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CN115611859A - 一种金鸡纳碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种金鸡纳碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115611859A CN202211233912.4A CN202211233912A CN115611859A CN 115611859 A CN115611859 A CN 115611859A CN 202211233912 A CN202211233912 A CN 202211233912A CN 115611859 A CN115611859 A CN 115611859A
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陈修文
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Abstract

本发明公开了一种金鸡纳碱衍生物及其制备方法和应用，金鸡纳碱衍生物具有式Ⅰ所示的结构：
Figure RE-DDA0003982749610000011
其中，R1选自H或C1～6的烷氧基；R2选自C1～6的烷基或C1～6的烯基。本发明提供的金鸡纳碱衍生物具有高的抗肿瘤活性，其对人白血病细胞K562、人早幼粒急性白血病细胞HL60、胃腺癌细胞BGC‑823细胞和人宫颈癌Hela细胞具有良好的抑制作用。因此，因此，该类化合物既作为抗肿瘤试剂用于体外抗肿瘤活性筛选中，也可用于防治肿瘤的药物中。

Description

一种金鸡纳碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种金鸡纳碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
时至今日，癌症仍是人类健康的“头号杀手”，严重威胁着人类的生命安全。化疗自引入癌症治疗以来，已成功用于治疗多种癌症，但由于大多数化疗药物具有较大的副作用和较差的选择性，从而限制了其临床应用。因此，寻找安全有效的新型抗肿瘤药物具有重要意义。
含有喹啉结构的金鸡纳碱是一种重要的含氮杂环化合物，广泛存在于多种生物碱和有机分子中，具有广泛的药理活性，如抗肿瘤、抗疟疾、抗菌、抗惊厥、抗结核、抗高血压等。但是现有的化合物其抗肿瘤活性都较弱，急需开发活性更高、效果更好的先导化合物。
因此，有必要开发一种新的金鸡纳碱衍生物，使其具有较高的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一方面提出一种金鸡纳碱衍生物，能够有效提高抗肿瘤活性。
本发明第二方面还提供金鸡纳碱衍生物的制备方法。
本发明第三方面还提供金鸡纳碱衍生物的应用。
根据本发明的第一方面实施例的金鸡纳碱衍生物，所述金鸡纳碱衍生物具有式Ⅰ所示的结构：
Figure RE-GDA0003982749600000011
其中，R1选自H或C1～6的烷氧基；
R2选自C1～6的烷基或C1～6的烯基。
根据本发明实施例的金鸡纳碱衍生物，至少具有如下有益效果：
本发明提供的金鸡纳碱衍生物具有高的抗肿瘤活性，其对人白血病细胞K562、人早幼粒急性白血病细胞HL60、胃腺癌细胞BGC-823细胞和人宫颈癌Hela细胞具有良好的抑制作用。因此，该类化合物既作为抗肿瘤试剂用于体外抗肿瘤活性筛选中，也可用于防治肿瘤的药物中。
根据本发明的一些实施例，所述金鸡纳碱衍生物选自如下结构式中的一种：
Figure RE-GDA0003982749600000021
本发明的第二方面实施例提供一种金鸡纳碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将式Ⅱ化合物、苄基溴、苯乙炔、催化剂、碱和溶剂混合，进行反应即得金鸡纳碱衍生物；
其中，式Ⅱ化合物的结构式如下：
Figure RE-GDA0003982749600000022
R1选自H或C1～6的烷氧基；R2选自C1～6的烷基或C1～6的烯基。
本发明的制备方法可以高效合成金鸡纳碱衍生物，具有合成步骤简单、操作安全、原料无毒且原料价廉易得等优点；本发明制备过程选择性好且原子经济性高。
根据本发明的一些实施例，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、乙酸铵或甲酸钠中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述碱为醋酸钠、醋酸钾、乙酸铵、甲酸钠中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述催化剂包括铜催化剂。
根据本发明的一些实施例，所述铜催化剂选自CuI、CuCl2、CuBr、CuCl、Cu(OAc)2中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂为乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、对二甲苯和水中的一种或两种以上的混合。
根据本发明的一些实施例，所述式Ⅱ化合物、苄基溴、苯乙炔、碱、催化剂的摩尔比为 1：(1～5)：(1～5)：(0.5～2)：(0.05～0.2)。
根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为0～120℃。
根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为1～20h。
根据本发明的一些实施例，反应结束后对粗产物进行提纯；所述提纯为柱层析提纯。
本发明第三方面提供上述所述的金鸡纳碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
根据本发明的一些实施例，所述金鸡纳碱衍生物在抗人癌K562细胞、HL-60细胞、HeLa 细胞、BGC-823细胞的试剂或药物中的应用。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为实施例1制备的化合物a的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制备的化合物a的核磁共振碳谱图；
图3为实施例2制备的化合物b的核磁共振氢谱图；
图4为实施例2制备的化合物b的核磁共振碳谱图；
图5为实施例3制备的化合物c的核磁共振氢谱图；
图6为实施例3制备的化合物c的核磁共振碳谱图；
图7为实施例2制备的化合物b的单晶衍射图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
实施例1提供一种金鸡纳碱衍生物，其反应式如下，制备方法如下：
Figure RE-GDA0003982749600000041
在反应容器中，将式Ⅱ化合物(1mmol,0.32g)、苄溴(1mmol,0.17g)、苯乙炔(1mmol, 0.10g)、CuI(0.05mmol,0.01g)、乙酸钠(0.5mmol,0.04g)、水(2mL)混合均匀，在氧气条件下，80℃反应6小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到化合物a，产率(504.6mg，81％)；化合物a为黄色固体。
所得化合物a的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.70(dd,J＝5.4,2.3Hz,3H),7.46–7.30(m,11H),7.25(t,J＝7.4Hz,3H),7.18(d,J＝9.3Hz,1H),7.07(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),6.34–6.20 (m,1H),5.97(s,1H),5.35(s,2H),5.16–5.10(m,2H),3.86(s,3H),3.52(d,J＝13.4Hz,1H), 3.45(d,J＝13.4Hz,1H),3.18–3.12(m,2H),2.84(dd,J＝37.3,9.9Hz,2H),2.41(d,J＝6.0Hz, 1H),2.25(d,J＝9.3Hz,1H),2.07(s,1H),1.76(d,J＝7.0Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.7,187.6,155.6,151.4,139.9,138.9,138.4,135.2,134.0, 130.7,129.4,128.8,128.2,128.1,128.0,127.3,126.8,126.0,125.1,120.8,119.9,116.6,116.0, 108.6,92.6,63.2,55.7,52.8,43.4,39.2,38.0,28.4.
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物a的分子量：C42H43N2O3[M+H]+的理论值(Calcd)：623.3268；实际测得值(found)：623.3275。
实施例2
实施例2提供一种金鸡纳碱衍生物，其反应式如下，制备方法如下：
Figure RE-GDA0003982749600000042
在反应容器中，将式Ⅱ化合物(1mmol,0.32g)、苄溴(1mmol,0.17g)、苯乙炔(1mmol, 0.10g)、CuCl(0.2mmol,0.04g)、氢氧化钠(2mmol,0.16g)、1,4-二氧六环(6mL)混合均匀，在60℃下反应8小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到化合物b，产率(531.5mg，85％)；化合物b为黄色固体。
所得化合物b的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),7.74–7.67(m,3H),7.44(t,J＝7.4H z,3H),7.40(d,J＝6.2Hz,1H),7.38–7.35(m,3H),7.33(d,J＝7.3Hz,3H),7.25(t, J＝8.4Hz,3H),7.19(d,J＝9.3Hz,1H),7.08(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),5.97(s,1H), 5.36(s,2H),3.87(s,3H),3.57(d,J＝13.2Hz,1H),3.39(d,J＝13.2Hz,1H),3.20– 3.08(m,2H),1.80(dt,J＝15.1,6.5Hz,3H),1.71(s,2H),1.67–1.58(m,4H),1.38– 1.30(m,2H),1.30–1.28(m,1H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.9,187.6,155.6,151.4,142.4,139.9,135.3,133.9,130.7,129.4,129.0,128.2,128.1,128.0,127.3,126.8,126.0,125.2,120.8,119.9,116.6,1 08.6,92.6,63.4,55.7,52.8,39.7,28.2,12.2.
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物b的分子量：C42H44N2O3[M+H]+的理论值(Calcd)：625.3425；实际测得值(found)：625.3418。
X单晶衍射测试
在室温下将二氯甲烷溶液与正己烷培养化合物b，产生黄色透明块状单晶。选择合适的晶体(0.22×0.20×0.18)mm3并在Bruker APEX-II CCD衍射仪上收集。晶体保持在T＝296(2)K下搜集数据，如图7所示，结构通过直接方法SHELXS-2014求解，所有的非氢原子都被各向异性地细化。结构图像标题中的椭球轮廓50％概率水平。X单晶衍射数据显示化合物b属于四方晶系，空间点群为P-1，晶胞参数为α＝89.777(12)°，β＝84.906(12)°，γ＝98.607(9)°，a＝8.395(6)，b＝11.325(9)，c＝35.39(3)。
实施例3
实施例3提供一种金鸡纳碱衍生物，其反应式如下，制备方法如下：
Figure RE-GDA0003982749600000051
在反应容器中，将式Ⅱ化合物(1mmol,0.29g)、苄溴(1mmol,0.17g)、苯乙炔(1mmol, 0.10g)、CuCl2(0.1mmol,0.01g)、甲酸钠(1mmol,0.07g)、乙醇(5mL)混合均匀，氧气条件下在70℃反应7小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到化合物c。化合物c为黄色固体。
所得化合物c的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.06–8.00(m,1H),7.72–7.62(m,2 H),7.45–7.38(m,4H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.35–7.28(m,6H),7.22(td,J＝8. 0,7.5,5.0Hz,5H),6.30–6.15(m,1H),5.99(s,1H),5.33(s,2H),5.15–5.03(m,2H), 3.49(d,J＝13.4Hz,1H),3.42(d,J＝13.4Hz,1H),3.09(ddd,J＝9.1,6.7,3.1Hz,2 H),2.81(dd,J＝37.9,9.8Hz,2H),2.40–2.35(m,1H),2.22(d,J＝9.1Hz,1H),2.08 –2.01(m,1H),1.75–1.69(m,2H),1.58(s,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ204.01,188.33,152.09,142.53,141.38,141.08,139.36, 138.68,134.28,131.58,131.25,129.76,129.16,128.60,128.47,128.34,127.65,127.12,12 7.04,126.38,124.10,123.58,120.19,116.36,115.61,94.07,63.55,53.09,43.76,39.71,38. 37,28.74.
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物c的分子量：C41H40N2O2[M+H]+的理论值(Calcd)：593.3163；实际测得值(found)：593.3160。
性能测试
对实施例1～3制备的金鸡纳碱衍生物进行抗肿瘤细胞活性测试：
(1)测试方法：将各化合物配制成100μg·mL-1的甲醇溶液，阳性对照组5-氟尿嘧啶(5-FU) 和多烯紫杉醇(docetaxol)分别配成100μg·mL-1的DMSO溶液，分别以甲醇和DMSO溶剂为空白对照，采用MTT法测试各化合物对K562细胞、HL-60细胞、HeLa细胞、BGC-823 细胞的抑制作用。
(2)细胞培养液的配制：将一袋RPMI-1640培养基粉末(Net wt 10.4g)倒入干净的烧杯中，用900mL超净水将其溶解，并加入100mg·mL-1的链霉素1mL、青霉素0.5mL及NaHCO32g。磁力搅拌均匀后，于超净台中用已高压灭菌的蔡氏(Zeiss)滤器经0.22μm滤膜过滤除菌，滤液直接保存于湿热灭菌后的玻璃瓶中(450mL/瓶)。培养基使用前，取冷冻保藏的血清，56℃灭活30min后，加入已配好RPMI-1640培养液中(450mL培养基中加入50mL血清)，轻轻摇匀后，加盖，用锡箔纸封口，于4℃冰箱中保存。MTT溶液配制：50mg的MTT(3- (4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)粉末溶解于10mL的PBS溶液中，用0.22μm 的滤膜过滤，于4℃冰箱中保存。
(3)抗肿瘤活性测试：分别取生长对数期的K562细胞、HL-60细胞、HeLa细胞、BGC-823 细胞，于4℃、3000rpm离心机上离心3min，吸去上清液，加入新鲜的RPMI-1640培养基稀释成1×105个/毫升的细胞悬液。每孔200μL接种于96孔板中，于37℃、5％ CO2的细胞培养箱中培养1h后，每孔各加样品溶液2μL，每个样品设3个平行孔，另设两组各三孔的空白对照，加样后以相同条件培养24h。24h后，在光学显微镜下观察细胞有无形态变化，初步判断样品有无细胞毒活性，必要时进行拍照。每孔加入5mg·mL-1的MTT溶液各20μL，培养箱中继续培养4h。取出96孔板离心(4℃、2000rpm，20min)除去上清液，每孔各加150μL DMSO，充分振荡使紫色沉淀物完全溶解。在酶标仪上于570nm下测定其光密度OD值，每组样品取平均值并按IR％＝(OD空白-OD样品)/OD空白×100％公式计算抑制率(IR％)。
利用MTT法测试化合物a-c对四种肿瘤细胞的增殖抑制活性，结果见表1。
表1
Figure RE-GDA0003982749600000071
由表1可知，本发明制备的新型金鸡纳碱类化合物对K562细胞、HL-60细胞、HeLa细胞、BGC-823细胞具有较好的抑制作用，表明了其具有一定的抗肿瘤细胞活性，在抗肿瘤细胞药物中具有潜在应用价值。化合物对4种肿瘤细胞的增值抑制作用与现有药物5-氟尿嘧啶、多烯紫杉醇效果要强。
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (10)

1.一种金鸡纳碱衍生物，其特征在于，所述金鸡纳碱衍生物具有式Ⅰ所示的结构：
Figure FDA0003882828460000011
其中，R1选自H或C1～6的烷氧基；
R2选自C1～6的烷基或C1～6的烯基。
2.根据权利要求1所述的金鸡纳碱衍生物，其特征在于，所述金鸡纳碱衍生物选自如下结构式中的一种：
Figure FDA0003882828460000012
3.根据权利要求1或2任一项所述的金鸡纳碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式Ⅱ化合物、苄基溴、苯乙炔、催化剂、碱和溶剂混合，进行反应即得金鸡纳碱衍生物；
其中，式Ⅱ化合物的结构式如下：
Figure FDA0003882828460000013
R1选自H或C1～6的烷氧基；R2选自C1～6的烷基或C1～6的烯基。
4.根据权利要求3所述的金鸡纳碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、乙酸铵或甲酸钠中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的金鸡纳碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括铜催化剂。
6.根据权利要求5所述的金鸡纳碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂选自CuI、CuCl2、CuBr、CuCl、Cu(OAc)2中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的金鸡纳碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、对二甲苯和水中的一种或两种以上的混合。
8.根据权利要求3所述的金鸡纳碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物、苄基溴、苯乙炔、碱、催化剂的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)：(0.5～2)：(0.05～0.2)。
9.根据权利要求1或2所述的金鸡纳碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述金鸡纳碱衍生物在抗人癌K562细胞、HL-60细胞、HeLa细胞、BGC-823细胞的试剂或药物中的应用。
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