捕手，有效增强体内免疫系统，免受于自由基的破坏；硫辛酸是一种重金属螯合剂，可以用于治疗重金属中毒；硫辛酸类药可抑制早老性痴呆。
目前，硫辛酸主要是采用化学法合成。例如，生产硫辛酸常以双氯单酯为原料，与硫化钠、硫磺为硫化剂硫化为硫辛酸酯，再进行水解得到硫辛酸。其生产过程如下：
然而，在上述硫辛酸生产过程中，在环合反应中不可避免地有副产物硫辛酸杂质A即6,8-环三硫辛酸生成，其结构式如下：
因此有必要合成出6,8-环三硫辛酸，作为标准品以精准地测量出硫辛酸原料及其制剂中该杂质的含量，以确保用药安全。
中国专利文献CN111320603A披露了一种6,8-环三硫辛酸的制备方法，利用硫辛酸中间体6,8-二氯辛酸乙酯在碱水中进行皂化反应得到6,8-二氯辛酸钠，再硫化环合，硫化环合后进行酸化，然后过滤得到粗品，经重结晶得到6,8-环三硫辛酸。该工艺经过多步骤进行反应，操作较复杂繁琐，且实验过程中有硫化氢气体生成，对身体以及环境均有危害。
中国专利文献CN107652264A披露了另一种6,8-环三硫辛酸的制备方法，以硫磺、硫化钠为原料，制备三硫化钠，趁热滴加双氯单酯进行环合反应，滴加氢氧化钠，进行碱性水解；再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取，收集甲苯液，对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液，最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A。该工艺酸化后会有大量的硫化氢气体生成，对实验设备、保护措施有较大的要求，且硫化氢气体危害环境，损害操作人身体健康。
发明内容
因此，有必要研发一种简便、有效的新的6,8-环三硫辛酸的制备方法。本发明的目的在于提供一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法，该方法以硫辛酸为原料，通过一步反应得到6,8-环三硫辛酸，且纯化过程简单便捷，无硫化氢气体生成，收率较高。
根据本发明，本发明提供的6,8-环三硫辛酸的制备方法，包括：
在第一溶剂存在下，在80℃～135℃的温度下，硫辛酸与硫磺反应，生成6,8-环三硫辛酸。
下面更具体地描述本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法。
在第一溶剂存在下，在80℃～135℃的温度下，硫辛酸与硫磺反应，生成6,8-环三硫辛酸，反应式如下：
在上述反应，硫磺与硫辛酸的摩尔比可以为1～10，且优选为2～4，例如可以为2；所述第一溶剂选自DMF、DMAC、NMP、DMSO和甲苯中的一种或多种，且优选选自DMF和DMAC中；对所述第一溶剂的用量不作限制，只要硫辛酸与硫磺溶解并顺利反应即可，例如可以为5ml/g硫辛酸～15ml/g硫辛酸；所述反应温度为80℃～135℃，且优选100℃～120℃；反应时间可以为2～8小时，例如可以为5小时。
本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法，还包括：在反应完成后分离和纯化6,8-环三硫辛酸。具体地，在反应完成后，向反应液中加入第二溶剂，使过量的硫磺析出，经过滤得到澄清反应液；向该澄清反应液中加入水，6,8-环三硫辛酸析出，经过滤、水洗涤、干燥，得到6,8-环三硫辛酸。
更具体地，在反应完成后，降温至室温，向反应液中加入第二溶剂，使过量的硫磺等析出，该第二溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，且优选乙醇或甲醇；第二溶剂用量可以为第二溶剂与第一溶剂的体积比为5:1～1:5，优选2:1～1:1，例如可以为1:1；而后，经过过滤得到澄清反应液，向该澄清反应液中加入水，6,8-环三硫辛酸析出，水的用量为水与第一溶剂和第二溶剂总量的体积比为1:3～3:1，优选2:1～1:1，例如可以为5:3；而后经过滤、水洗涤、干燥，得到6,8-环三硫辛酸粗品。
根据需要，可以对上述得到的6,8-环三硫辛酸粗品进行重结晶，从而能得到纯化的6,8-环三硫辛酸。具体地，向上述得到的6,8-环三硫辛酸加入第三溶剂，加热回流使其溶解，而后蒸馏出部分第三溶剂，将剩余物置于0℃～10℃下冷却结晶，且优选置于0℃～5℃下冷却结晶，经养晶、过滤、干燥，得到纯化的合格的6,8-环三硫辛酸。其中，所述第三溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、甲基叔丁基醚、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种，且优选丙酮；第三溶剂的用量为采用过量的第三溶剂加热回流来溶解6,8-环三硫辛酸，而后蒸馏出部分第三溶剂，使得剩余物处于出晶前的状态，处于1.5ml第三溶剂/g 6,8-环三硫辛酸～3.5ml第三溶剂/g 6,8-环三硫辛酸，若溶剂过多则会导致出晶失败或者收率较低，溶剂过少除杂效果较差。
有益效果
本发明提供了一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法，以硫辛酸为原料，通过一步反应得到6,8-环三硫辛酸，经过重结晶可以制备高纯的6,8-环三硫辛酸，且收率较高；反应物料、反应过程以及后处理都较为简便，且整个过程不产生有毒性气体硫化氢。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸质谱图；
图2是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸的核磁共振氢谱图；
图3是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸的核磁共振碳谱图；以及
图4是图3的核磁共振碳谱图在20-50ppm的放大图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法作进一步的详细说明，且本发明的保护范围不限于以下实施例，列举这些实施例仅出于示例性目的而不以任何方式限制本发明。
实施例1
在100mL的反应瓶中，加入3g硫辛酸(0.0145mol)，并加入0.93g硫磺(0.029mol)，而后加入30ml DMF，升温到120℃，硫磺溶解，搅拌反应5h；反应结束后，降温到室温，加入30ml乙醇，析出过量的硫磺等无机杂质，过滤得到澄清反应液；向该反应液中加入100ml水，析出6,8-环三硫辛酸，过滤，并用50ml水洗涤三次，真空干燥，得6,8-环三硫辛酸粗品。
将6,8-环三硫辛酸粗品转移到50ml结晶瓶中，加入丙酮20ml，加热至回流，6,8-环三硫辛酸粗品完全溶解，而后蒸出12ml左右的丙酮，剩余丙酮量处于6,8-环三硫辛酸出晶前的状态，并将该结晶瓶放置在0℃～5℃之间结晶，养晶1h后，过滤、干燥，得到2.8g合格的6,8-环三硫辛酸，纯度为：99.1％，收率为：80.78％。
ESI-MS:236.9(M-H),475.0(2M-H)(参见图1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57-1.86(m,7H),2.08-2.22(m,3H),3.08-3.32(m,3H),11.97(s,1H)(参见图2)。
13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:24.1,33.4,38.8-39.9,174.3(参见图3-图4)。
实施例2
在100mL的反应瓶中，加入3g硫辛酸(0.0145mol)，并加入0.93g硫磺(0.029mol)，而后加入30ml DMAC，升温到120℃，硫磺溶解，搅拌反应5h；反应结束后，降温到室温，加入30ml乙醇，析出过量的硫磺等无机杂质，过滤得到澄清反应液；向该反应液中加入100ml水，析出6,8-环三硫辛酸，过滤，并用50ml水洗涤三次，真空干燥，得6,8-环三硫辛酸粗品。
将6,8-环三硫辛酸粗品转移到50ml结晶瓶中，加入丙酮20ml，加热至回流，6,8-环三硫辛酸粗品完全溶解，而后蒸出12ml左右的丙酮，使得剩余丙酮用量处于6,8-环三硫辛酸出晶前的状态，并将该结晶瓶放置在0℃～5℃之间结晶，养晶1h后，过滤、干燥，得到2.9g合格的6,8-环三硫辛酸，纯度为：99.5％，收率为：83.67％。
Claims (3)
1.一种6,8-环三硫辛酸的制备方法，该方法包括：
在第一溶剂存在下，在100℃～120℃的温度下，硫辛酸与硫磺反应，生成6,8-环三硫辛酸，其中，硫磺与硫辛酸的摩尔比为2～4，所述第一溶剂选自DMF和DMAC中，所述第一溶剂的用量为5ml每g硫辛酸～15ml每g硫辛酸，反应时间为2～8小时；
在反应完成后，向反应液中加入第二溶剂，使过量的硫磺析出，经过滤得到澄清反应液；向该澄清反应液中加入水，6,8-环三硫辛酸析出，经过滤、水洗涤、干燥，得到6,8-环三硫辛酸，其中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，第二溶剂用量为第二溶剂与第一溶剂的体积比为5:1～1:5，水的用量为水与第一溶剂和第二溶剂总量的体积比为1:3～3:1；
对上述得到的6,8-环三硫辛酸粗品进行重结晶，从而能得到纯化的6,8-环三硫辛酸，所述重结晶包括：向上述得到的6,8-环三硫辛酸加入丙酮，加热回流使其溶解，而后蒸馏出部分丙酮，将剩余物置于0℃～10℃下冷却结晶，经养晶、过滤、干燥，得到纯化的6,8-环三硫辛酸，其中剩余物处于出晶前的状态，处于1.5ml丙酮每g 6,8-环三硫辛酸～3.5ml丙酮每g 6,8-环三硫辛酸。
2.根据权利要求1所述的6,8-环三硫辛酸的制备方法，其特征是，所述第二溶剂为乙醇或甲醇；第二溶剂用量为第二溶剂与第一溶剂的体积比为2:1～1:1；所述向该澄清反应液中加入水，水的用量为水与第一溶剂和第二溶剂总量的体积比为2:1～1:1。
3.根据权利要求1所述的6,8-环三硫辛酸的制备方法，其特征是，所述丙酮的用量为采用过量的丙酮加热回流来溶解6,8-环三硫辛酸，而后蒸馏出部分丙酮，将剩余物置于0℃～5℃下冷却结晶，经养晶、过滤、干燥，得到纯化的6,8-环三硫辛酸。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101607955A (zh) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | 上海津力化工有限公司 | 一种低残留硫辛酸的制备方法 |
| CN107652264A (zh) * | 2017-09-25 | 2018-02-02 | 苏州华诺医药有限公司 | 硫辛酸杂质a的制备方法 |
| CN111320603A (zh) * | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫辛酸工艺杂质的制备方法 |
| CN113234059A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-08-10 | 四川智强医药科技开发有限公司 | 硫辛酸杂质a的制备方法 |
| CN113354615A (zh) * | 2020-03-02 | 2021-09-07 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法 |
| WO2022045212A1 (ja) * | 2020-08-27 | 2022-03-03 | 協和ファーマケミカル株式会社 | トリスルフィド化合物及びその包接体 |
| CN115087635A (zh) * | 2020-03-31 | 2022-09-20 | 协和医药化工股份有限公司 | 三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法 |
-
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101607955A (zh) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | 上海津力化工有限公司 | 一种低残留硫辛酸的制备方法 |
| CN107652264A (zh) * | 2017-09-25 | 2018-02-02 | 苏州华诺医药有限公司 | 硫辛酸杂质a的制备方法 |
| CN111320603A (zh) * | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫辛酸工艺杂质的制备方法 |
| CN113354615A (zh) * | 2020-03-02 | 2021-09-07 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法 |
| CN115087635A (zh) * | 2020-03-31 | 2022-09-20 | 协和医药化工股份有限公司 | 三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法 |
| WO2022045212A1 (ja) * | 2020-08-27 | 2022-03-03 | 協和ファーマケミカル株式会社 | トリスルフィド化合物及びその包接体 |
| CN113234059A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-08-10 | 四川智强医药科技开发有限公司 | 硫辛酸杂质a的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Teuber, Lene等.Synthesis of diethyl 1,2,3,4-tetrathiepane-6,6-dicarboxylate: a new heterocyclic system.《Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry 》.1988,620-622. * |
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