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CN115529818A - 选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂、用于与该药剂组合的复方医药的前述癌的预防或治疗剂、包含该药剂的组合医药、以及对癌的预防或治疗剂进行筛选的方法 - Google Patents

选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂、用于与该药剂组合的复方医药的前述癌的预防或治疗剂、包含该药剂的组合医药、以及对癌的预防或治疗剂进行筛选的方法 Download PDF

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CN115529818A CN202180031242.5A CN202180031242A CN115529818A CN 115529818 A CN115529818 A CN 115529818A CN 202180031242 A CN202180031242 A CN 202180031242A CN 115529818 A CN115529818 A CN 115529818A
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mex3b
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gene
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林宽敦
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小田健昭
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University of Tokyo NUC
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Abstract

本发明提供选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂、用于与该药剂组合的复方医药的前述癌的预防或治疗剂、包含该药剂的组合医药、以及对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选的方法。本发明涉及选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂，其包含MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质、或者MEX3B蛋白的抑制物质。

Description

选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至 少一种癌的预防或治疗剂、用于与该药剂组合的复方医药的 前述癌的预防或治疗剂、包含该药剂的组合医药、以及对癌的 预防或治疗剂进行筛选的方法
技术领域
本发明涉及选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂、用于与该药剂组合的复方医药的前述癌的预防或治疗剂、包含该药剂的组合医药、以及对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选的方法。
背景技术
近年来，明确了癌细胞介由PD-1、CTLA4等免疫检查点分子来抑制免疫系统对癌细胞的攻击。
已知存在抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体等免疫检查点抑制剂对恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等显示显著效果的情况(例如，专利文献1)。
然而，现状是在使用了免疫检查点抑制剂的病例之中，有效的病例为20％以下的水平。
因此，期望开发作用位点、作用机制等不同于以往的抗癌剂、且能通过与以往的抗癌剂不同的途径治疗癌的新型抗癌剂。
另一方面，MEX3B蛋白是RNA结合蛋白，已知在信号级联系统中在p53等的下游发挥功能，其与各种靶mRNA的3’UTR(外显子中不编码氨基酸的非翻译区)结合而控制这些mRNA的功能(即翻译为蛋白质)或稳定性是已知的。
例如，专利文献2中公开了下述内容：MEX3B蛋白与白细胞介素6(IL-6)、IL-13、TNF(肿瘤坏死因子：Tumor Necrosis Factor)、G-CSF(粒细胞集落刺激因子：Granulocyte-Colony Stimulating Factor)、CXCL1、CXCL2、或CXCL5等炎性细胞因子或炎性趋化因子的mRNA结合而参与这些mRNA的功能(即翻译为蛋白质)或稳定性，与由上述炎性细胞因子或趋化因子所引起的疾病的发作相关。
另外，已知MEX3B蛋白与凋亡的诱导有关(例如，专利文献3、非专利文献1等)。
另外，非专利文献2等中公开了使用支气管哮喘小鼠模型，通过吸入针对Mex3B的反义核酸来抑制呼吸道中的Mex3B表达，由此能够抑制呼吸道炎症。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4409430号公报
专利文献2：国际公开2018/008750A1号
专利文献3：日本专利第4429269号公报
非专利文献
非专利文献1：Oncogene.2018Sep；37(38)：5233-5247
非专利文献2：Cell Rep.2016Aug 30；16(9)：2456-71.
发明内容
发明所要解决的课题
并且，已知MEX3B蛋白调控与癌变、增殖、分化等有关的基因的表达，还已知其在大肠癌等中高表达。
本发明是鉴于上述情况而作出的，其目的在于提供选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂、用于与该药剂组合的复方医药的前述癌的预防或治疗剂、包含该药剂的组合医药、以及对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选的方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人发现，通过敲低MEX3B基因，能够抑制选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌，从而完成了本发明。
具体而言，本发明如下所述。
本发明的第一方式为药剂，其为选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂，其包含MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质、或者MEX3B蛋白的抑制物质。
本发明的第二方式为选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂，其用于与第一方式涉及的预防或治疗剂组合的复方医药。
本发明的第三方式为复方医药(组合医药)，其包含第一方式涉及的预防或治疗剂、和上述其他抗癌剂。
本发明的第四方式为方法，其为对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选的方法，前述方法以选自由MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的降低、及MEX3B蛋白的功能的降低组成的组中的至少一者作为指标。
另外，本发明也可以为下述第五或第六方式。
本发明的第五方式为选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗方法，其包括将第一方式涉及的预防或治疗剂施予至对象。
本发明的第六方式为选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗方法，其包括将第一方式涉及的预防或治疗剂与上述其他抗癌剂组合施予至对象。
发明效果
第一方式涉及的预防或治疗剂能够预防或治疗选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌。
第二方式涉及的预防或治疗剂能够与作用位点、作用机制等不同的第一方式涉及的预防或治疗剂组合来预防或治疗选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌。
第三方式涉及的组合医药能够预防或治疗对作用位点、作用机制等不同的其他抗癌剂而言为难治性的癌，或者能够减少上述其他抗癌剂的施予量，优选能够获得第一方式涉及的预防或治疗剂与其他抗癌剂的协同效果。
第四方式涉及的对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选的方法能够对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选。
附图说明
[图1]为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的胰腺癌细胞PK1的增殖抑制试验结果的图。
[图2]为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的胰腺癌细胞AsPC1的增殖抑制试验结果的图。
[图3]为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的非小细胞肺癌细胞的增殖抑制试验结果的图。
[图4]为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的胆管癌细胞的增殖抑制试验结果的图。
[图5]为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸及免疫检查点抑制剂的组合施予的大肠癌细胞的增殖抑制试验步骤及结果的图。
[图6]为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸与嘧啶类代谢拮抗剂的组合施予的胰腺癌细胞的增殖抑制试验结果的图。
[图7]为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的肝癌细胞的增殖抑制试验结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明，但本发明不限于以下的实施方式，可在本发明目的的范围内适当加以变更而实施。
(MEX3B基因)
MEX3B基因包含外显子1、内含子及外显子2，该构成在人、小鼠、其他哺乳动物中高度保守。另外，外显子1及外显子2中包含编码区(CDS)及UTR。
作为外显子中不编码氨基酸的非翻译区(UTR)，在比起始密码子更靠上游处存在有5’UTR，在比终止密码子更靠下游处存在有3’UTR。
编码人MEX3B的mRNA的人MEX3B基因具有后述的序列号1所示的序列。
序列号1中，第437～2146位的碱基序列为CDS，第1～436位的碱基序列为5’UTR，第2147～3532位的碱基序列为3’UTR。
后述的序列号2表示包含人MEX3B基因的从转录起始位点起上游的约36kb的表达调控区的序列。后述的序列号3表示人MEX3B基因的内含子区的836个碱基。人MEX3B基因中，上述内含子区存在于序列号1所示序列中的第694位碱基与第695位碱基之间。
序列号7表示编码剪接前的人MEX3B的前体mRNA(pre-mRNA)的碱基序列。序列号7所示的编码人MEX3B的前体mRNA的序列中的第437～692位及第1529～2982位的碱基序列为CDS，第1～436位的碱基序列为5’UTR，第2983～4368位的碱基序列为3’UTR，第693～1528位的区域相当于序列号3所示的人MEX3B基因的内含子区。
编码小鼠MEX3B的mRNA的小鼠MEX3B基因具有后述的序列号4表示的序列。
序列号4中，第319～2049位的碱基序列为CDS，第1～318位的碱基序列为5’UTR，第2050～3416位的碱基序列为3’UTR。
另外，编码MEX3B蛋白(例如，具有后述的序列号5或6所示的氨基酸序列的蛋白质)的基因全部属于MEX3B基因。
就MEX3B基因而言，已知MEX3B蛋白是与各种mRNA结合而控制这些mRNA的功能(即翻译为蛋白质)或稳定性的分子(例如，Oncogene.2018Sep；37(38)：5233-5247)。
作为MEX3B基因的具体例，可举出以下的(a)或(b)中任一者记载的基因，从能够直接使用人源基因而不要求额外的转化等的观点考虑，优选下述(a)的基因。
(a)包含序列表的序列号1或4中记载的碱基序列的基因；
(b)包含序列表的序列号1或4中记载的碱基序列中缺失、取代及/或添加1个或多个碱基而得到的碱基序列、且
由p53表达诱导的基因、
编码具有诱导细胞衰老的活性的蛋白质的基因、
编码具有促进选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的活性的蛋白质的基因、或者，
编码具有诱导炎性细胞因子或炎性趋化因子(IL-6、IL-13、TNF、G-CSF、CXCL1、CXCL2、CXCL5等)的表达的活性的蛋白质的基因
本说明书中所谓“碱基序列中缺失、取代及/或添加1个或多个碱基而得到的碱基序列”中的“1个或多个”的范围没有特别限定，表示优选为1至20个，更优选为1至10个，进一步优选为1至5个的水平。
作为上述的DNA突变的程度，可举出例如与序列表的序列号1或4中记载的MEX3B基因的碱基序列具有80％以上的同源性的DNA，可举出具有优选为85％以上、更优选为90％以上、进一步优选为95％以上、特别优选为98％以上的同源性的DNA。
(MEX3B基因的获得)
MEX3B基因的获得方法没有特别限定。可以基于本说明书的序列表的序列号1、4或7及5或6中记载的碱基序列及氨基酸序列的信息制备合适的探针、引物，使用它们从人cDNA文库(利用表达MEX3B基因的合适的细胞，按照常规方法制备)中筛选所期望的克隆，由此分离MEX3B基因。
本说明书中如上所述的上述(b)的基因(突变基因)可通过化学合成、基因工程方法或突变诱发等对于本领域技术人员而言已知的任意方法进行制备。例如，通过利用具有序列号1中记载的碱基序列的DNA、向这些DNA中导入突变，能够获得突变DNA。具体而言，针对具有序列号1或4中记载的碱基序列的DNA，可使用使作为突变原的药物与其接触并发挥作用的方法、照射紫外线的方法、基因工程方法等实施。
(MEX3B蛋白)
MEX3B蛋白为以下的(a)或(b)中的任一蛋白质。
(a)包含序列表的序列号5或6中记载的氨基酸序列的蛋白质；
(b)包含序列表的序列号5或6中记载的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加1个或多个氨基酸而得的氨基酸序列、或者包含与序列表的序列号5或6中记载的氨基酸序列具有95％以上的同源性的氨基酸序列、且
由p53表达诱导的蛋白质、
具有诱导细胞衰老的活性的蛋白质、或者
具有促进选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的活性的蛋白质、或者，具有诱导炎性细胞因子或炎性趋化因子(IL-6、IL-13、TNF、G-CSF、CXCL1、CXCL2、CXCL5等)的表达的活性的蛋白质。
从能够直接使用人源蛋白质而不要求额外的转化等的观点考虑，优选上述(a)的蛋白质。
序列号5表示人MEX3B蛋白的氨基酸序列。序列号6表示小鼠MEX3B蛋白的氨基酸序列。
本说明书中所谓“氨基酸序列中缺失、取代及/或添加1个或多个氨基酸而得到的氨基酸序列”中的“1个至多个”的范围没有特别限定，表示优选为1至10个，更优选为1至5个，进一步优选为1至3个的水平。
本说明书中所谓“具有95％以上的同源性的氨基酸序列”，表示氨基酸的同源性为95％以上，同源性优选为96％以上，更优选为97％以上。
如上所述，由与具有序列表的序列号1或4中记载的碱基序列的基因具有高同源性的突变体基因编码、且对特定mRNA具有结合活性的生理活性蛋白质全部在本发明的范围内。
虽然作为蛋白质构成要素的氨基酸的侧链在疏水性、电荷、大小等方面各自不同，但根据经验及实际的物理化学测定，已获知了数种在实质上不影响蛋白质整体的三维结构(也称为立体结构)的意义上具有高保守性的关系。例如，关于氨基酸残基的替换，可举出甘氨酸(Gly)与脯氨酸(Pro)、Gly与丙氨酸(Ala)或缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)与异亮氨酸(Ile)、谷氨酸(Glu)与谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)与天冬酰胺(Asn)、半胱氨酸(Cys)与苏氨酸(Thr)、Thr与丝氨酸(Ser)或Ala、赖氨酸(Lys)与精氨酸(Arg)等。
因此，即使是在序列表的序列号5或6中记载的MEX3B的氨基酸序列上进行取代、插入、缺失等而得到的突变蛋白质，只要该突变是MEX3B的三维结构中保守性高的突变、且该突变蛋白质是与MEX3B同样地对特定mRNA具有结合活性的生理活性蛋白质，则这些全部属于MEX3B的范围内。
对于MEX3B蛋白的获得方法没有特别限制，可以是利用化学合成而合成的蛋白质，可以是从生物试样或培养细胞等中分离的天然来源的蛋白质，也可以是利用转基因技术制备的重组蛋白质。
＜选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂＞
第一方式涉及的选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂(以下也简称为“第一方式涉及的预防或治疗剂”)包含MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质、或者MEX3B蛋白的抑制物质作为有效成分。
作为有效成分，优选包含MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质，更优选包含MEX3B基因的表达的下调物质。
作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质，可举出以下进行说明的反义寡核苷酸、具有RNAi作用的核酸(例如，siRNA、shRNA)、miRNA、人工核酸酶、低分子化合物等。
另外，作为MEX3B蛋白的抑制物质，只要抑制MEX3B蛋白的功能，则可以为任意的物质，具体而言，可举出高分子化合物(例如，适配体等核酸)、抗体、低分子化合物等，这些会在下文进行叙述。
(反义寡核苷酸)
作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质，可举出具有与MEX3B基因(外显子中的CDS或UTR或者内含子)中或上述基因的表达调控区中的连续序列互补的序列的反义寡核苷酸，优选为具有与MEX3B基因(外显子中的CDS或UTR)中或上述基因的表达调控区中所含的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，更优选为具有与MEX3B基因(外显子中的CDS或UTR)中所含的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，进一步优选为具有与MEX3B基因的UTR中所含的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，特别优选为具有与MEX3B基因的3’UTR中所含的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，最优选为具有与序列号7所示的编码人MEX3B的前体mRNA的序列中的第3129～4293位的碱基序列所含的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸。
上述反义寡核苷酸被摄入细胞内(优选核内)后，会抑制MEX3B基因的转录、翻译等，从而能够预防或治疗选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌。
例如，MEX3B基因(外显子中的CDS或UTR或者内含子)中或上述基因的表达调控区中所含的寡核苷酸、和与其互补的上述反义寡核苷酸被摄入细胞内(优选核内)后形成杂合体(hybrid)，由此能够利用对生成的杂化双链具有特异性的核酸酶(例如，RNase H)降解包含核苷酸链的MEX3B的mRNA，从而抑制MEX3B基因的转录、翻译等。
作为上述反义寡核苷酸，可以为DNA，也可以为RNA，但从利用上述特异性的核酸酶切割mRNA的观念考虑，优选为DNA。
作为上述反义寡核苷酸，只要具有与MEX3B基因的碱基序列(外显子中的CDS或UTR或者内含子)中或上述基因的表达调控区中的、用于抑制MEX3B基因的表达所需数量的连续序列互补的序列即可，典型而言，优选为具有与包含连续的至少10个核苷酸的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，更优选为具有与包含至少11个核苷酸的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，进一步优选为具有与包含至少12个核苷酸的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，特别优选为具有与包含至少13个核苷酸的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，最优选为具有与包含至少14个核苷酸的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸。
另外，作为上述反义寡核苷酸的碱基长度的上限值，优选为具有与MEX3B基因的碱基序列(外显子中的CDS或UTR或者内含子)中或上述基因的表达调控区中的连续核苷酸为40个以下的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，更优选为具有与连续核苷酸为30个以下的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，进一步优选为具有与连续核苷酸为25个以下的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，特别优选为具有与连续核苷酸为20个以下的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，尤其优选为具有与连续核苷酸为17个以下的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸，最优选为具有与连续核苷酸为16个以下的寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸。
作为上述反义寡核苷酸，可以是人工合成的人工核酸，也可以不是人工合成的人工核酸，优选为包含至少一个下述核苷酸的反义寡核苷酸，前述核苷酸具有选自由硫代磷酸酯结构、桥连结构及烷氧基结构组成的组中的至少一种结构。
例如，通过使将核苷酸彼此连接的磷酸二酯键部具有硫代磷酸酯结构，能够获得核酸酶抗性，另外，由于疏水性提高，因此还能够提高向细胞内或核内的摄入。
另外，通过使核苷酸的糖部具有2’,4’-BNA(2’,4’-桥连核酸，2’,4’-BridgedNucleic Acid；别称LNA(锁核酸，Locked Nucleic Acid))、ENA(2’-O,4’-C-亚乙基桥连核酸，2’-O,4’-C-Ethylene-bridged Nucleic Acid)等桥连结构、2’-O-甲基化、2’-O-甲氧基乙基化(2’-MOE)等烷氧基结构，从而能够获得核酸酶抗性并提高mRNA的结合能力。
优选的是，上述反义寡核苷酸中将核苷酸彼此连接的至少一个磷酸二酯键部具有硫代磷酸酯结构，更优选上述反义寡核苷酸中的磷酸二酯键中的50％以上具有硫代磷酸酯结构，进一步优选上述反义寡核苷酸中的磷酸二酯键中的70％以上具有硫代磷酸酯结构，特别优选上述反义寡核苷酸中的磷酸二酯键中的90％以上具有硫代磷酸酯结构，最优选上述反义寡核苷酸中的全部磷酸二酯键均具有硫代磷酸酯结构。
优选的是，上述反义寡核苷酸中至少任意一个末端(优选自末端起1～3个碱基)的核苷酸具有桥连结构或烷氧基结构，更优选上述反义寡核苷酸的两个末端的核苷酸具有桥连结构或烷氧基结构(所谓Gapmer型反义寡核苷酸)，进一步优选在上述反义寡核苷酸的两个末端中、独立地自末端起4个以下的碱基具有桥连结构或烷氧基结构，特别优选自末端起2个或3个碱基具有桥连结构或烷氧基结构。
上述反义寡核苷酸中，任意位置的胞嘧啶(胞苷)的5位可以经甲基化修饰，也可以不经甲基化修饰。
上述反义寡核苷酸可使用DNA合成仪及已知的有机合成技术、利用常规方法进行制造。
上述反义寡核苷酸向细胞内(优选核内)的摄入可以为自由摄入(Free uptake)。
从提高向细胞内的摄入的观点考虑，第一方式涉及的预防或治疗剂可以还包含任意的转染剂，也可以不包含任意的转染剂。
作为转染剂，可举出包含聚乙烯亚胺(PEI)的转染剂，优选为包含直链状PEI的转染剂。
直链状PEI可利用聚(2-乙基-2-噁唑啉)的水解而合成。
作为包含直链状PEI的转染剂，可使用作为jetPEI(注册商标；Polyplus-Transfection公司制)市售的转染剂，优选使用作为in-vivo-jetPEI(注册商标)市售的转染剂。例如，可以以N/P比(相对于核酸的每1个磷酸酯而言的PEI的氮残基)为1～30的量(优选为1～10的量、更优选为2～5的量)含有上述转染剂。
从提高向细胞内的摄入的观点考虑，第一方式涉及的预防或治疗剂可以还包含任意的药物传递系统(DDS)或DDS剂，也可以不包含任意的药物传递系统(DDS)或DDS剂。
上述反义寡核苷酸可以含有任意的药物传递系统(DDS)或DDS剂，也可以不包含任意的药物传递系统(DDS)或DDS剂。
作为DDS剂，可举出例如包含粒径300nm以下(优选粒径200nm以下、更优选粒径100nm以下)的粒子的DDS剂。
上述粒子优选为具有核壳结构的单分散性的粒子，上述核壳结构优选利用自组装而形成。
上述粒子优选包含高分子胶束。作为上述高分子胶束，可举出包含含有聚乙二醇(PEG)及聚氨基酸的嵌段共聚物的高分子胶束，优选形成于上述嵌段共聚物与上述反义寡核苷酸之间的高分子胶束。
优选上述DDS剂包含可与靶标(优选靶细胞)结合的配体分子，更优选包含在上述PEG(优选上述PEG的前端)结合有配体分子的高分子胶束。
作为上述配体分子，可举出以各种癌细胞为靶标的、包含精氨酸、甘氨酸及天冬氨酸的环状RGD(cRGD)肽、抗体片段、乳糖、叶酸、苯硼酸等，优选为cRGD肽。
作为上述DDS剂，可使用Miyata K.等，React.Funct.Polym.71，227-234(2011)、Miyata K.Drug Discov.Ther.10，236-247(2016)等中记载的DDS剂。
从提高向细胞内的摄入的观点考虑，第一方式涉及的预防或治疗剂可以还包含脂质体转染用担载体，也可以不包含脂质体转染用担载体。
作为脂质体转染用担载体，可举出与细胞膜的亲和性高的担载体(例如脂质体、胆固醇等)，优选为脂质转染胺或Lipofectin，更优选为脂质转染胺。
例如，反义寡核苷酸单独或者与上述转染剂、DDS剂、脂质体转染用担载体一同利用注射等(肿瘤内施予、静脉施予、腹腔内施予、局部经皮施予、吸入施予等)施予至对象(患者、未发病者等)的患部或全身，能够预防或治疗选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌。
另外，通过使反义寡核苷酸具有选自由硫代磷酸酯结构、桥连结构及烷氧基结构组成的组中的至少一种结构，并将其与上述脂质体转染用担载体组合使用，能够提高向对象(患者、未发病者等)的细胞内或核内的摄入。
作为有效成分即反义寡核苷酸的施予量，通常为每1次0.1μg～100mg/kg体重左右的范围。
另外，作为反义寡核苷酸向细胞内(优选核内)的摄入的一个实施方式，可以为下述方式：插入合适的载体或病毒中，进一步导入合适的包装细胞制备载体或病毒之后使靶标癌细胞感染该载体或病毒。
上述合适的载体或病毒的种类没有特别限定，例如可以为自主复制的载体或病毒，优选为导入至包装细胞时整合到包装细胞的基因组中、随整合后的染色体一同复制的载体或病毒。
另外，上述反义寡核苷酸可根据需要而与合适的终止子(例如，人生长激素终止子；或者，对于真菌宿主而言为TPI1终止子或ADH3终止子)功能性地结合。重组载体可还具有多聚腺苷酸化信号(polyadenylation signal)(例如源自SV40或5型腺病毒E1b区的多聚腺苷酸化信号)、转录增强子序列(例如SV40增强子)及翻译增强子序列(例如编码腺病毒VARNA的序列)这样的要素。
重组载体可以还具备能够使该载体或病毒在包装细胞内进行复制的DNA序列，作为其一个例子，可举出SV40复制起点。
作为导入上述反义寡核苷酸或包含其的载体或病毒制备上述载体或病毒的包装细胞，可举出高等真核细胞、细菌、酵母、真菌等，优选哺乳动物细胞。
作为哺乳动物细胞的例子，可举出HEK293细胞(例如，HEK293FT细胞、HEK293T细胞)等。对哺乳动物细胞进行转化、使导入该细胞的基因表达的方法也是已知的，可使用例如脂质体转染法、电穿孔法、磷酸钙法等。
(具有RNAi作用的核酸)
关于MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质，作为优选例子，可举出能够抑制MEX3B基因的表达的具有RNAi作用的核酸。优选上述具有RNAi作用的核酸包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的编码区中或非翻译区中的连续的部分序列或与其互补的序列。
所谓RNAi(RNA干扰)，是指下述现象：当向细胞中导入将mRNA(其编码某靶基因的一部分)的一部分双链化而得到的RNA(双链RNA(double stranded RNA)：dsRNA)时，靶基因的表达被抑制。
作为具有RNAi作用的核酸，可举出siRNA(小干扰RNA，small interfering RNA)、shRNA(小发夹RNA，small hairpin RNA)等。以下对siRNA、shRNA进行说明。
(1)siRNA
作为siRNA，可举出能够利用RNAi作用抑制MEX3B基因的表达的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA，优选为能够利用RNAi作用抑制MEX3B基因的表达、并且具有由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的连续的部分序列的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA。
作为siRNA，更具体而言，只要具有与由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的、用于抑制MEX3B基因的表达所需数量的连续序列互补的序列即可，典型而言，优选为包含至少17个连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA，更优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的UTR的至少17个连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA，进一步优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的3’UTR的至少17个连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA，特别优选为包含由序列号7所示的编码人MEX3B的前体mRNA的序列中的第3129～4293位的碱基序列转录的RNA的碱基序列中的至少17个连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA。
另外，作为siRNA，只要具有与由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的、用于抑制MEX3B基因的表达所需数量的连续序列互补的序列即可，典型而言，优选为包含至少18个连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA，更优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的至少19个连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA，进一步优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的至少20个连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA，特别优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的至少21个连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA。
作为siRNA，优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的30个以下连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA，更优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的25个以下连续核苷酸的双链RNA或编码上述双链RNA的DNA。
作为编码上述双链RNA的DNA，可举出例如具有MEX3B的部分序列的反向重复序列的DNA。
通过将具有这样的反向重复序列的DNA导入哺乳动物的细胞中，能够使得MEX3B的部分序列的反向重复序列在细胞内表达，从而能够利用RNAi作用来抑制靶基因(MEX3B)的表达。
所谓反向重复序列，是指靶基因(MEX3B)的部分序列及与其互补的反向序列隔着适当的序列并列而成的序列。具体而言，在靶基因的部分序列具有如下所示的由n个碱基序列组成的双链的情况下，
5’-X1X2......Xn-1Xn-3’
3’-Y1Y2......Yn-1Yn-5’
其反向序列具有以下的序列。
5’-YnYn-1......Y2Y1-3’
3’-XnXn-1......X2X1-5’
(此处，在X表示的碱基和Y表示的碱基中，下标数字相同的碱基为彼此互补的碱基)
反向重复序列为上述两种序列隔着适当的序列而成的序列。作为反向重复序列，认为有靶基因的部分序列位于与其互补的反向序列的上游的情况、和反向序列位于与其互补的靶基因的部分序列的上游的情况这两种情况。本发明中使用的反向重复序列可以为上述中任一种，优选反向序列存在于与其互补的靶基因的部分序列的上游。
(2)shRNA
作为shRNA，可举出具有将由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的部分序列及与其互补的反向序列隔着可形成发夹环的序列并列而成的反向重复序列的单链RNA或编码上述RNA的DNA。
shRNA适合于将表达shRNA的载体或病毒导入细胞中的方法，可在细胞内与上述siRNA同样地发挥功能。
对于shRNA，作为由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的部分序列，只要是与由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的、用于抑制MEX3B基因的表达所需数量的连续序列互补的序列即可，典型而言，优选为包含至少17个连续核苷酸的部分序列，更优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的UTR的至少17个连续核苷酸的部分序列，进一步优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的3’UTR的至少17个连续核苷酸的部分序列，特别优选为包含由序列号7所示的编码人MEX3B的前体mRNA的序列中的第3129～4293位的碱基序列转录的RNA的碱基序列中的至少17个连续核苷酸的部分序列。
另外，作为由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的部分序列，优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的至少18个连续核苷酸的部分序列，更优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的至少19个连续核苷酸的部分序列，进一步优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的至少20个连续核苷酸的部分序列，特别优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的至少21个连续核苷酸的部分序列。
作为由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的部分序列，优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的30个以下连续核苷酸的部分序列，更优选为包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的CDS或UTR的25个以下连续核苷酸的部分序列。
可形成发夹环的序列的长度只要能够形成发夹环，则没有特别限定，优选为0～300bp，更优选为1～100bp，进一步优选为2～75bp，特别优选为3～50bp。在该序列之中可以存在限制性内切酶位点。
通过将靶基因的反向重复序列整合至能在哺乳动物中发挥作用的启动子序列的下游，能够使靶基因的反向重复序列在哺乳动物的细胞内表达。上述启动子序列只要能在哺乳动物中发挥作用，则没有特别限定。
(miRNA)
关于MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质，作为优选的例子，也可举出能够抑制MEX3B基因的表达的miRNA(微小RNA)。
miRNA能够与mRNA的3’UTR配对而抑制MEX3B基因的翻译。更具体而言，miRNA被转录成发夹样结构的RNA前体，被具有RNaseIII切割活性的dsRNA切割酶切割，被载入RISC或RISC样蛋白复合体，能够抑制mRNA的翻译。
本发明中，miRNA可包括pri-miRNA(初级miRNA，primary miRNA)、pre-miRNA、及成熟miRNA中的任一种。
本发明中，miRNA优选包含由MEX3B基因转录的RNA的3’UTR中的连续的部分序列或与其互补的序列，更优选包含由序列号7所示的编码人MEX3B的前体mRNA的序列中的第3129～4293位的碱基序列转录的RNA的碱基序列中的部分序列或与其互补的序列。
作为上述部分序列的长度，没有特别限制，优选为7个碱基以上，更优选为8个碱基以上，进一步优选为9个碱基以上，进一步更优选为11个碱基以上，特别优选为13个碱基以上，尤其优选为15个碱基以上，最优选为17个碱基以上。
作为上述部分序列的长度的上限，没有特别限制，优选为50个碱基以下，更优选为40个碱基以下，进一步优选为30个碱基以下，特别优选为25个碱基以下，最优选为23个碱基以下。
另外，pri-miRNA的长度通常为数百～数千碱基，pre-miRNA的长度通常为50～80个碱基。
另外，上述具有RNAi作用的核酸或miRNA向细胞内(优选核内)的摄入可以为自由摄入(Free uptake)。
作为上述具有RNAi作用的核酸或miRNA向细胞内的摄入的一个实施方式，可以为下述方式：插入合适的载体或病毒中，进一步导入合适的包装细胞制备载体或病毒之后使靶标癌细胞感染。
上述合适的载体或病毒的种类没有特别限定，例如可以为自主复制的载体或病毒，优选为导入至包装细胞时整合到包装细胞的基因组中、随整合后的染色体一同复制的载体或病毒。
作为上述合适的载体或病毒，可举出源自大肠杆菌的质粒(例如pBR322、pUC118等)、源自枯草芽孢杆菌的质粒(例如pUB110、pSH19等)、以及慢病毒、逆转录病毒、腺病毒、细菌噬菌体、牛痘病毒等动物病毒等。进行重组时，也可使用合适的合成DNA接头来添加翻译起始密码子、翻译终止密码子。
另外，上述具有RNAi作用的核酸或miRNA可根据需要而与合适的终止子(例如，人生长激素终止子；或者，对于真菌宿主而言为TPI1终止子或ADH3终止子)功能性地结合。重组载体可还具有多聚腺苷酸化信号(例如源自SV40或5型腺病毒E1b区的多聚腺苷酸化信号)、转录增强子序列(例如SV40增强子)及翻译增强子序列(例如编码腺病毒VARNA的序列)这样的要素。
重组载体或病毒可以还具备能够使该载体或病毒在包装细胞内进行复制的DNA序列，作为其一个例子，可举出SV40复制起点。
重组载体或病毒可还含有筛选标记。作为筛选标记，可举出例如其补体在包装细胞中欠缺的基因(二氢叶酸还原酶(DHFR)或粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)TPI基因等)、或药物(例如氨苄青霉素、卡那霉素、四环素、氯霉素、新霉素或潮霉素等)的抗性基因。
作为导入上述具有RNAi作用的核酸或miRNA或包含其的载体或病毒制备上述载体或病毒的包装细胞，可举出高等真核细胞、细菌、酵母、真菌等，优选为哺乳动物细胞。
作为哺乳动物细胞的例子，可举出HEK293细胞(例如，HEK293FT细胞、HEK293T细胞)等。对哺乳动物细胞进行转化、使导入该细胞的基因表达的方法也是已知的，可使用例如脂质体转染法、电穿孔法、磷酸钙法等。
上述具有RNAi作用的核酸或miRNA可与上述反义寡核苷酸同样地适用在反义寡核苷酸中进行了叙述的转染剂、脂质体转染用担载体、DDS剂。
例如，上述具有RNAi作用的核酸或miRNA单独或者与用于助力向细胞的摄入的、上述转染剂、DDS剂、脂质体转染用担载体一同利用注射等施予(肿瘤内施予、静脉施予、腹腔内施予、局部经皮施予、吸入施予等)至对象(患者、未发病者等)的患部或全身，能够使对象(患者、未发病者等)的细胞摄入。作为有效成分即双链RNA或DNA的施予量，通常为每1次0.1μg～10mg/kg体重左右的范围。
(人工核酸酶)
作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质，也可举出CRISPR(规律成簇的间隔短回文重复序列，Clusterd Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)/Cas核酸酶等用于基因组编辑的人工核酸酶，也可以是使用了转录激活因子样效应物核酸酶(Transcription Activator-Like Effector Nuclease)(TALEN)及锌指核酸酶(ZFN)的人工限制性内切酶(人工核酸酶)。
TALEN是包含TALEs及DNA切割结构域的人工核酸酶，所述TALEs是将识别4种碱基(A、T、G及C)中任一种并结合的4种单元聚合而成的结构域，TALEs识别MEX3B基因中的至少部分序列并与其结合。
ZFN是包含锌指结构域及DNA切割结构域的嵌合蛋白质形式的人工核酸酶。锌指结构域具有将多个锌指单元(zinc finger unit)(其识别特异性3碱基序列)聚合而成的结构，是识别3的倍数的DNA序列并与其结合的结构域，锌指结构域识别MEX3B基因中的至少部分序列并与其结合。
CRISPR/Cas核酸酶包含引导RNA及Cas核酸酶(优选为Cas9)。
所谓引导RNA，是指具有与作为DNA切割酶的Cas核酸酶结合从而将Cas核酸酶导向靶DNA(MEX3B基因中的至少部分序列)的功能的RNA。引导RNA在其5’末端具有与靶DNA(MEX3B基因中的至少部分序列)互补的序列，并介由该互补序列与靶DNA结合，从而将Cas核酸酶导向靶DNA。Cas核酸酶作为DNA核酸内切酶发挥功能，在靶DNA存在的部位对DNA进行切割，从而能够特异性地降低例如MEX3B基因的表达。
就作为靶标的MEX3B基因中的至少部分序列而言，可举出MEX3B基因(外显子中的CDS或UTR或者内含子)中或上述基因的表达调控区中所含的寡核苷酸，从可靠地下调MEX3B基因的表达的观点考虑，优选为MEX3B基因(外显子中的CDS或UTR)中或上述基因的表达调控区中所含的寡核苷酸，更优选为MEX3B基因(外显子中的CDS)中或上述基因的表达调控区中所含的寡核苷酸，进一步优选为MEX3B基因(外显子中的CDS)中所含的寡核苷酸，特别优选为MEX3B基因(外显子1中的CDS)中所含的寡核苷酸，最优选为MEX3B基因的包含起始密码子的寡核苷酸。
作为靶标的MEX3B基因中的部分序列优选为15～25个碱基，更优选为17～22个碱基，进一步优选为18～21个碱基，特别优选为20个碱基。
通过将含有对于MEX3B基因具有特异性的引导RNA或编码引导RNA的DNA、及编码Cas核酸酶的核酸或Cas核酸酶的组合物转染至含有MEX3B基因的真核细胞或真核生物中，从而能够下调MEX3B基因的表达。
编码Cas核酸酶的核酸或Cas核酸酶、及引导RNA或编码引导RNA的DNA可利用本技术领域中已知的各种方法(例如，显微注射、电穿孔、DEAE-葡聚糖处理、脂质体转染、纳米颗粒介导的转染、蛋白质转导结构域介导的转导、病毒介导的基因转移、及PEG介导的原生质体转染等)而植入细胞内，但不限于这些方法。另外，编码Cas核酸酶的核酸或Cas核酸酶及引导RNA可利用注入等本技术领域中已知的各种用于施予基因或蛋白质的方法而植入生物内。可将编码Cas核酸酶的核酸或Cas蛋白质以与引导RNA形成的复合体的形态、或分别地植入细胞内。另外，与Tat等蛋白质转导结构域融合的Cas核酸酶也能够高效地递送至细胞内。
优选的是，对真核细胞或真核生物同时转染或连续转染Cas9核酸酶及引导RNA。
连续转染可通过首先转染编码Cas核酸酶的核酸、然后利用裸引导RNA进行二次转染而实施。优选的是，二次转染为3、6、12、18、24小时后，但不限于此。
引导RNA的表达也可使用引导RNA表达单元。作为引导RNA表达单元，优选为包含靶序列(MEX3B基因的部分序列)和引导RNA的CRISPR-Cas9体系的转录单元，优选具有用于表达引导RNA的启动子区域(RNA聚合酶III的启动子(例如，选自U6启动子及H1启动子的启动子))、靶序列(MEX3B基因)及引导RNA，更优选将启动子、与靶序列(MEX3B基因的至少部分序列)互补的序列及引导RNA无缝连接。
对于CRISPR/Cas核酸酶而言，为了防止脱靶，也可使用仅切割双链DNA中一条链的Cas9突变体作为切口酶。作为单链切割型Cas9突变体，可举出例如Cas9(D10A)。例如，将具有与靶DNA的一条链互补的靶序列的引导RNA、和与其紧邻的具有与另一条链互补的靶序列的引导RNA组合使用时，单链切割型Cas9突变体特异性切割一条链的20个碱基，并且特异性切割另一条链的20个碱基，因此，以共计40个碱基的特异性来切割DNA，从而能够大幅度提高靶标的特异性。
作为有效成分即上述人工核酸酶或编码上述人工核酸酶的核酸的施予量，通常为每1次0.1μg～10mg/kg体重左右的范围。
(与MEX3B蛋白选择性结合的适配体或抗体)
作为MEX3B蛋白的抑制物质，只要抑制MEX3B蛋白的功能，则可以是高分子化合物(例如，适配体等核酸)、抗体、低分子化合物等任意的物质。
作为MEX3B蛋白的抑制物质的优选方式之一，可举出使用了与MEX3B蛋白选择性结合的适配体的、选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂。
所谓适配体，是指由单链RNA或DNA构成的、基于其立体结构而与靶蛋白结合并抑制其功能的核酸医药品。
适配体对于靶蛋白的结合性及特异性高、免疫原性低，可通过化学合成进行制造，保存稳定性也高。
作为与MEX3B蛋白选择性结合的适配体的碱基长度，只要与MEX3B蛋白特异性结合即可，没有特别限制，优选为15～60个碱基，更优选为20～50个碱基，进一步优选为25～47个碱基，特别优选为26～45个碱基。
与MEX3B蛋白选择性结合的适配体可通过SELEX(指数富集的配体系统进化，Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment)法获得。
作为MEX3B蛋白的抑制物质的另一优选方式，可举出使用了与MEX3B蛋白选择性结合的抗体的、选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂。只要能够与上述MEX3B蛋白特异性结合，则可以是多克隆抗体或单克隆抗体中的任一者。
多克隆抗体可通过对从经过抗原免疫的动物中得到的血清进行分离、纯化而制备。单克隆抗体可通过下述方法制备：使从经过抗原免疫的动物中得到的抗体生成细胞与骨髓瘤细胞融合而制备杂交瘤，培养该杂交瘤、或向动物施予该杂交瘤而使该动物患腹水癌，并对上述培养液或腹水进行分离、纯化。
单克隆抗体可通过下述方法制备：使该抗体生成细胞与源自非人哺乳动物的骨髓瘤细胞融合而制备杂交瘤，培养该杂交瘤、或向动物施予该杂交瘤而使该动物患腹水癌，并对上述培养液或腹水进行分离、纯化。作为抗体生成细胞，可使用脾细胞、淋巴结、外周血中的抗体生成细胞，可特别优选使用脾细胞。
以对人施予为目的使用抗体的情况下，为了降低免疫原性，优选使用人型化抗体或人源化抗体。上述人型化抗体、人源化抗体可使用转基因小鼠等哺乳动物进行制备。关于人型化抗体，记载于例如Morrison,S.L.等人〔Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)〕、野口浩〔Journal of Clinical and Experimental Medicine,167:457-462(1993)〕。人源化嵌合抗体可通过利用基因重组将小鼠抗体的V区和人抗体的C区结合来制备。人源化抗体可通过以来自人抗体的序列对小鼠的单克隆抗体中互补决定区(CDR)以外的区域进行取代而制备。
另外，抗体可作为固定于固相担载体等不溶性担载体上的固定化抗体使用、或作为以标记物质进行了标记的标记抗体使用。这样的固定化抗体、标记抗体全部在本发明的范围内。
上述抗体之中能够与MEX3B蛋白选择性(优选特异性)结合并抑制其功能的抗体可作为选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂使用。
将抗体作为第一方式涉及的预防或治疗剂而以医药组合物的形态使用时，可使用上述抗体作为有效成分，并使用药学上允许的担载体、稀释剂(例如，免疫原性佐剂等)、稳定剂或赋形剂等制备医药组合物。包含抗体的预防或治疗剂可进行过滤灭菌及冷冻干燥，在给药瓶或稳定化水性制剂中制剂化以成为给药形态。
第一方式涉及的预防或治疗剂中，作为上述胰腺癌，具体而言，可举出胰腺癌等，作为上述肺癌，可举出非小细胞肺癌等，作为上述大肠癌，可举出结肠癌等，作为上述肝癌，可举出肝细胞癌等。
可通过例如动脉内注射、静脉内注射、皮下注射等对于本领域技术人员而言已知的方法对对象(患者、未发病者等)进行施予。施予量根据对象(患者、未发病者等)的体重、年龄、施予方法等而变化，本领域技术人员可适当选择合适的施予量。作为有效成分即抗体的施予量，通常为每1次0.1μg～100mg/kg体重左右的范围。
第一方式涉及的预防或治疗剂中，上述至少一种癌虽然也可以不是对其他抗癌剂而言为难治性的癌，但可设为对其他抗癌剂而言为难治性的癌，第一方式涉及的预防或治疗剂由于作用位点、作用机制等与其他抗癌剂不同，因此能够对上述难治性的癌有效，或者能够减少以往的其他抗癌剂的施予量(即，减轻以往的其他抗癌剂所引起的副作用、改善服药依从性)。
即，第一方式涉及的预防或治疗剂虽然可以不是用于施予至罹患上述难治性的癌的患者的药剂，但可设为用于施予至罹患上述难治性的癌的患者的药剂。
作为上述其他抗癌剂，可举出任意的抗癌剂，优选为选自由免疫检查点抑制剂及嘧啶类代谢拮抗剂组成的组中的至少一种抗癌剂。
作为免疫检查点抑制剂，可举出抑制免疫检查点分子的功能(例如，免疫检查点分子彼此的结合(例如，受体及配体间的结合))的药剂。
作为上述免疫检查点分子，可举出作为受体的PD-1、CTLA4等、作为配体的PD-L1、PD-L2、CD80/86等。
作为上述免疫检查点抑制剂，可举出与上述免疫检查点分子选择性(优选特异性)结合的物质(例如，抗体、适配体等)。
作为上述免疫检查点抑制剂，具体而言，可举出抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CD80/86抗体等。
作为嘧啶类代谢拮抗剂，可举出在生物体内抑制核酸合成的药剂、可转变成在生物体内抑制核酸合成的药剂的药剂等，具体而言，可举出吉西他滨(缩写：Gem)、阿糖胞苷、卡培他滨、TS-1(注册商标)、替加氟·吉美拉西(Gimeracil)·氧嗪酸钾(OteracilPotassium)(S-1)、替加氟·尿嘧啶、氟尿嘧啶等。
第一方式涉及的预防或治疗剂涉及用于与上述其他抗癌剂组合的复方医药(组合药)的药剂，能够减少上述其他抗癌剂的施予量(即，减轻以往的其他抗癌剂所引起的副作用、改善服药依从性)。
另外，对于第一方式涉及的预防或治疗剂而言，上述至少一种癌为对上述其他抗癌剂而言为难治性的癌，其可以成为与上述其他抗癌剂组合的复方医药的药剂，即，可以成为用于施予至罹患上述难治性的癌的患者的复方医药所使用的药剂。
第一方式涉及的预防或治疗剂可通过口服或非口服而全身或局部性地施予。作为非口服的施予方法，可举出肿瘤内注射、滴注等静脉内注射、腹腔内注射、皮下注射、肌内注射等。可根据对象(患者、未发病者等)的年龄、症状选择适当的施予方法。其施予量根据年龄、施予途径、施予次数的不同而不同，本领域技术人员可适当选择。
作为适于非口服施予的制剂形态，可举出例如含有稳定剂、缓冲剂、防腐剂、等渗剂等添加剂的形态，也可以还含有药学上允许的担载体、添加物。作为这样的担载体及添加物的例子，可举出水、有机溶剂、高分子化合物(胶原蛋白、聚乙烯醇等)、硬脂酸、人血清白蛋白(HSA)、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、表面活性剂等，但不限于这些。
＜用于与第一方式涉及的预防或治疗剂组合的复方医药的、选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂＞
第二方式涉及的预防或治疗剂为选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂，其用于与第一方式涉及的预防或治疗剂组合的复方医药。
对于第二方式涉及的预防或治疗剂而言，作为有效成分，能够包含任意的抗癌剂，优选包含作用位点、作用机制等不同于第一方式涉及的预防或治疗剂的抗癌剂，更优选包含选自由免疫检查点抑制剂及嘧啶类代谢拮抗剂组成的组中的至少一种抗癌剂。
作为免疫检查点抑制剂、及嘧啶类代谢拮抗剂的具体例及优选例，如上所述。
第二方式涉及的预防或治疗剂可通过口服或非口服而全身或局部性地施予。作为非口服的施予方法，可举出肿瘤内注射、滴注等静脉内注射、腹腔内注射、皮下注射、肌内注射等。可根据对象(患者、未发病者等)的年龄、症状选择适当的施予方法。其施予量根据年龄、施予途径、施予次数的不同而不同，本领域技术人员可适当选择。
作为适于非口服施予的制剂形态，可举出例如含有稳定剂、缓冲剂、防腐剂、等渗剂等添加剂的形态，也可以还含有药学上允许的担载体、添加物。作为这样的担载体及添加物的例子，可举出水、有机溶剂、高分子化合物(胶原蛋白、聚乙烯醇等)、硬脂酸、人血清白蛋白(HSA)、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、表面活性剂等，但不限于这些。
＜复方医药＞
第三方式涉及的复方医药包含第一方式涉及的预防或治疗剂、和其他抗癌剂。第三方式涉及的复方医药能够减少上述其他抗癌剂的施予量(即，减轻其他抗癌剂所引起的副作用、改善服药依从性)。
另外，对于第三方式涉及的复方医药而言，上述至少一种癌为对上述其他抗癌剂而言为难治性的癌，也可以成为用于施予至罹患上述难治性的癌的患者的复方医药。
作为其他抗癌剂，可举出任意的抗癌剂，优选为作用位点、作用机制等不同于第一方式涉及的预防或治疗剂的抗癌剂，更优选为选自由免疫检查点抑制剂及嘧啶类代谢拮抗剂组成的组中的至少一种抗癌剂。
作为免疫检查点抑制剂及嘧啶类代谢拮抗剂的具体例及优选例，如上所述。
对于第三方式涉及的复方医药而言，可以将第一方式涉及的预防或治疗剂与其他抗癌剂混合而进行施予，也可以将第一方式涉及的预防或治疗剂与其他抗癌剂分开但在同时期进行施予。
第三方式涉及的复方医药中，第一方式涉及的预防或治疗剂的施予途径与其他抗癌剂的施予途径可以相同，也可以不同，施予量可以相同，也可以不同。
第三方式涉及的复方医药可通过口服或非口服而全身或局部性地施予。作为非口服的施予方法，可举出肿瘤内注射、滴注等静脉内注射、腹腔内注射、皮下注射、肌内注射等。可根据对象(患者、未发病者等)的年龄、症状选择适当的施予方法。其施予量根据年龄、施予途径、施予次数的不同而不同，本领域技术人员可适当选择。
作为适于非口服施予的制剂形态，可举出例如含有稳定剂、缓冲剂、防腐剂、等渗剂等添加剂的形态，也可以还含有药学上允许的担载体、添加物。作为这样的担载体及添加物的例子，可举出水、有机溶剂、高分子化合物(胶原蛋白、聚乙烯醇等)、硬脂酸、人血清白蛋白(HSA)、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、表面活性剂等，但不限于这些。
＜对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选的方法＞
第四方式涉及的筛选方法通过以选自由MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的降低、及MEX3B蛋白的功能的降低组成的组中的至少一者作为指标，从而能够对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选。
第四方式涉及的筛选方法中，上述至少一种癌虽然可以是对其他抗癌剂而言为难治性的癌、也可以不是对其他抗癌剂而言为难治性的癌，但可设为对其他抗癌剂而言为难治性的癌。
所筛选的上述预防或治疗剂虽然可以是用于与上述其他抗癌剂组合的复方医药的药剂、也可以不是用于与上述其他抗癌剂组合的复方医药的药剂，但可设为用于与上述其他抗癌剂组合的复方医药的药剂。
作为上述其他抗癌剂，如上所述，可举出任意的抗癌剂，优选为作用位点、作用机制等不同于上述预防或治疗剂的抗癌剂，更优选为选自由免疫检查点抑制剂及嘧啶类代谢拮抗剂组成的组中的至少一种抗癌剂。
第四方式涉及的筛选方法优选以MEX3B基因表达的降低作为指标。
作为MEX3B蛋白的功能，可举出促进选自由大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的功能、由p53表达诱导的功能、诱导细胞衰老的功能、与上述炎性细胞因子或炎性趋化因子的基因的各种mRNA结合而控制这些mRNA的功能(即翻译为蛋白质)或稳定性的功能、诱导上述炎性细胞因子或炎性趋化因子的表达的功能等。
另外，作为上述降低的程度，只要是统计学上显著性的降低即可，没有特别限制，相对于被检物质的非存在条件下(例如，施予被检物质之前的体系(例如，野生型)或阴性对照(施予了不影响MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达或功能的物质的对照)的体系)的MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达或功能而言，优选为1/2以下，更优选为1/4以下，进一步优选为1/10以下，特别优选表达或功能消失。
作为筛选方法，只要以上述指标作为指标，则可以是体内(in vivo)、体外(invitro)、计算机模拟(in silico)等任意的筛选方法。作为筛选方法的优选的一个例子，可举出下述方法：在被检物质的存在下及非存在下培养表达MEX3B基因的细胞，以对应于上述被检物质的有无而发生的MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的降低、及MEX3B蛋白的功能的降低作为指标，对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选。上述筛选中，可以使用全长MEX3B蛋白，或者也可以使用MEX3B蛋白的一部分(例如包括表征MEX3B蛋白的任意1个以上的结构域)。
作为上述结构域，可举出MEX3B蛋白中的、任意的RNA结合结构域、任意的蛋白质结合结构域，更具体而言，可举出KH结构域、RING环指结构域等。
只要以MEX3B基因的碱基序列信息为基础，则也可以通过计算机模拟对各种人类组织中的MEX3B基因表达进行检测。另外，在体内、体外，也可通过利用例如具有该基因的一部分或全部碱基序列的探针或引物，对各种人类组织中的MEX3B基因表达进行检测。MEX3B基因表达的检测可利用RT-PCR、Northern印迹法、Southern印迹法等常规方法实施。
另外，MEX3B基因的mRNA水平上的表达量的测定也可利用RT-PCR、Northern印迹法、Southern印迹法等常规方法实施。
实施PCR的情况下，引物只要能够仅对MEX3B基因进行特异性扩增即可，没有特别限定，可基于MEX3B基因的序列信息适当设定。例如，可使用包含MEX3B基因或上述基因的表达调控区的碱基序列中的至少10个连续核苷酸的寡核苷酸、以及具有与该寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸作为探针或引物。更具体而言，可使用具有MEX3B基因或上述基因的表达调控区的碱基序列中的10～60个连续残基、优选10～40个连续残基的碱基序列的寡核苷酸、以及具有与该寡核苷酸互补的序列的反义寡核苷酸。
上述的寡核苷酸及反义寡核苷酸可使用DNA合成仪、利用常规方法进行制造。作为该寡核苷酸或反义寡核苷酸，可举出例如相当于欲检测的mRNA的一部分碱基序列中5’末端侧的碱基序列的正义引物、相当于3’末端侧的碱基序列的反义引物等。作为正义引物及反义引物，可举出各自的熔解温度(Tm)及碱基数没有极端差异的、10～60个碱基左右的寡核苷酸，优选为10～40个碱基左右的寡核苷酸。另外，本发明中，也可使用上述的寡核苷酸的衍生物，例如，可使用该寡核苷酸的甲基体、硫代磷酸酯体等。
另外，MEX3B蛋白的表达量可利用使用了后述抗体的Western印迹法或ELISA等通常的免疫分析进行测定。具体而言，可利用《分子克隆》(Molecular Cloning)第2版或《最新分子生物学实验方法汇编》(Current Protocols in Molecular Biology)等中记载的本领域技术人员已知的常规方法实施。
另外，对于MEX3B蛋白的功能的降低的分析而言，可利用测定MEX3B蛋白与mRNA的结合能力的有无或程度、MEX3B蛋白所结合的mRNA的功能表达的有无或程度来进行分析。
MEX3B蛋白与mRNA的结合能力的有无或程度可利用竞争性抑制试验等任意的分析进行测定。
与MEX3B蛋白所结合的mRNA的功能表达的有无或程度有关的蛋白质水平的表达量可利用Western印迹法或ELISA等通常的免疫分析进行测定。例如，可利用《分子克隆》(Molecular Cloning)第2版或《最新分子生物学实验方法汇编》(Current Protocols inMolecular Biology)等中记载的本领域技术人员已知的常规方法实施。
作为供于本发明的第四方式涉及的筛选方法的被检物质，可使用任意的物质。被检物质的种类没有特别限定，可以是核酸分子，可以是抗体，可以是单独的低分子合成化合物，可以是天然物提取物中存在的化合物，也可以是合成肽。也可以是后述的用于基因组编辑的人工核酸酶。或者，被检化合物还可以是化合物文库、噬菌体展示文库或组合文库(combinatorial library)。化合物文库的构建对于本领域技术人员而言是已知的，另外，也可使用市售的化合物文库。
被检物质优选为低分子化合物(例如，化合物文库)、核酸分子、用于基因组编辑的人工核酸酶或抗体，从对于MEX3B基因或蛋白质的特异性高的观点考虑，更优选为核酸分子或抗体，进一步优选为具有与MEX3B基因(外显子中的CDS或UTR或者内含子)中或上述基因的表达调控区中所含的寡核苷酸互补的序列的核酸分子、或者与MEX3B蛋白选择性结合的适配体或抗体。
＜选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗方法＞
本发明可以是选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗方法，也可以不是选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗方法。
第五方式涉及的选自由肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗方法包括将第一方式涉及的预防或治疗剂施予至对象。
第六方式涉及的选自由肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗方法包括将第一方式涉及的预防或治疗剂和上述其他抗癌剂组合施予至对象。
作为对象，可举出动物，优选为脊椎动物，更优选为人、猪、牛、小鼠、大鼠等哺乳动物，进一步优选为人，特别优选为人类发病患者。
关于施予方法、施予量等的具体例及优选例，如上所述。
实施例
以下，示出实施例进一步具体地说明本发明，但本发明的范围不限于这些实施例。
(使用的反义寡核苷酸)
后续的实施例中使用的反义寡核苷酸如下所示。
将Gapmer89(序列号8)、Gapmer89-2(序列号9)及GapmerNC归纳于下述表1中。
[表1]
Figure BDA0003911063120000321
#:5位为经甲基化的胞苷，且是经LNA化的胞苷。
如上表中所示，Gapmer89-2是使靶序列自Gapmer89的靶序列在5’末端侧错开2个碱基而得的反义寡核苷酸。
GapmerNC是作为以基因组上不存在的序列为靶标的阴性对照(NC)的Gapmer。
需要说明的是，在上述各Gapmer型反义寡核苷酸的两个末端配置2个碱基的LNA(2’,4’-BNA)，填充除此以外的片段的碱基为通常的DNA，将各核苷酸连接的磷酸二酯键全部进行了硫代磷酸酯化。
＜实施例1＞
将人胰腺癌细胞PK1(3×106细胞/小鼠)移植于裸鼠(Balb/cnu/nu、雌性、7周龄)后，在第23天、第26天、第28天、第31天、第33天、第35天从尾静脉施予Gapmer89(20μg/200μl胶束(50％cRGD)/小鼠)或Gapmer89-2(20μg/200μl胶束(50％cRGD)/小鼠)，在22天、26天、28天、31天、33天、35天、37天后用游标卡尺计测肿瘤的长径及短径，以(长径×短径2)/2的形式算出肿瘤体积(Tumor size)(mm3；以下同样)。在第37天摘取肿瘤，测定肿瘤重量(Tumor weight)(g)。
上述胶束具有形成于包含PEG及聚氨基酸的嵌段共聚物与上述反义寡核苷酸之间的核壳结构，是具有cRGD作为配体分子的粒径100nm以下的高分子胶束。
作为阴性对照(NC)，针对以基因组上不存在的序列为靶标的GapmerNC也同样地进行试验。将结果示于图1。
图1为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的胰腺癌细胞PK1的增殖抑制试验结果的图。图中的误差棒是标准误差。*为基于Turkey-Kramer检验的p值＜0.05。
由图1A及B所示的结果可见，与施予了GapmerNC的肿瘤相比，施予了Gapmer89及Gapmer89-2的肿瘤的体积及重量均下降(特别是在第33天之后显著下降)。
即，可知作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质的Gapmer89及Gapmer89-2均抑制了胰腺癌细胞的增殖。
根据以上的结果，可以说在不依赖于MEX3B基因中被敲低的靶序列的情况下抑制MEX3B基因的表达，从而能够抑制胰腺癌细胞的增殖。
需要说明的是，对于代替使用了上述胶束的尾静脉施予、将上述Gapmer89与invivo jet PEI(注册商标)混合使用以[Gapmer 8μg/in vivo jet PEI(注册商标)80μl/小鼠]的施予量进行肿瘤内施予的情况而言，也与图1(a)及(b)所示的结果同样，可得到与施予了GapmerNC的肿瘤相比，施予了Gapmer89的肿瘤的体积及重量均显著下降的结果。
根据以上的结果，可以说在不依赖于MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质的施予方法、施予途径的情况下抑制MEX3B基因的表达，从而能够抑制胰腺癌细胞的增殖。
＜实施例2＞
将人胰腺癌细胞AsPC1(3×106细胞/小鼠)移植于裸鼠(Balb/cnu/nu、雌性、7周龄)后，在肿瘤体积的平均值达到80mm3左右之后的17天、19天、21天、24天、26天、28天、31天、33天、35天从尾静脉施予Gapmer89(20μg/200μl胶束(50％cRGD)/小鼠)，在17天、19天、21天、24天、26天、28天、31天、33天、35天后用游标卡尺计测肿瘤的长径及短径，算出肿瘤体积(Tumor size)(mm3)。
上述胶束具有形成于包含PEG及聚氨基酸的嵌段共聚物与上述反义寡核苷酸之间的核壳结构，是具有cRGD作为配体分子的粒径100nm以下的高分子胶束。
作为阴性对照(NC)，针对以基因组上不存在的序列为靶标的GapmerNC也同样地进行试验。将结果示于图2。
图2为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的胰腺癌细胞AsPC1的增殖抑制试验结果的图。图中的误差棒是标准误差。*为基于t检验的p值＜0.05。
由图2所示的结果可见，与施予了GapmerNC的肿瘤相比，施予了Gapmer89的肿瘤的体积下降(特别是在第28天之后显著下降)。
即，可知作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质的Gapmer89抑制了胰腺癌细胞的增殖。
＜实施例3＞
将人非小细胞肺癌细胞A549(3.0×106细胞/小鼠)移植于裸鼠(Balb/c nu/nu、雌性、7周龄)的皮下后，在第25天、第27天、第32天、第34天、第37天、第39天、第41天、第43天尾静脉内施予Gapmer89[20μg/200μl胶束(50％cRGD)/小鼠]，在25天、27天、32天、34天、37天、39天、41天、43天后用游标卡尺计测肿瘤的长径及短径，算出肿瘤体积(Tumor size)。在第43天摘取肿瘤，测定肿瘤重量(Tumor weight)(g)。
上述胶束具有形成于包含PEG及聚氨基酸的嵌段共聚物与上述反义寡核苷酸之间的核壳结构，是具有cRGD作为配体分子的粒径100nm以下的高分子胶束。
作为NC，针对以基因组上不存在的序列为靶标的GapmerNC也同样地进行试验。将结果示于图3。
图3为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的非小细胞肺癌细胞的增殖抑制试验结果的图。图中的误差棒是标准误差。*为基于沃尔德t检验(wald t-test)的p值＜0.05。
由图3A及B所示的结果明显可知，与施予了GapmerNC的肿瘤相比，施予了Gapmer89的肿瘤的体积及重量均下降(特别是在第34天之后显著下降)。
即，可知作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质的Gapmer89抑制了非小细胞肺癌细胞的增殖。
＜实施例4＞
将人胆管癌细胞HUCCT1(3×106细胞/小鼠)移植于裸鼠(Balb/cnu/nu、雌性、7周龄)后，自第12天起按每3天一次的频率将Gapmer89使用in vivo jet PEI(注册商标)以[Gapmer 5μg/in vivo jet PEI(注册商标)80μl/小鼠]的施予量施予至肿瘤内，用游标卡尺计测肿瘤的长径及短径，用(长径)×(短径)2/2算出肿瘤体积(Tumor size)(mm3)。
作为NC，针对以基因组上不存在的序列为靶标的GapmerNC也同样地进行试验。将结果示于图4。
图4为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的胆管癌细胞的增殖抑制试验结果的图。图中的误差棒是标准误差。*为p值＜0.01。
由图4所示的结果可见，与施予了GapmerNC的肿瘤相比，施予了Gapmer89的肿瘤的体积及重量均下降(特别是在第18天之后显著下降)。
即，可知作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质的Gapmer89抑制了胆管癌细胞的增殖。
＜实施例5＞
将小鼠大肠癌细胞株CT26细胞(1.0×105细胞/小鼠)移植于野生型小鼠(Balb/c、雄性、8周龄)之后，在第6天、第8天、第10天、第14天、第17天肿瘤内施予Gapmer89(Gapmer 8μg/80μl in vivo jet PEI(注册商标)/小鼠)，抗PD-L1抗体在第10天(200μg/小鼠)、第14天(100μg/小鼠)、第17天(100μg/小鼠)施予至腹腔内，在第6天、第8天、第10天、第14天、第17天、第20天后用游标卡尺计测肿瘤的纵径及横径，算出肿瘤体积(Tumor volume)(mm3)。在第20天摘取肿瘤，测定肿瘤重量(Tumor weight)(g)。
作为NC，针对以基因组上不存在的序列为靶标的GapmerNC也同样地进行试验。将结果示于图5。
图5A为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸及免疫检查点抑制剂的组合施予的大肠癌细胞的增殖抑制试验步骤的概要的图。
图5B为示出基于GapmerNC及免疫检查点抑制剂的组合施予的增殖抑制试验结果(肿瘤体积)的图。
图5C为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸及免疫检查点抑制剂的组合施予的增殖抑制试验结果(肿瘤体积)的图。
图5D为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸及免疫检查点抑制剂的组合施予的增殖抑制试验结果(肿瘤重量)的图。
图中的误差棒是标准误差。*为基于沃尔德t检验的p值＜0.05。
由图5B及C所示的结果之间的比较、及图4D所示的结果可见，相对于GapmerNC及抗PD-L1抗体的组合施予，就Gapmer89及抗PD-L1抗体的组合施予而言，肿瘤体积及重量均显著下降。
即，可以说相对于免疫检查点抑制剂使癌细胞增殖得到抑制的情况、及未利用免疫检查点抑制剂进行抑制的情况这两者，作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质的Gapmer89及免疫检查点抑制剂的组合施予能够进一步抑制大肠癌细胞的增殖。
＜实施例6＞
将人胰腺癌细胞PK1(3×106细胞/小鼠)移植于裸鼠(Balb/cnu/nu、雌性、7周龄)的皮下后，自第23天起每隔1天尾静脉内施予Gapmer89[20μg/200μl胶束(50％cRGD)/小鼠]直至第39天，在第23天、第27天、第31天、第35天腹腔内施予吉西他滨[50mg/kg]，在23天、27天、31天、35天、38天、41天后用游标卡尺计测肿瘤的纵径及横径，算出肿瘤体积(Tumorsize)(mm3)。在第41天摘取肿瘤，测定肿瘤重量(Tumor weight)(g)。
作为NC，针对以基因组上不存在的序列为靶标的GapmerNC也同样地进行试验。将结果示于图6。
图6为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸及嘧啶类代谢拮抗剂的组合施予的胰腺癌细胞的增殖抑制试验结果的图。图中的误差棒是标准误差。
由图6A所示的结果可见，相对于GapmerNC及吉西他滨(Gem)的组合施予及Gapmer89的单独施予这两者，就Gapmer89及吉西他滨的组合施予而言，肿瘤体积下降。另外，相对于GapmerNC及Gem的组合施予及Gapmer89的单独施予这两者，就Gapmer89及吉西他滨的组合施予而言，特别是在移植38天之后显著下降，基于t检验的p值＜0.05。
由图6B所示的结果可见，相对于GapmerNC及Gem的组合施予及Gapmer89的单独施予这两者，就Gapmer89及吉西他滨的组合施予而言，肿瘤重量下降。另外，相对于GapmerNC及Gem的组合施予及Gapmer89的单独施予这两者，就Gapmer89及吉西他滨的组合施予而言，肿瘤重量显著下降，基于t检验的p值＜0.05。
即，可知相对于嘧啶类代谢拮抗剂使癌细胞增殖得到抑制的情况、及未利用嘧啶类代谢拮抗剂进行抑制的情况这两者，作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质的Gapmer89及嘧啶类代谢拮抗剂的组合施予能够进一步抑制胰腺癌细胞的增殖。
＜实施例7＞
将人肝癌细胞Hep3B(3×106细胞/小鼠)移植于裸鼠(Balb/cnu/nu、雌性、7周龄)后，在肿瘤体积平均达到150mm3左右后的21、24、26天从尾静脉施予Gapmer89(20μg/200μl胶束(50％cRGD)/小鼠)，在21、24、26、28天后用游标卡尺计测肿瘤的长径及短径，算出肿瘤体积(Tumor size)(mm3)。
作为阴性对照(NC)，针对以基因组上不存在的序列为靶标的GapmerNC也同样地进行试验。将结果示于图7。
图7为示出基于针对MEX3B的反义寡核苷酸的胰腺癌细胞AsPC1的增殖抑制试验结果的图。图中的误差棒是标准误差。
由图7所示的结果可见，与施予了GapmerNC的肿瘤相比，施予了Gapmer89的肿瘤的体积下降。
即，可知作为MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质的Gapmer89抑制了肝癌细胞的增殖。
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Claims (14)

1.药剂，其为选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂，其包含MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的下调物质、或者MEX3B蛋白的抑制物质。
2.如权利要求1所述的药剂，其中，所述下调物质为反义寡核苷酸，所述反义寡核苷酸具有与MEX3B基因中或所述基因的表达调控区中连续的部分序列互补的序列，能够抑制MEX3B基因的表达。
3.如权利要求1所述的药剂，其中，所述下调物质为具有RNAi作用的核酸或miRNA，所述具有RNAi作用的核酸或miRNA包含由MEX3B基因转录的RNA的碱基序列中的编码区中或非翻译区中连续的部分序列或与其互补的序列，且能够抑制MEX3B基因的表达。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药剂，其中，所述至少一种癌为对其他抗癌剂而言为难治性的癌，所述药剂用于施予至对所述其他抗癌剂而言为难治性的患者。
5.如权利要求1～4中任一项所述的药剂，其是用于与其他抗癌剂组合的复方医药的药剂。
6.如权利要求4或5所述的药剂，其中，所述其他抗癌剂包含选自由免疫检查点抑制剂及嘧啶类代谢拮抗剂组成的组中的至少一种抗癌剂。
7.如权利要求1～6中任一项所述的药剂，其中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
8.选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂，其用于与权利要求1～7中任一项所述的药剂组合的复方医药。
9.如权利要求8所述的药剂，其包含选自由免疫检查点抑制剂及嘧啶类代谢拮抗剂组成的组中的至少一种抗癌剂。
10.复方医药，其包含权利要求5所述的药剂、和所述其他抗癌剂。
11.方法，其为对选自由胰腺癌、肺癌、大肠癌、胆管癌及肝癌组成的组中的至少一种癌的预防或治疗剂进行筛选的方法，所述方法以选自由MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的降低、及MEX3B蛋白的功能的降低组成的组中的至少一者作为指标。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述预防或治疗剂是用于与其他抗癌剂组合的复方医药的药剂。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中，所述指标为选自由在被检物质的存在下及非存在下培养表达MEX3B基因的细胞时、对应于所述被检物质的有无而发生的MEX3B基因或MEX3B蛋白的表达的降低、及MEX3B蛋白的功能的降低组成的组中的至少一者。
14.如权利要求11～13中任一项所述的方法，其中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
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