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CN115611878A - 一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其制备与应用 - Google Patents

一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其制备与应用 Download PDF

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CN115611878A
CN115611878A CN202211263878.5A CN202211263878A CN115611878A CN 115611878 A CN115611878 A CN 115611878A CN 202211263878 A CN202211263878 A CN 202211263878A CN 115611878 A CN115611878 A CN 115611878A
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3‑芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其制备与应用。本发明提供了一种3‑芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，具有式1所示结构通式；所述式1中的R为
Figure DDA0003892260150000011
Figure DDA0003892260150000012
式1中的n为0或1。本发明提供的3‑芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体为兼具化学催化活性和生物药理活性的“多功能”配体分子，不仅可以用于催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应，而且配体分子对多种农业病原菌表现出较好的抑菌活性。对于生物学和化学研究领域有着重要的意义。
Figure DDA0003892260150000013

Description

一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其制备与应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其制备与应用。
背景技术
“配体”(Ligand)在生物学和化学研究领域中都占有重要的地位：(1)在生物学中，配体可以与蛋白等生物分子相互作用，进而引起特定的生物效应，如疾病治疗或者靶标研究等；(2)在化学中，特别是金属有机化学中，配体可以与特定的金属络合形成一定的复合物，进而改变金属本身的空间效应和电子效应，实现功能分子的制备，特别是用于多种多样的有机合成转化。
含有噁唑啉的杂环类化合物广泛分布于活性天然产物和药物分子中，在药物分子设计及化合物发掘中占有重要地位。吡啶-噁唑啉配体与金属络合形成的配合物在许多类型反应中表现出优良的催化性能，已成功应用于各种不对称催化反应中。
但是，目前还未见同时具有化学催化活性和生物药理活性的“多功能”配体分子的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其制备与应用，本发明提供的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体兼具化学催化活性和生物药理活性，不仅可以用于催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应，而且配体分子对多种农业病原菌表现出较好的抑菌活性。对于生物学和化学研究领域有着重要的意义。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，具有式1所示结构通式：
Figure BDA0003892260130000011
所述式1中的n为1或0；
所述式1中的R为
Figure BDA0003892260130000012
Figure BDA0003892260130000013
所述
Figure BDA0003892260130000021
中的R1包括C1～C8的链烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、萘基、甲氧甲酰基、酰胺基、苯基取代酰胺基、苄基取代酰胺基、羟甲基、羧基、C1～C6的羧酸烃基酯基、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基或取代的羟甲基；
所述
Figure BDA0003892260130000022
中的R2包括氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环己基、甲氧甲酰基、羟甲基、C1～C6的羧酸烃基酯基、芳香基或芳香基亚甲基；
所述式1中的R3包括氢、卤素、C1～C6烷基、苯基、芳香基亚甲基、甲氧基、苯氧基、烷基羰基、卤代甲基、烷氧基甲基、卤素取代的苯基、C1～C6烃基取代的苯基、C1～C6烃氧基取代的苯基、C1～C6烃氨基取代的苯基；
所述式1中的Ar包括苯基、卤代苯基、C1～C6烃基取代的苯基、C1～C6烃氧基取代的苯基、C1～C6烃氨基取代的苯基、C1～C6卤素取代的烃基的苯基、烷羰基取代的苯基、萘基、取代萘基、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶、吡嗪、取代吡嗪、喹啉、取代喹啉、异喹啉、取代异喹啉、吲哚、取代吲哚、噻唑、取代噻唑、吡唑、取代吡唑、噻吩、取代噻吩、呋喃或取代呋喃。
优选的，所述R1中的取代苯基上的取代基包括C1～C6的烃基，烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，所述取代的苯基上的取代基的数量为1～5；
所述R1中的取代苄基的取代基位于苯环上，取代苄基上的取代基包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，取代基的数量为1～5；
所述R1中的取代的苯基羰基的取代基位于苯环上，取代基包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，取代基的数量为1～5；
所述R1中的取代的羟甲基的取代基位于羟甲基的碳原子上，取代基包括C1～C6的烃基、苯基和取代苯基中的一种或两种。
优选的，所述R3包括氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。
优选的，所述Ar包括：
Figure BDA0003892260130000031
中的任意一种。
优选的，所述R1包括：
Figure BDA0003892260130000032
中的任意一种。
优选的，所述R2包括：
Figure BDA0003892260130000033
中的任意一种。
优选的，具有式1-1～式1-15所示结构中的任意一种：
Figure BDA0003892260130000034
Figure BDA0003892260130000041
本发明提供了上述技术方案所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的制备方法，包括以下步骤：
将式2、式3、式4或式5所示结构的氨基醇类化合物、式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物、有机锌催化剂和有机溶剂混合进行环化反应，得到式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物；
Figure BDA0003892260130000042
将式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物、芳基胺、钯催化剂、有机膦配体、碱金属碳酸盐和有机溶剂混合进行C-N交叉偶联反应，得到具有式1所示结构通式的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体。
本发明提供了上述技术方案所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其农药化学上可以接受的盐或上述技术方案所述的制备方法制备得到的3-芳(酰)胺吡啶-噁唑啉类化合物及其农药化学上可以接受的盐作为农业病原菌抑菌剂的应用。
本发明提供了上述技术方案所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体或上述技术方案所述的制备方法制备得到的3-芳(酰)胺吡啶-噁唑啉类化合物在催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应中的应用。
本发明提供了一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，具有式1所示结构通式。本发明提供的手性配体以“吡啶-噁唑啉”为骨架结构，同时在吡啶环的3号位上修饰芳胺基，以R1和R2、
Figure BDA0003892260130000051
修饰噁唑啉，得到的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体为兼具化学催化活性和生物药理活性的“多功能”配体分子，不仅可以用于催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应，而且配体分子对多种农业病原菌表现出较好的抑菌活性。实施例结果表明，本发明提供的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体在催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应时，加成产物对映体过量值(ee值)为73～95％；对农业病原菌的抑菌测试结果显示，本发明提供的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体对于水稻纹枯病菌和油菜菌核病菌均具有良好的抑菌活性。
本发明提供了上述技术方案所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的制备方法，包括以下步骤：将式2、式3、式4或式5所示结构的氨基醇类化合物、式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物、有机锌催化剂和有机溶剂混合进行环化反应，得到式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物；将式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物、芳基胺、钯催化剂、有机膦配体、碱金属碳酸盐和有机溶剂混合进行C-N交叉偶联反应，得到具有式1所示结构通式的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体。本发明提供的制备方法通过依次进行环氧化反应和C-N交叉偶联反应制备得到同时可以用于催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应和农业病原菌抑菌剂的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，制备方法简单，适宜工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的式1-1所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图2为本发明实施例2提供的式1-2所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图3为本发明实施例3提供的式1-3所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图4为本发明实施例4提供的式1-4所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图5为本发明实施例5提供的式1-5所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图6为本发明实施例6提供的式1-6所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图7为本发明实施例7提供的式1-7所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图8为本发明实施例8提供的式1-8所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图9为本发明实施例9提供的式1-9所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图10为本发明实施例10提供的式1-10所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图11为本发明实施例11提供的式1-11所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图12为本发明实施例12提供的式1-12所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图13为本发明实施例13提供的式1-13所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图14为本发明实施例14提供的式1-14所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图15为本发明实施例15提供的式1-15所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图16为本发明实施例16提供的式1-16所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的合成路线图；
图17为本发明应用例1中实施例11制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图；
图18为本发明应用例2中实施例12制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图；
图19为本发明应用例3中实施例13制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图；
图20为本发明应用例4中实施例14制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图；
图21为本发明应用例5中实施例15制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图；
图22为本发明应用例6中实施例16制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图。
具体实施方式
本发明提供了一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，具有式1所示结构通式：
Figure BDA0003892260130000061
所述式1中的n为1或0；
所述式1中的R为
Figure BDA0003892260130000071
Figure BDA0003892260130000072
所述
Figure BDA0003892260130000073
中的R1包括C1～C8的链烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、萘基、甲氧甲酰基、酰胺基、苯基取代酰胺基、苄基取代酰胺基、羟甲基、羧基、C1～C6的羧酸烃基酯基、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基或取代的羟甲基；
所述
Figure BDA0003892260130000074
中的R2包括氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环己基、甲氧甲酰基、羟甲基、C1～C6的羧酸烃基酯基、芳香基或芳香基亚甲基；
所述式1中的R3包括氢、卤素、C1～C6烷基、苯基、芳香基亚甲基、甲氧基、苯氧基、烷基羰基、卤代甲基、烷氧基甲基、卤素取代的苯基、C1～C6烃基取代的苯基、C1～C6烃氧基取代的苯基、C1～C6烃氨基取代的苯基；
所述式1中的Ar包括苯基、卤代苯基、C1～C6烃基取代的苯基、C1～C6烃氧基取代的苯基、C1～C6烃氨基取代的苯基、C1～C6卤素取代的烃基的苯基、烷羰基取代的苯基、萘基、取代萘基、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶、吡嗪、取代吡嗪、喹啉、取代喹啉、异喹啉、取代异喹啉、吲哚、取代吲哚、噻唑、取代噻唑、吡唑、取代吡唑、噻吩、取代噻吩、呋喃或取代呋喃。
在本发明中，所述R1中的C1～C6的羧酸烃基酯基，C1～C6具体指酯基上的碳原子数目。
在本发明中，所述R1中的取代苯基上的取代基优选包括C1～C6的烃基，烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，所述取代的苯基上的取代基的数量为1～5。
在本发明中，所述R1中的取代苄基的取代基位于苯环上，取代苄基上的取代基优选包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，取代基的数量为1～5。
在本发明中，所述R1中的取代的苯基羰基的取代基位于苯环上，取代基优选包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，取代基的数量为1～5。
在本发明中，所述R1中的取代的羟甲基的取代基位于羟甲基的碳原子上，取代基优选包括C1～C6的烃基、苯基和取代苯基中的一种或两种。
在本发明中，所述R3优选包括氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。
在本发明中，所述Ar优选包括：
Figure BDA0003892260130000081
中的任意一种。
在本发明中，所述R1优选包括：
Figure BDA0003892260130000082
中的任意一种。
在本发明中，所述R2优选包括：
Figure BDA0003892260130000083
中的任意一种。
在本发明中，所述3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体优选具有式1-1～式1-15所示结构中的任意一种：
Figure BDA0003892260130000084
Figure BDA0003892260130000091
本发明提供了上述技术方案所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的制备方法，包括以下步骤：
将式2、式3、式4或式5所示结构的氨基醇类化合物、式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物、有机锌催化剂和有机溶剂混合进行环化反应，得到式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物；
Figure BDA0003892260130000092
将式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物、芳基胺、钯催化剂、有机膦配体、碱金属碳酸盐和有机溶剂混合进行C-N交叉偶联反应，得到具有式1所示结构通式的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将式2、式3、式4或式5所示结构的氨基醇类化合物、式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物、有机锌催化剂和有机溶剂(以下称为第一有机溶剂)混合(以下称为第一混合)进行环化反应，得到式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物。
在本发明中，式2所示结构的氨基醇类化合物具体优选为S-2-氨基丙醇、S-2-氨基丁醇、S-缬氨醇、S-亮氨醇、S-异亮氨醇、S-叔亮氨醇、S-苯甘氨醇、S-苯丙氨醇、1S,2R-2-氨基-二苯基乙醇或R-2-氨基丁醇。
在本发明中，式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物具体优选为3-溴-2-氰基吡啶。
在本发明中，式2、式3、式4或式5所示结构的氨基醇类化合物和式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物的摩尔比优选为3.6:3。
在本发明中，所述有机锌催化剂具体优选为醋酸锌。
在本发明中，所述式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物和所述有机锌催化剂的摩尔比优选为3:0.6。
在本发明中，所述第一有机溶剂具体优选为氯苯。本发明对所述第一游记溶剂的用量没有特殊要求，确保所述环化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述的以混合优选包括以下步骤：将式2、式3、式4或式5所示结构的氨基醇类化合物和式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物溶解于第一有机溶剂中得到混合溶液；在室温条件下将所述混合溶液和所述有机锌催化剂混合。
在本发明中，所述环化反应优选在加热回流的条件下进行。所述环反反应的保温时间优选为保温反应过夜。所述环化反应优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述环化反应后得到环化反应液，本发明优选对所述环化反应液进行后处理，得到式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述环化反应液加水猝灭后进行有机溶剂萃取，得到有机萃取相；将所述有机萃取相依次进行洗涤、干燥、除溶剂和柱层析纯化，得到式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物。在本发明中，所述有机溶剂萃取用有机溶剂优选为乙酸乙酯；所述有机溶剂萃取的次数优选为3次；每次有机溶剂萃取时，所述有机溶剂萃取用有机溶剂与所述第一有机溶剂的体积比优选为10:6。在本发明中，所述洗涤用溶剂优选为饱和氯化钠溶液；所述洗涤的次数优选为2次；每次洗涤时，所述洗涤用溶剂与所述第一有机溶剂的体积比优选为10:6。在本发明中，所述干燥用干燥剂优选为无水硫酸钠。本发明优选采用减压蒸馏的方式除溶剂。在本发明中，所述柱层析纯化优选采用硅胶柱进行，所述柱层析纯化使用的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1:1。
得到式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物后，本发明将将式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物、芳基胺、钯催化剂、有机膦配体、碱金属碳酸盐和有机溶剂(以下称为第二有机溶剂)混合(以下称为第二混合)进行C-N交叉偶联反应，得到具有式1所示结构通式的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体。
在本发明中，所述芳基胺具体优选为苯胺、4-氟苯胺、3-氟苯胺、2-氟苯胺、4-甲基苯胺或4-甲氧基苯胺。
在本发明中，式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物和所述芳基胺的摩尔比优选为0.2:0.3。
在本发明中，所述钯催化剂具体优选为醋酸钯。
在本发明中，式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物和所述钯催化剂的摩尔比优选为0.2:0.02。
在本发明中，所述有机膦配体具体优选为5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。
在本发明中，所述钯催化剂和所述有机膦配体的摩尔比优选为0.02:0.024。
在本发明中，所述碱金属碳酸盐具体优选为碳酸铯。
在本发明中，所述钯催化剂和所述碱金属碳酸盐的摩尔比优选为0.02:0.4。
在本发明中，所述第二有机溶剂具体优选为1,4-二氧六环。本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述C-N交叉偶联反应顺利进行即可。
在本发明中，所述第二混合优选包括以下步骤：将式9、式10、式11或式12所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物、有机膦配体、碱金属碳酸盐和芳基胺混合，得到混合原料；在保护气体气氛中，将所述混合原料和第二有机溶剂混合。在本发明中，所述保护气体气氛优选为氮气气氛。
在本发明中，所述C-N交叉偶联反应的温度优选为100℃。在本发明中，所述C-N交叉偶联反应的保温时间优选为24h。在本发明中，所述C-N交叉偶联反应优选在保护气体气氛中进行，所述保护气体气氛优选为氮气气氛。
在本发明中，所述C-N交叉偶联反应完毕后得到偶联反应液，本发明优选对所述偶联反应液进行后处理，得到所述3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述偶联反应液降温至室温后依次进行：除溶剂和柱层析纯化，得到所述3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体。在本发明中，所述除溶剂的具体实施方式优选为减压蒸馏。所述柱层析纯化优选采用硅胶柱；所述柱层析纯化使用的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为3:1。
本发明提供了上述技术方案所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其农药化学上可以接受的盐或上述技术方案所述的制备方法制备得到的3-芳(酰)胺吡啶-噁唑啉类化合物及其农药化学上可以接受的盐作为农业病原菌抑菌剂的应用。
在本发明中，所述农业病原菌优选包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)、油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)、小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)、小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)、番茄早疫病菌(Alternaria solani)、水稻恶苗病菌(Fusariumfujikuroi)，马铃薯干腐病菌(Fusarium sulphureum)、黄瓜炭疽病菌(Colletotrichumlagenarium)和水稻稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)中的一种或几种。
本发明提供了上述技术方案所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体或上述技术方案所述的制备方法制备得到的3-芳(酰)胺吡啶-噁唑啉类化合物在催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应中的应用。
在本发明中，所述3-芳(酰)胺吡啶-噁唑啉类化合物作为所述不对称加成反应的催化剂使用。
在本发明中，所述不对称加成反应的催化剂优选还包括钯催化剂，更优选为三氟乙酸钯。
在本发明中，所述3-芳(酰)胺吡啶-噁唑啉类化合物和所述钯催化剂的摩尔比优选为0.012:0.005。
在本发明中，所述芳基硼酸具体优选为苯硼酸。
在本发明中，所述芳基硼酸和所述喹啉酮的摩尔比优选为0.2:0.1。
在本发明中，所述不对称加成反应的原料优选还包括水；所述水和所述喹啉酮的摩尔比优选为0.15:0.1。
在本发明中，所述不对成加成反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体优选为无水三氟甲苯。本发明对所述无水三氟甲苯的用量没有特殊要求，确保所述不对称加成反应顺利进行即可。
在本发明中，所述不对称加成反应的的温度优选为70℃，所述不对称加成反应的保温时间优选为2h；所述不对成加成反应优选在搅拌的条件下进行。本发明优选采用TLC跟踪监测所述不对成反应完成。
在本发明中，所述不对成加成反应完毕后得到加成反应液，本发明优选对所述加成反应液进行后处理，得到加成产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述加成反应液减压浓缩，得到的浓缩液进行柱层析纯化，得到所述加成产物。在本发明中，所述柱层析纯化使用的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10:1。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照图1所示的合成路线图制备式1-1所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和S-2-氨基丙醇(270mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L1，黄色油状，收率47％。
称取中间体L1(49mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中，N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-1所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L1，收率54％。
3L1核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.39(s,1H),8.09(s,1H),7.60(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),7.44–7.31(m,2H),7.24(dd,J＝8.1,3.7Hz,2H),7.19–7.04(m,2H),4.55–4.48(m,2H),3.99(t,J＝4.8Hz,1H),1.39(t,J＝3.8Hz,3H).
实施例2
按照图2所示的合成路线图制备式1-2所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和S-2-氨基丁醇(320mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L2，黄色油状，收率52％。
称取中间体L2(51mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-2所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L2，收率46％。
3L2核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.53(s,1H),8.11(d,J＝4.1Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),7.39–7.37(m,2H),7.29–7.23(m,2H),7.21–7.08(m,2H),4.54(t,J＝8.3Hz,1H),4.42–4.35(m,1H),4.09(t,J＝6.9Hz,1H),1.84–1.63(m,2H),1.06(t,J＝8.1Hz,3H).
实施例3
按照图3所示的合成路线图制备式1-3所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和S-缬氨醇(371mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L3，黄色油状，收率55％。
称取中间体L3(54mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-3所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L3，收率63％。
3L3核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.58(s,1H),8.06(s,1H),7.62(d,J＝5.6Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),7.23–6.99(m,4H),4.45(t,J＝6.8Hz,1H),4.19–4.09(m,2H),1.79(m,1H),1.03(t,J＝3.6Hz,3H),0.94(t,J＝3.6Hz,3H).
实施例4
按照图4所示的合成路线图制备式1-4所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和S-亮氨醇(421mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L4，黄色油状，收率62％。
称取中间体L4(57mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-4所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L4，收率65％。
3L4核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.49(s,1H),8.06(s,1H),7.72–7.54(m,1H),7.35–7.31(m,2H),7.20(dd,J＝7.4,4.3Hz,2H),7.16–7.04(m,2H),4.60–4.38(m,2H),4.00–3.96(m,1H),1.86–1.80(m,1H),1.73–1.59(m,1H),1.46–1.40(m,1H),0.97(d,J＝4.4Hz,6H).
实施例5
按照图5所示的合成路线图制备式1-5所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和S-异亮氨醇(421mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L5，黄色油状，收率62％。
称取中间体L5(57mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-5所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L5，收率75％。
3L5核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.60(s,1H),8.12(d,J＝4.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.21–7.11(m,2H),4.49(t,J＝8.3Hz,1H),4.35–4.30(m,1H),4.17(t,J＝8.1Hz,1H),1.72–1.69(m,2H),1.35–1.26(m,1H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H),0.94(t,J＝5.5Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.5,142.9,140.3,138.6,129.6,128.8,125.9,123.7,122.0,120.3,71.7,69.3,39.5,26.1,15.0,11.4.
实施例6
按照图6所示的合成路线图制备式1-6所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和S-叔亮氨醇(421mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L6，黄色固体，收率58％。
称取中间体L6(57mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色固体，即式1-6所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L6，收率72％。
3L6核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ10.67(s,1H),8.10(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),4.41(dd,J＝9.8,8.4Hz,1H),4.28-4.19(m,2H),0.98(s,9H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d):δ163.6,142.9,140.4,138.6,129.6,128.8,126.0,123.6,121.8,120.4,76.5,67.7,34.0,26.0.
实施例7
按照图7所示的合成路线图制备式1-7所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和S-苯甘氨醇(493mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L7，黄色油状，收率64％。
称取中间体L7(60mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-7所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L7，收率58％。
3L7核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.42(s,1H),8.12(s,1H),7.62(dd,J＝9.1,3.4Hz,1H),7.40–7.26(m,7H),7.21–7.16(m,3H),7.11–7.07(m,1H),5.66–5.47(m,1H),4.82(t,J＝8.7Hz,1H),4.27(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H).
实施例8
按照图8所示的合成路线图制备式1-8所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和S-苯丙氨醇(544mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L8，黄色油状，收率68％。
称取中间体L8(64mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-8所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L8，收率64％。
3L8核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.43(s,1H),8.08(s,1H),7.65–7.63(m,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.28–7.23(m,5H),7.19–7.16(m,3H),7.11–7.08(m,1H),4.67(t,J＝8.4Hz,1H),4.45(t,J＝7.8Hz,1H),4.19-4.15(m,1H),3.08(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.85(dd,J＝12.9,5.0Hz,1H).
实施例9
按照图9所示的合成路线图制备式1-9所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和1S,2R-2-氨基-二苯基乙醇(767mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L9，黄色油状，收率43％。
称取中间体L9(76mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-9所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L9，收率72％。
3L9核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.47(s,1H),8.16(s,1H),7.72–7.62(m,1H),7.42–7.29(m,12H),7.26–7.19(m,3H),7.16–7.08(m,1H),5.40(d,J＝3.6Hz,2H).
实施例10
按照图10所示的合成路线图制备式1-10所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取中间体3-溴-2-氰基吡啶(550mg，3mmol)和R-2-氨基丁醇(320mg，3.6mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入6mL氯苯溶解，室温条件下加入醋酸锌(110mg，0.6mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应体系用水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝1：1)，得3-溴吡啶噁唑啉中间体L10，黄色油状，收率55％。
称取中间体L10(51mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和苯胺(28mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-10所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L10，收率56％。
3L10核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ13.07(s,1H),9.31(d,J＝6.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.15–7.99(m,2H),7.64–7.37(m,4H),4.59(t,J＝9.1Hz,1H),4.50–4.43(m,1H),4.14–4.10(m,1H),1.83–1.69(m,2H),1.07(t,J＝9.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.9,143.6,138.20134.7,132.3,131.8,128.8,127.9,127.6,126.6,71.8,68.5,29.0,10.6.
实施例11
按照图11所示的合成路线图制备式1-11所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取实施6制备的中间体L6(56mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和4-氟苯胺(33mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色固体，即式1-11所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L11，收率72％。
3L11核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),8.07(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.21–7.10(m,3H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),4.39(dd,J＝9.8,8.3Hz,1H),4.29–4.14(m,2H),0.96(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.6,159.5(d,J＝242.7Hz),156.5,145.7,138.4,136.0(d,J＝2.6Hz),123.8(d,J＝8.0Hz),116.3(d,J＝22.5Hz),115.4,109.2,76.5,69.3,34.1,26.0.
实施例12
按照图12所示的合成路线图制备式1-12所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取实施例6制备的中间体L6(56mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和3-氟苯胺(33mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-12所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L12，收率66％。
3L12核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),8.15(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.29(td,J＝8.3,6.6Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),6.76(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.42(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.30–4.17(m,2H),0.98(s,7H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.7(d,J＝245.8Hz),163.5,142.4(d,J＝10.1Hz),142.1,139.3,130.7(d,J＝9.8Hz),129.4,125.96,120.9,116.5(d,J＝2.9Hz),109.9(d,J＝21.3Hz),107.7(d,J＝23.7Hz),76.4,67.8,33.9,26.0.
实施例13
按照图13所示的合成路线图制备式1-13所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取实施例6制备的中间体L6(56mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和2-氟苯胺(33mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色固体，即式1-13所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L13，收率72％。
3L13核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H),8.11(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.19-6.98(m,4H),4.39(dd,J＝9.3,7.7Hz,1H),4.26–4.17(m,2H),0.95(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.5,155.5(d,J＝245.9Hz),142.2,139.0,129.4,128.5(d,J＝11.8Hz),125.8,124.3(d,J＝3.8Hz),124.1(d,J＝7.4Hz),122.2(d,J＝1.8Hz),120.4(d,J＝1.2Hz),116.3(d,J＝19.6Hz),76.4,67.8,33.9,25.9.
实施例14
按照图14所示的合成路线图制备式1-14所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取实施例6制备的中间体L6(56mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和4-甲基苯胺(32mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色固体，即式1-14所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L14，收率46％。
3L14核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),8.03(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.20–7.07(m,3H),6.96–6.84(m,2H),4.39(dd,J＝9.9,8.5Hz,1H),4.28–4.14(m,2H),2.34(s,3H),0.95(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.7,156.7,144.4,137.9,133.1,128.0,126.0,119.7,114.9,76.5,67.7,55.6,34.0,26.0.
实施例15
按照图15所示的合成路线图制备式1-15所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取实施例6制备的中间体L6(56mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和4-甲氧基苯胺(37mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色油状，即式1-15所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L15，收率46％。
3L15核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),8.05(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.17–7.10(m,5H),4.40–4.37(m,1H),4.26–4.17(m,2H),3.81(s,3H),0.96(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.6,143.5,138.2,137.6,133.5,130.2,128.4,126.0,122.4,120.1,76.5,67.7,33.9,26.0,20.9.
实施例16
按照图16所示的合成路线图制备式1-16所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体：
称取实施例6制备的中间体L6(56mg，0.2mmol),4,5-双苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和4-氯苯胺(38mg,0.3mmol)于Schlenk反应瓶中,N2置换三次，加入1mL 1,4-二氧六环,100℃条件下反应24h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色固体，即式1-16所示结构的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，记为3L16，收率48％。
3L16核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),7.92(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.19(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),4.00–3.90(m,2H),3.71–3.64(m,1H),1.03(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.1,143.6,138.8,137.6,130.7,129.6,128.8,127.3,123.5,121.8,63.6,60.1,33.8,27.2,27.1.
应用例1
按照图17所示采用实施例11制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图：
在10mL反应瓶中加入三氟乙酸钯(1.7mg，0.005mmol)、3L11(3.7mg，0.012mmol)，0.5mL无水三氟甲苯，70℃条件下搅拌2小时。随后加入苯硼酸(22.4mg，0.2mmol)，水(27μL,0.15mmol)，喹啉酮(28mg，0.1mmol)和0.5mL无水三氟甲苯。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得白色固体，即为加成产物，产率95％，ee值为93％，其加成产物相较于文献报道吡啶噁唑啉配体的加成产物(50％产率和80％ee)有明显提升。(BrianM.Stoltz,Palladium-CatalyzedAsymmetric ConjugateAdditionofArylboronic Acids to Heterocyclic Acceptors,Chem.Eur.J.2013,19,74–77)。
加成产物核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.35(m,5H),7.31–7.17(m,5H),7.20–7.09(m,1H),6.30(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),5.52–5.30(m,2H),3.39–3.34(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ192.8,154.4,141.6,138.2,135.7,134.7,128.8,128.7,128.6,128.3,127.7,127.0,126.7,125.1,124.5,124.3,68.6,56.2,42.4.
应用例2
按照图18所示采用实施例12制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图：
在10mL反应瓶中加入三氟乙酸钯(1.7mg，0.005mmol)、3L12(3.7mg，0.012mmol)，0.5mL无水三氟甲苯，70℃条件下搅拌2小时。随后加入苯硼酸(22.4mg，0.2mmol)，水(27μL,0.15mmol)，喹啉酮(28mg，0.1mmol)和0.5mL无水三氟甲苯。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得白色固体，即为加成产物，产率70％，ee值为80％。
加成产物核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.35(m,5H),7.31–7.17(m,5H),7.20–7.09(m,1H),6.30(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),5.52–5.30(m,2H),3.39–3.34(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ192.8,154.4,141.6,138.2,135.7,134.7,128.8,128.7,128.6,128.3,127.7,127.0,126.7,125.1,124.5,124.3,68.6,56.2,42.4.
应用例3
按照图19所示采用实施例13制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图：
在10mL反应瓶中加入三氟乙酸钯(1.7mg，0.005mmol)、3L13(3.7mg，0.012mmol)，0.5mL无水三氟甲苯，70℃条件下搅拌2小时。随后加入苯硼酸(22.4mg，0.2mmol)，水(27μL,0.15mmol)，喹啉酮(28mg，0.1mmol)和0.5mL无水三氟甲苯。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得白色固体，即为加成产物，产率84％，ee值为80％。
加成产物核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.35(m,5H),7.31–7.17(m,5H),7.20–7.09(m,1H),6.30(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),5.52–5.30(m,2H),3.39–3.34(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ192.8,154.4,141.6,138.2,135.7,134.7,128.8,128.7,128.6,128.3,127.7,127.0,126.7,125.1,124.5,124.3,68.6,56.2,42.4.
应用例4
按照图20所示采用实施例14制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图：
在10mL反应瓶中加入三氟乙酸钯(1.7mg，0.005mmol)、3L14(3.7mg，0.012mmol)，0.5mL无水三氟甲苯，70℃条件下搅拌2小时。随后加入苯硼酸(22.4mg，0.2mmol)，水(27μL,0.15mmol)，喹啉酮(28mg，0.1mmol)和0.5mL无水三氟甲苯。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得白色固体，即为加成产物，产率45％，ee值为89％。
加成产物核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.35(m,5H),7.31–7.17(m,5H),7.20–7.09(m,1H),6.30(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),5.52–5.30(m,2H),3.39–3.34(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ192.8,154.4,141.6,138.2,135.7,134.7,128.8,128.7,128.6,128.3,127.7,127.0,126.7,125.1,124.5,124.3,68.6,56.2,42.4.
应用例5
按照图21所示采用实施例15制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图：
在10mL反应瓶中加入三氟乙酸钯(1.7mg，0.005mmol)、3L15(3.9mg，0.012mmol)，0.5mL无水三氟甲苯，70℃条件下搅拌2小时。随后加入苯硼酸(22.4mg，0.2mmol)，水(27μL,0.15mmol)，喹啉酮(28mg，0.1mmol)和0.5mL无水三氟甲苯。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得白色固体，即为加成产物，产率31％，ee值为92％。
加成产物核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.35(m,5H),7.31–7.17(m,5H),7.20–7.09(m,1H),6.30(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),5.52–5.30(m,2H),3.39–3.34(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ192.8,154.4,141.6,138.2,135.7,134.7,128.8,128.7,128.6,128.3,127.7,127.0,126.7,125.1,124.5,124.3,68.6,56.2,42.4.
应用例6
按照图22所示采用实施例16制备的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应的路线图：
在10mL反应瓶中加入三氟乙酸钯(1.7mg，0.005mmol)、3L16(3.9mg，0.012mmol)，0.5mL无水三氟甲苯，70℃条件下搅拌2小时。随后加入苯硼酸(22.4mg，0.2mmol)，水(27μL,0.15mmol)，喹啉酮(28mg，0.1mmol)和0.5mL无水三氟甲苯。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得白色固体，即为加成产物，产率78％，ee值为82％。
加成产物核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.35(m,5H),7.31–7.17(m,5H),7.20–7.09(m,1H),6.30(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),5.52–5.30(m,2H),3.39–3.34(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ192.8,154.4,141.6,138.2,135.7,134.7,128.8,128.7,128.6,128.3,127.7,127.0,126.7,125.1,124.5,124.3,68.6,56.2,42.4.
应用例7
采用平板抑制菌丝生长速率法进行离体抑菌活性评价，选取测试菌株于PDA平板进行活化，包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，小麦纹枯病菌(Rhizoctoniacerealis)，油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)，小麦赤霉病菌(Fusariumgraminearum)，小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)，番茄灰霉病菌(Botrytiscinerea)，马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)，辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici)，番茄早疫病菌(Alternaria solani)，水稻恶苗病菌(Fusarium fujikuroi)，马铃薯干腐病菌(Fusarium sulphureum)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)，水稻稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)。将化合物配置成系列梯度浓度的PDA含药平板，将测试菌株制成5mm直径菌饼置于含药培养皿中央，25℃恒温培养至空白对照皿的测试菌株长至接近培养皿边缘时，用十字交叉法测量各含药平板的菌落直径，计算化合物对菌丝生长的抑制率，对病害的抑制率按照式I所示公式计算：
Figure BDA0003892260130000231
实验中以啶酰菌胺(Boscalid)为阳性对照。
3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类化合物对两种农用真菌的抑菌活性测试结果如表1所示。
表13-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类化合物对两种真菌的抑菌活性(EC50)
Figure BDA0003892260130000232
从表1可以看出3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类化合物对供试的两种病原菌表现出中等至优异的抑菌活性。噁唑啉上的取代基对抑菌活性有一定的影响，当噁唑啉取代基为S-苄基时，对水稻纹枯病菌和油菜菌核病菌的EC50分别为4.98μM和5.23μM，对两种农用真菌展现出一定的抑制效果。
与化合物3L16相似，本发明提供的其他结构(式1-1～1-15)的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类化合物也兼具化学催化活性和生物药理活性的“多功能”配体分子，不仅对多种农业病原菌表现出较好的抑菌活性，可以用于催化不对称合成反应，而且配体分子。对于生物学和化学研究领域有着重要的意义。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，其特征在于，具有式1所示结构通式：
Figure FDA0003892260120000011
所述式1中的n为1或0；
所述式1中的R为
Figure FDA0003892260120000012
Figure FDA0003892260120000013
所述
Figure FDA0003892260120000014
中的R1包括C1～C8的链烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、萘基、甲氧甲酰基、酰胺基、苯基取代酰胺基、苄基取代酰胺基、羟甲基、羧基、C1～C6的羧酸烃基酯基、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基或取代的羟甲基；
所述
Figure FDA0003892260120000015
中的R2包括氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环己基、甲氧甲酰基、羟甲基、C1～C6的羧酸烃基酯基、芳香基或芳香基亚甲基；
所述式1中的R3包括氢、卤素、C1～C6烷基、苯基、芳香基亚甲基、甲氧基、苯氧基、烷基羰基、卤代甲基、烷氧基甲基、卤素取代的苯基、C1～C6烃基取代的苯基、C1～C6烃氧基取代的苯基、C1～C6烃氨基取代的苯基；
所述式1中的Ar包括苯基、卤代苯基、C1～C6烃基取代的苯基、C1～C6烃氧基取代的苯基、C1～C6烃氨基取代的苯基、C1～C6卤素取代的烃基的苯基、烷羰基取代的苯基、萘基、取代萘基、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶、吡嗪、取代吡嗪、喹啉、取代喹啉、异喹啉、取代异喹啉、吲哚、取代吲哚、噻唑、取代噻唑、吡唑、取代吡唑、噻吩、取代噻吩、呋喃或取代呋喃。
2.根据权利要求1所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，其特征在于，所述R1中的取代苯基上的取代基包括C1～C6的烃基，烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，所述取代的苯基上的取代基的数量为1～5；
所述R1中的取代苄基的取代基位于苯环上，取代苄基上的取代基包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，取代基的数量为1～5；
所述R1中的取代的苯基羰基的取代基位于苯环上，取代基包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种，取代基的数量为1～5；
所述R1中的取代的羟甲基的取代基位于羟甲基的碳原子上，取代基包括C1～C6的烃基、苯基和取代苯基中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，其特征在于，所述R3包括氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，其特征在于，所述Ar包括：
Figure FDA0003892260120000021
中的任意一种。
5.根据权利要求1或2所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，其特征在于，所述R1包括：
Figure FDA0003892260120000022
中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，其特征在于，所述R2包括：
Figure FDA0003892260120000031
中的任意一种。
7.根据权利要求1～6任一项所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体，其特征在于，具有式1-1～式1-15所示结构中的任意一种：
Figure FDA0003892260120000032
8.权利要求1～7任一项所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式2、式3、式4或式5所示结构的氨基醇类化合物、式6所示结构的3-溴-2-氰基吡啶类化合物、有机锌催化剂和有机溶剂混合进行环化反应，得到式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物；
Figure FDA0003892260120000033
Figure FDA0003892260120000041
将式7所示结构的3-溴吡啶噁唑啉类化合物、芳基胺、钯催化剂、有机膦配体、碱金属碳酸盐和有机溶剂混合进行C-N交叉偶联反应，得到具有式1所示结构通式的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体。
9.权利要求1～7任一项所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体及其农药化学上可以接受的盐或权利要求8所述的制备方法制备得到的3-芳(酰)胺吡啶-噁唑啉类化合物及其农药化学上可以接受的盐作为农业病原菌抑菌剂的应用。
10.权利要求1～7任一项所述的3-芳(酰)胺吡啶噁唑啉类手性配体或权利要求8所述的制备方法制备得到的3-芳(酰)胺吡啶-噁唑啉类化合物在催化芳基硼酸对喹啉酮的不对称加成反应中的应用。
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