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CN115350200A - 用于治疗代谢障碍的合成组合物 - Google Patents

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CN115350200A
CN115350200A CN202211007289.0A CN202211007289A CN115350200A CN 115350200 A CN115350200 A CN 115350200A CN 202211007289 A CN202211007289 A CN 202211007289A CN 115350200 A CN115350200 A CN 115350200A
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hmos
obesity
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hmo
glp
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CN202211007289.0A
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E·萨洛蒙松
B·麦康奈尔
T·亨内特
L·K·比格斯奈斯
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Glycom AS
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Abstract

本发明涉及一种合成组合物，其包含一种或多种人乳单糖和/或一种或多种人乳寡糖，用于在患有代谢障碍的患者中降低肠道通透性、内毒素血症和/或低度炎症。

Description

用于治疗代谢障碍的合成组合物
本申请是2015年12月8日提交的发明名称为“用于治疗代谢障碍的合成组合物”、申请号为“201580071696.X”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明主要涉及用于治疗代谢障碍比如肥胖症和肥胖诱发的糖尿病前期及2型糖尿病的组合物和方法。
背景技术
2型糖尿病是一种代谢障碍，其特征在于胰岛素抗性以及胰岛素的相对缺乏诱发的高血糖症，并且其是迅速增长的全球疫情。国际糖尿病联合会(IDF)报告，截至2013年，共有超过3.82亿人患有糖尿病，并且另有3.16亿患有糖耐量异常的人处于此病的高风险(IDFDiabetes Atlas，6thedn.)。此外世界卫生组织(WHO)估计世界范围内90％的患有糖尿病的人患有2型糖尿病。高血糖的长期并发症可包括心脏疾病、中风、糖尿病性视网膜病变、肾衰竭和四肢血流量差。
由于过去几十年来不太可能有遗传因素的急剧的改变，因此环境因素必定在糖尿病迅速增长中起关键作用。肠道微生物群已被提出作为一个关键因素(Burcelin等人，FrontiersinBioscience14,5107(2009))，其群体在健康、肥胖和2型糖尿病患者之间显示出明显不同(
Figure BDA0003808577380000011
等人，PNAS101,15718(2004)，Qin等人，Nature490,55(2012))。肠道微生物群的菌群失调有影响宿主新陈代谢和能量储存(Ley等人，Nature444,1022(2006))和影响肠道通透性的能力，并因此导致代谢性内毒素血症和更高的血浆脂多糖(LPS)。此外，肠肽比如胰高血糖素样肽1(GLP1)和GLP2可以在这些过程中发挥关键作用(Tremaroli等人，Nature489,242(2012))。例如，由肠L细胞分泌的GLP2是肠道通透性的关键调节子(Cani等人，Gut58,1091(2009))。因此针对肠道微生物群和肠道屏障的治疗方案在治疗糖尿病方面显示出广阔的前景(Kootte等人，Diabetes,Obesity&Metabolism14,112(2012))。
最近的见解表明，肠道微生物群的组成和多样性的变化可以在代谢障碍比如肥胖和糖尿病的进展中起重要作用。肠道微生物群不仅通过影响能量平衡(
Figure BDA0003808577380000021
等人，PNAS101,15718(2004)，Turnbaugh等人，Nature444,1027(2006))和葡萄糖代谢(Cani等人，Diabetes57,1470(2008)，Cani等人，J.Endocrinol.185,457(2005))参与全身新陈代谢，也参与了与肥胖以及相关代谢障碍比如糖尿病相关的低度炎症的发展(Cani等，Diabetes57,1470(2008)，Cani等人，Gut58,1091(2009)，Cani等人，Diabetes56,1761(2007))。炎症与2型糖尿病之间的关联已经在20世纪50年代进行描述，当时流行病学研究显示，与对照相比，2型糖尿病患者血清中的急性期应答蛋白上升(Fearnley等人，Lancet274,1067(1959)，Ogston等人，Lancet284,1205(1964))。之后，借助与瘦的组织相比肥胖脂肪组织分泌炎症细胞因子且这些炎性细胞因子本身可以抑制胰岛素信号传导的发现，得出了炎症与代谢应答之间的特定关联(Hotamisligil等人，Science271,665(1996))。肥胖和2型糖尿病中炎性介质与胰岛素抗性之间的联系的确切证据来自受炎性介质干扰的遗传学研究以及这种干扰对胰岛素功能的有益效果(Uysal等人，Nature389,610(1997))。
近年来，肠道微生物群来源的LPS已被证明参与炎症的发生和进展，并且在病理状况如肥胖症和2型糖尿病中，LPS在疾病发病中起主要作用(Cani等人，Diabetes57,1470(2008)，Cani等人，Diabetes56,1761(2007))。在小鼠的高脂肪饮食仅仅一周后，共生肠道细菌从肠道易位到脂肪组织和血液中，在那里它们可以诱发炎症(Amar等人，EMBOMol.Med.3,559(2011))。这种代谢性菌血症的特征在于与来自肠固有层的树突状细胞的共定位增加以及非致病性大肠杆菌的肠粘膜粘附增加。诱发炎症的从肠道向组织的细菌易位过程经过六周用益生菌菌株动物双岐杆菌亚种乳酸菌420(Bifidobacteriumanimalissubsp.Lactis420)的治疗而逆转，表明了微生物群的参与。
EP-A-1332759公开了2’-FL、3’-SL、6’-SL、LNnT和唾液酸的口服剂量促进2型糖尿病模型小鼠中的胰岛素分泌。
EP-A-2143341公开了GOS、唾液酸化的寡糖和N-乙酰化寡糖的混合物降低了模型小鼠肝脏中的甘油三酯浓度。
EP-A-2332552公开了3’-SL和6’-SL降低/防止高脂肪饮食小鼠和大鼠中肝脏和其他器官中的脂肪蓄积。
WO2013/057061公开了一种用于增加胰岛素敏感性和/或降低胰岛素抗性的组合物。组合物包含长链多不饱和脂肪酸、益生菌和包括乳-N-新四糖(LNnT)和乳-N-四糖(LNT)中至少一种的寡糖的混合物、至少一种不同于LNnT和LNT的N-乙酰化寡糖、至少一种唾液酸化的寡糖和至少一种中性寡糖，用于增加胰岛素敏感性和/或降低胰岛素抗性。该组合物还可以包含2’-O-岩藻糖基乳糖(2’-FL)。该组合物特别适用于出生时早产和/或经历IUGR的婴儿以及患有妊娠糖尿病的孕妇。还指出，可以将组合物给予患有胰岛素抗性和/或II型糖尿病的儿童、青少年和成人。据指出，组合物的功效可以是由益生菌和LC-PUFA通过其与特异性寡糖混合物的刺激作用而引发的免疫调节剂效应的协同组合的结果。
目前的大多数治疗方法旨在治疗后果，而不是代谢受损的原因。这种策略并不奏效，因此，仍然需要降低代谢障碍患者的肠道通透性、内毒素血症和低度炎症以改善葡萄糖和胰岛素敏感性的疗法，而且这些疗法是安全的，具有很少或者没有不利的副作用。
发明内容
一方面，本发明提供一种用于以下一种或多种的合成组合物：在患有代谢障碍例如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病的患者中，
-降低肠道通透性，
-减少内毒素血症，
-降低低度炎症，
-减少体脂百分比，
-增加双歧杆菌的丰度，和/或
-增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平，
其特征在于，合成组合物包含有效量的一种或多种人乳单糖或一种或多种人乳寡糖(“HMO”)或两者。合成组合物优选为营养组合物。组合物还可以包含苏氨酸、丝氨酸和/或脯氨酸的来源。优选地，人乳寡糖包括岩藻糖基化的和核心HMO比如LNT和LNnTHMO。人乳寡糖还可以包括唾液酸化的HMO。或者，人乳寡糖包括岩藻糖基化的和唾液酸化的HMO，并且人乳寡糖还可以包括主链HMO，比如LNT和LNnT。患者可以是儿科或成年患者，优选青春期前的儿童。
另一方面，本发明提供用于以下一种或多种的方法：
在患有代谢障碍(例如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病)的患者中，
-降低肠道通透性，
-减少内毒素血症，
-降低低度炎症，
-减少体脂百分比，
-增加双歧杆菌的丰度，和/或
-增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平，
所述方法包括向患者口服施用有效量的一种或多种人乳单糖或一种或多种人乳寡糖、或两者，优选以合成组合物的形式。患者可以是儿科或成人患者，优选为青春期前的儿童。
另一方面，本发明涉及一种或多种人乳单糖或一种或多种人乳寡糖或两者(优选以合成组合物的形式)用于以下一种或多种的用途：
在患有代谢障碍(例如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病)的患者中，
-减少肠道通透性，
-减少患者的内毒素血症，
-降低低度炎症，
-减少体脂百分比，
-增加双歧杆菌的丰度，和/或
-增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平，
患者可以是儿科或成人患者，优选为青春期前的儿童。
令人惊奇地发现，人乳单糖(有利的是唾液酸和/或岩藻糖)以及
人乳寡糖(有利地是2’-FL、3-FL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL、DFL、DSLNT和/或LNFP-I)，不仅调整胃肠道炎症和微生物群，还能在人类患者中降低肠道通透性、减少内毒素血症和低度炎症、改善身体组成(减少体脂百分比)、增加双歧杆菌丰度并且增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平。优选地，增加青春双歧杆菌(Bifidobacteria adolescentis)的丰度。这可以导致更低的慢性炎症、改善胰岛素敏感性并减少胰岛素抗性。肥胖和糖尿病前期患者可以得到稳定，并且糖尿病进展缓慢、停止或逆转。糖尿病患者可以得到稳定或者至少具有并发症的糖尿病的进展得到缓解。
在上文公开的所有方面，合成组合物优选包含一种或多种核心HMO和/或一种或多种岩藻糖基化的HMO，更优选包含一种或多种核心HMO和一种或多种岩藻糖基化的HMO。甚至更优选地，核心HMO选自LNT、LNnT、LNH、LNnH和pLNnH，特别是LNT和LNnT，并且岩藻糖基化的HMO选自2’-FL、3-FL、DFL和LNFP-I，特别是2’-FL。有利地，合成组合物包含2’-FL和LNT和/或LNnT。
具体实施方式
术语“患者”优选是指可以是儿科或成人患者的人。然而，“患者”也可以是任何其他哺乳动物。
术语“口服给药”优选是指将组合物口服递送给患者、导致组合物沉积在患者的胃肠道(包括胃)中的任何常规形式。因此，口服给药包括患者吞咽组合物，通过鼻胃管进行肠内喂养等。
术语“有效量”优选是指提供足够量的人乳单糖或人乳寡糖以在患者中产生期望的治疗结果的组合物的量。有效量可以以一种或多种剂量施用于患者以实现期望的治疗结果。
术语“人乳单糖”或“HMS”优选是指在人母乳中发现的单糖。实例包括唾液酸和L-岩藻糖。在人乳中，唾液酸是N-乙酰神经氨酸。
术语“人乳寡糖”或“HMO”优选是指人母乳中发现的可以是酸性或中性形式的复合碳水化合物。已知超过约200种不同的HMO结构存在于人类母乳中(Urashima等人：MilkOligosaccharides，Nova BiomedicalBooks，NewYork，2011)。HMO可以是核心、岩藻糖基化的和唾液酸化的寡糖。核心HMO由Glu、Gal和GlcNAc组成，并且没有Fuc和唾液酸。核心HMO的实例包括乳-N-四糖(LNT)、乳-N-新四糖(LNnT)、乳-N-新六糖(LNnH)、乳-N-六糖(LNH)和对乳-N-新六糖(pLNnH)。岩藻糖基HMO是岩藻糖基化的乳糖或岩藻糖基化的核心HMO，比如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、乳-N-岩藻五糖I(LNFP-I)、乳-N-二岩藻六糖I(LNDFH-I)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、二岩藻糖基乳糖(DFL)、乳-N-岩藻五糖III(LNFP-III)、岩藻糖基-对-乳-N-新六糖(F-pLNnH)、乳-N-二岩藻六糖I(LNDFH-I)、岩藻糖基-乳-N-六糖II(FLNH-II)、乳-N-岩藻五糖V(LNFP-V)、乳-N-二岩藻六糖II(LNDFH-II)、岩藻糖基-乳-N-六糖I(FLNH-I)、岩藻糖基-乳-N-六糖III(FLNH-III)和岩藻糖基-对-乳-N-新六糖(F-pLNnH)。唾液酸基HMO是唾液酸化的乳糖或唾液酸化的核心HMO，比如3’,6-二唾液酸基乳-N-四糖(DSLNT)、6’-唾液酸基乳糖(6’-SL)、3’-唾液酸基乳糖(3’-SL)、6’-唾液酸基乳-N-新四糖(LSTc)、3’-唾液酸基乳-N-四糖(LSTa)和6-唾液酸基乳-N-四糖(LSTb)。可认为包含唾液酸基和岩藻糖基二者的HMO属于后两组之一。唾液酸化的和岩藻糖基化的HMO的实例包括二唾液酸基-岩藻糖基-乳-N-六糖II(DSFLNH-II)、岩藻糖基-唾液酸基-乳-N-新六糖I(FSLNnH-I)、岩藻糖基-唾液酸基-乳-N-六糖I(FSLNH-I)和3-岩藻糖基-3’-唾液酸基乳糖(FSL)。
术语“肠道通透性”优选是指患者肠粘膜的通透性，其允许从肠腔吸收必要的营养物，同时提供针对致病物质进入患者体内通道的障碍。
术语“内毒素血症”优选是指在患者血液中存在内毒素，比如肠道微生物群来源的脂多糖(LPS)。
术语“低度炎症”优选是指患者的免疫系统应答，其特征在于对有害刺激应答时，促炎和抗炎细胞因子水平的变化以及许多其他免疫系统活性的标志物水平的变化。
体脂百分比优选是指身体脂肪的总质量除以身体总质量。
HMO可以通过众所周知的方法从哺乳动物分泌的乳中进行分离或富集，该哺乳动物包括但不限于人、牛、羊、猪或者山羊。HMO也可以通过众所周知的方法使用微生物发酵、酶法、化学合成或这些技术的组合进行制备。作为使用化学作用的实例，LNnT可以如WO2011/100980和WO2013/044928中所述进行制备，LNT可以如WO2012/155916和WO2013/044928中所述进行合成，LNT和LNnT的混合物可以如WO2013/091660中所述进行制备，2’-FL可以如WO2010/115934和WO2010/115935中所述进行制备，3-FL可以如WO2013/139344中所述进行制备，6’-SL及其盐可以如WO2010/100979中所述进行制备，唾液酸化的寡糖可以如WO2012/113404中所述进行制备，并且人乳寡糖的混合物可以如WO2012/113405中所述进行制备。作为酶促制备的实例，唾液酸化的寡糖可以如WO2012/007588中所述进行制备，岩藻糖基化的寡糖可以如WO2012/127410中所述进行制备，并且有利的人乳寡糖的多样化混合物可以如WO2012/156897和WO2012/156898中所述进行制备。关于生物技术方法，WO01/04341和WO2007/101862描述了如何使用转基因的大肠杆菌制备任选被岩藻糖或唾液酸取代的核心人乳寡糖。
人乳单糖和/或寡糖可以是一种或多种核心HMO和一种或多种岩藻糖基化的HMO的形式。或者，可以使用一种或多种核心HMO和一种或多种唾液酸化的HMO。在另一个替代方案中，可以使用一种或多种岩藻糖基化的HMO和一种或多种唾液酸化的HMO。在优选的实施方式中，使用一种或多种核心HMO、一种或多种唾液酸化的HMO和一种或多种岩藻糖基化的HMO。
术语“血糖指数”或“GI”定义为在快速摄取具有一定量可用碳水化合物的食物(通常为50g)12小时后，两小时血糖响应曲线(AUC)下的增量面积。将测试食物的AUC除以标准物(葡萄糖，标准物，GI为100)的AUC并乘以100。平均GI值由10名人类受试者收集的数据进行计算。标准物和测试食物都必须包含等量的可用碳水化合物。结果给出了每个所测试食物的相对排名。报告各种食物普遍接受的GI值的表格是可获得的，包括由悉尼大学维护的国际GI数据库，并可通过以下网址获取：www.glycemicindex.com。
合成组合物可以采取任何合适的形式。例如，组合物可以是包含其他大量营养素如蛋白质、脂质或其他碳水化合物的营养组合物的形式。合成组合物也可以是药物组合物。
营养组合物
营养组合物可以包含蛋白质、脂质和/或可消化的碳水化合物的来源，并且可以是固体、粉末或液体形式。可以将组合物设计成营养的唯一来源或营养补充剂。
合适的蛋白质来源包括完整的、水解的和部分水解的蛋白质，其可以衍生自任何合适的来源，比如牛奶(例如酪蛋白、乳清)、动物(例如肉、鱼)、谷物(例如水稻、玉米)、和蔬菜(例如大豆、马铃薯、豌豆)、昆虫(例如蝗虫)以及这些来源的组合。蛋白质来源的实例包括乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、乳清蛋白水解物、酸性酪蛋白，酪蛋白钠(sodiumcasemates)、酪蛋白钙(calciumcasemates)、酪蛋白钾(potassiumcasemates)、酪蛋白水解物、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、乳蛋白水解物、脱脂奶粉、浓缩脱脂奶、大豆蛋白浓缩物、大豆蛋白分离物、大豆蛋白水解物、豌豆蛋白浓缩物、豌豆蛋白分离物、豌豆蛋白水解物、胶原蛋白以及这些来源的组合。
蛋白质的量优选足以提供营养组合物约5％至约30％的能量；例如约10％至约25％的能量。在这些范围内，蛋白质的量可以根据预期个体的营养需要而变化。
营养组合物还可以包括游离氨基酸，例如色氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、精氨酸、肉毒碱、苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸以及这些氨基酸的组合。苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸是制备辅助肠屏障功能的粘蛋白的重要氨基酸。
可以使用任何合适的其他碳水化合物来源。实例包括麦芽糖糊精、水解或改性淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆干粉、水稻来源的碳水化合物、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、蜂蜜、糖醇(例如麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇等)、异麦芽酮糖、糖类混合物(sucromalt)、支链淀粉、马铃薯淀粉、缓慢消化的碳水化合物、膳食纤维如燕麦纤维、大豆纤维、阿拉伯树胶(gum arabic)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、瓜尔胶、结冷胶、刺槐豆胶、魔芋粉、羟丙基甲基纤维素、黄蓍胶，刺梧桐树胶、阿拉伯胶(gumacacia)、壳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、葡甘露聚糖、黄原胶、藻酸盐、果胶、低和高甲氧基果胶、谷物β-葡聚糖(即燕麦β-葡聚糖、大麦β-葡聚糖)、卡拉胶和车前草、Fibersol(TM)、其他抗性淀粉以及这些碳水化合物的组合。
优选地，碳水化合物来源包括GI得分为55或更低的低血糖指数碳水化合物。低血糖指数碳水化合物的实例包括糖类混合物(sucromalt)、Fibersol(TM)(菊苣纤维)、葡萄糖当量(DE)小于15的麦芽糖糊精、葡萄糖当量小于15的大米糖浆、低聚果糖、抗性淀粉、淀粉、果实来源纤维、蔬菜来源纤维、全谷物、β-葡聚糖、大豆纤维、燕麦纤维、刺槐豆胶、魔芋粉、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯树胶、壳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、黄原胶、藻酸盐、低和高甲氧基果胶、卡拉胶、车前草、异麦芽酮糖、甘油和糖醇。
营养组合物可以包括足以提供组合物约30％至约70％的能量的量的碳水化合物，例如约35％至约65％的能量。在这些参数中，碳水化合物的量可以变化很大。
合适的脂质来源包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、中链甘油三酯、向日葵油、高油酸向日葵油、棕榈油和棕仁油、棕榈液油、菜籽油、海洋石油、棉籽油和这些油的组合。分馏椰子油是中链甘油三酯的合适来源。脂质可以包含多不饱和脂肪酸，如n-3LC-PUFA。n-3LC-PUFA可以是C20或C22n-3脂肪酸。优选地，n-3LC-PUFA是二十二碳六烯酸(DHA，C22:6，n-3)。LC-PUFA的来源例如可以是卵脂、菌油、低EPA鱼油或藻油。
营养组合物可以包括足以提供营养组合物约10％至约50％的能量的脂质，例如约15％至约40％的能量。
营养组合物优选还包括维生素和矿物质。如果营养组合物旨在成为营养的唯一来源，则其优选包括完整的维生素和矿物质分布。维生素的实例包括维生素A、B复合物(如B1、B2、B6和B12)、C、D、E和K，烟酸和酸性维生素如泛酸、叶酸和生物素。矿物质的实例包括钙、铁、锌、镁、碘、铜、磷、锰、钾、铬、钼、硒、镍、锡、硅、钒和硼。
营养组合物还可以包含类胡萝卜素，如叶黄素、番茄红素、玉米黄质和β-胡萝卜素。包含的类胡萝卜素的总量可以在约0.001μg/ml至约10μg/ml之间变化。可以以约0.001μg/ml至约10μg/ml的量包含叶黄素，优选约0.044μg/ml至约5g/ml的叶黄素。可以以约0.001μg/ml至约10μg/ml的量包含番茄红素，优选约0.0185mg/ml至约5g/ml的番茄红素。可以包含约0.001μg/ml至约10mg/ml的β-胡萝卜素，例如约0.034μg/ml至约5μg/ml的β-胡萝卜素。营养组合物还可以包含花青素源。这可以是水果或水果提取物的形式。特别有用的水果和水果提取物包括李子/西梅、苹果、梨、草莓、蓝莓、木莓、樱桃及其组合。
营养组合物还可以包含各种其它常规成分，比如防腐剂、乳化剂、增稠剂、缓冲剂、纤维和益生元(例如低聚果糖、低聚半乳糖)、益生菌(例如动物双歧杆菌乳酸亚种BB-12(B.animalissubsp.lactisBB-12)、乳酸双歧杆菌HN019(B.lactisHN019)、乳酸双歧杆菌Bi07(B.lactis Bi07)、婴儿双岐杆菌ATCC15697(B.infantisATCC15697)、鼠李糖乳杆菌GG(L.rhamnosusGG)、鼠李糖乳杆菌HNOOI(L.rhamnosusHNOOI)、嗜酸乳杆菌LA-5(L.acidophilusLA-5)、嗜酸乳杆菌NCFM(L.acidophilusNCFM)、发酵乳杆菌CECT5716(L.fermentumCECT5716)、长双歧杆菌BB536(B.longumBB536)、长双歧杆菌AH1205(B.longum AH1205)、长双歧杆菌AH1206(B.longumAH1206)、短双歧杆菌M-16V(B.breveM-16V)、罗伊氏乳杆菌ATCC55730(L.reuteriATCC55730)、罗伊氏乳杆菌ATCCPTA-6485(L.reuteriATCCPTA-6485)、罗伊氏乳杆菌DSM17938(L.reuteriDSM17938))、包括生育酚、类胡萝卜素、抗坏血酸/维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、多酚、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶(瓜)的抗氧化剂/抗炎化合物、其他生物活性因子(如生长激素、细胞因子、TFG-β)、着色剂、调味剂和稳定剂、润滑剂等。
营养组合物可以是食物、可溶性粉末、液体浓缩物或即用型配方的形式。组合物可以食用、饮用或可以通过鼻胃管喂食。还可以存在各种香料、纤维和其它添加剂。
营养组合物可以通过任何常用的用于制备固体或液体形式的营养组合物的制备技术来制备。例如，组合物可以通过组合各种进料溶液来制备。可以通过加热和混合脂质源，然后在加热和搅拌下加入乳化剂(例如卵磷脂)、脂溶性维生素和至少一部分蛋白质源来制备脂肪包蛋白质进料溶液。然后通过在加热和搅拌下将矿物质、痕量和超微量矿物质、增稠剂或助悬剂加入到水中来制备碳水化合物进料溶液。在加入碳水化合物(例如HMO和可消化的碳水化合物源)之前，将所得溶液保持连续加热和搅拌10分钟。然后将所得进料溶液在加热和搅拌下混合在一起并将pH调节至6.6-7.0，然后将组合物进行高温短时加工，其中组合物经过热处理、乳化和均化，然后使其冷却。加入水溶性维生素和抗坏血酸，如果需要，将pH调节至所需范围，加入调味剂，并加入水以达到所需的总固体含量。
对于液体产品，之后将所得溶液进行无菌包装以形成无菌包装的营养组合物。在这种形式中，营养组合物可以是即食或浓缩的液体形式。或者，组合物可以经过喷雾干燥并加工且包装为可重构粉末。
营养组合物也可以是如营养棒、酸奶等食品的形式。这些形式可以使用标准技术和方法生产。
当营养产品是即食营养液体时，以液体的重量计，液体中HMS/HMO的总浓度为约0.0001％至约2.0％，包括约0.001％至约1.5％，包括约0.01％至约1.0％。当营养产品是浓缩营养液时，以液体的重量计，液体中HMS/HMO的总浓度为约0.0002％至约4.0％，包括约0.002％至约3.0％，包括约0.02％至约2.0％。
单位剂型
本发明的合成组合物也可以是单位剂型，比如胶囊、片剂或小袋。例如，组合物可以是包含人乳单糖和/或寡糖以及一种或多种帮助配方和给药的辅助成分(比如稀释剂、赋形剂、抗氧化剂、润滑剂、着色剂、粘合剂、崩解剂等)的片剂形式。
合适的稀释剂、赋形剂、润滑剂、着色剂、粘合剂和崩解剂包括聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素、丙烯酸酯聚合物及其共聚物、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)或聚丙烯酰胺(PA)、卡拉胶、藻酸钠、聚卡波非、聚丙烯酸、黄蓍胶、甲基纤维素、果胶、天然树胶、黄原胶、瓜尔胶，刺梧桐树胶、羟丙甲纤维素(hypromellose)、硬脂酸镁、微晶纤维素和胶体二氧化硅。合适的抗氧化剂是维生素A、类胡萝卜素、维生素C、维生素E、硒、类黄酮、多酚、番茄红素、叶黄素、木酚素、辅酶Q10(“CoQIO”)和谷胱甘肽。
单位剂型，特别是小袋形式的剂型，还可以包括包含大量营养素在内的各种营养素。
给药剂量
为了降低人体肠道通透性、内毒素血症、低度炎症和/或体脂百分比，和/或增加双歧杆菌丰度和/或肠激素GLP-1和GLP-2的含量，需要施用于人的人乳单糖和/或寡糖的量将根据比如风险和病症严重程度、人的年龄、组合物的形式以及施用该人的其它药物的因素而变化。然而，所需量可以由执业医生容易地设定，通常在每天约10mg至约20g的范围内，在某些实施方式中为约每天约10mg至约15g、约100mg至约10g，在某些实施方式中为每天约500mg至约10g，在某些实施方式中为每天约1g至约7.5g。适当的剂量可以基于几个因素来确定，包括，例如所治疗的患者的体重和/或状况、被治疗病症的严重程度、人的其他轻微病变和/或疾病、副作用的发生率和/或严重性以及给药方式。合适的剂量范围可以通过本领域技术人员已知的方法测定。在初始治疗阶段，剂量可以更高(例如每天200mg至20g、优选每天500mg至15g、更优选1g至10g，在某些实施方式中为每天2.5g至7.5g)。在维持阶段期间，可以减少剂量(例如，每天10mg至10g、优选每天100mg至7.5g、更优选每天500mg至5g，在某些实施方式中为每天1g至2.5g)。
本发明的合成组合物可以共同施用于也接受用于肥胖症或糖尿病的标准护理药物治疗的患者。
实施例
现在对实施例进行描述以进一步阐述本发明：
实施例1-治疗高脂肪饮食诱发的肥胖症和糖尿病
将10周龄的C57BL/6J小鼠(120只小鼠)以每笼5只小鼠分组安置，可以自由进食和饮水。将小鼠分为12组，每组10只，1个对照组和11个治疗组。所有的小鼠喂食高脂肪(HF)饮食(60％脂肪和20％碳水化合物[kcal/100g])或补充有HMS/HMO(20g/kg饮食)的HF饮食8周。食物和水摄入量每周记录两次。11个治疗组分别施用以下之一：a)唾液酸、b)L-岩藻糖、c)2’-FL、d)3-FL、e)3’-SL、f)6’-SL、g)LNT、h)LNnT、i)LNFP-I、j)DSLNT和k)这些糖的组合。对照组仅施用HF饮食。每天给予新鲜食物。
腹膜内或口服葡萄糖耐量试验如下进行：向禁食6小时的小鼠注射葡萄糖到腹腔(1g/kg葡萄糖，20％葡萄糖溶液)或通过管饲法(3g/kg葡萄糖，66％葡萄糖溶液)。用葡萄糖计(RocheDiagnostics)对从尾静脉末梢收集的3.5μl血液测定血糖。在负荷葡萄糖之前30分钟和之后15分钟或30分钟采集总共20μl血液，以评估血浆胰岛素浓度。
为了评估体内肠道通透性，测量4000Da荧光葡聚糖-FITC(DX-4000-FITC)的肠道通透性。将小鼠禁食6小时后，管饲给予DX-44-FITC(500mg/kg体重，125mg/ml)。1小时和4小时后，从尾静脉末梢收集120ml血液。将血液在4℃、12000g下离心3分钟。将血浆在等体积的PBS(pH7.4)中稀释，并用荧光分光光度计在485nm的激发波长和535nm的发射波长下分析DX-4000-FITC浓度。通过在用PBS(1:3v/v)稀释的未处理血浆中稀释FITC-葡聚糖获得标准曲线。
如下测定血浆LPS、细胞因子和肠激素。使用基于鲎变形细胞提取物的试剂盒(LAL试剂盒端点-QCL1000)测量血浆LPS浓度。将样品稀释1/40至1/100，并进行20次循环的68℃加热10分钟、4℃下加热10分钟。计算中包括用于LPS恢复的内部对照。血浆细胞因子(白介素(IL)1α、IL1b、肿瘤坏死因子(TNF)α、IL6、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α、IL10、干扰素(INF)c、IL15、IL18)和肠激素(GLP-1(活性)、GIP(总)、胰淀素(活性)、胰多肽)分别通过使用Bio-PlexMultiplex试剂盒或小鼠肠激素面板(LincoPlex)进行重复测定，并通过使用Luminex技术进行测量，使用EIA试剂盒(GLP-2EIA试剂盒)来定量GLP-2。
在禁食5小时后，将小鼠麻醉(氯胺酮/赛拉嗪，腹膜内，分别为100mg/kg和10mg/kg)，并收集血液样品和组织用于进一步分析。小鼠通过颈椎脱位致死。精确解剖肝脏、盲肠(满和空)、肌肉(侧面外侧)和脂肪组织(肠系膜和相应的淋巴结、附睾、皮下和内脏)并称重。将肠段(空肠、结肠)浸入液氮中，储存于-80℃，用于进一步分析。
为了评估微生物群的特征，将从小鼠死后收集的盲肠内容物储存在-80℃下。使用QIAampDNAStoolMiniKit从盲肠内容物样品中分离DNA。使用NanoDrop测量提取物的DNA浓度。使用16SrDNA通用异源双链分析(HDA)引物HDA1-GC50-CGCCCGGGGCGCGCCCCGGGCGGG-GCGGGGGCACGGGGGGACTCCTACGGGAGGCAGCAGT-30和HDA250-TTACCGCGGCTGCTGGCA-30(两个引物均公开于Walter等人，Appl.Environ.Microbiol.66,297(2000))使等份的100ng的提取的DNA在56℃进行PCR用于链复性(strandannealing)。开始在94℃下变性4分钟，然后以94℃下30秒、56℃下30秒、72℃下1分钟进行30个循环。通过琼脂糖凝胶电泳验证PCR产物的质量。扩增的16SrDNA片段通过变性梯度凝胶电泳(DGGE)分离，使用装有6％聚丙烯酰胺凝胶的INGENYphorU系统，变性剂在30-55％范围内，其中100％变性剂相当于7M-尿素和40％甲酰胺。电泳在130V下在60℃下进行4-5小时。聚丙烯酰胺凝胶用GelRede核酸着色剂染色45分钟，在超纯水中脱色并在紫外光下观察。将感兴趣的条带从凝胶中切除并在超纯水中裂解。使用相同的引物和PCR条件将提取的DNA重新扩增。为了纯化细菌DNA，将PCR产物重新装载在变性梯度凝胶上，然后切割并裂解所选择的条带。在使用QIAquickPCR纯化试剂盒进行纯化之前，通过PCR重新扩增从第二DGGE的裂解条带回收的DNA样品并进行测序。物种识别使用核糖体微生物数据库项目分类工具完成。由于DGGE对微生物多样性的定量灵敏度有限，因此也使用高通量测序法分析DNA样品的微生物组成。使用引物784F50-AGGATTAGATACCCT-GGTA-30和1061R50-CRRCACGAGCTGACGAC-303640扩增来自盲肠内容物DNA样品的16SrRNA的V5-V6区域(两个引物均公开于Andersson等人，PloSONE3，e2836(2008))。使用Roche454GS-FLX系统对扩增物(amplicon)进行焦磷酸化测序。保留至少240个核苷酸并且包含不超过两个未确定碱基的序列进行分类学分配。QIIME软件用于嵌合体检查，并且Greengenes数据库用于分类。细菌多样性在门、科和属的水平上确定。
为了评估细菌从肠道到组织中的易位，收获肠系膜脂肪组织(MAT)和相应的淋巴结(MLN)，并分离每个肠段的管腔和粘膜内容物。通过从血液、MAT、MLN或肠(内容物和粘膜)中分离基因组DNA来进行细菌DNA的定量。所有细菌DNA通过定位16SrRNA基因的保守区域的实时定量PCR进行定量，用细菌DNA作为绝对定量的标准模板。
为了评估屏障通透性，评估封闭蛋白和封闭小带-1(ZO-1)紧密连接蛋白的表达。立即除去空肠段，用PBS洗涤，置于包埋剂中安装好，并储存于-80℃直至使用。对于封闭蛋白，将冷冻切片(5mm)在丙酮中于-20℃固定5分钟，并且对于ZO-1将其在乙醇中在室温下固定30分钟、在丙酮中在-20℃下固定5分钟。通过与Tris缓冲盐水(TBS)的10％牛血清白蛋白(BSA)和0.3％TritonX-100中孵育(室温下30分钟)来封闭非特异性背景。切片用兔抗封闭蛋白或兔抗ZO-1(ZO-1为1:400，且封闭蛋白染色为1:100)孵育2小时。切片在TBS中3次洗涤10分钟，并用山羊抗兔荧光素异硫氰酸酯(FITC)缀合的抗体(1:50)进行探测。将载玻片在TBS中分三次洗涤10分钟，并安装在封固剂中。将切片在荧光显微镜下观察。作为对照，将载玻片用一抗的系列稀释液孵育以发出消光信号。使用两种阴性对照：用无关抗体孵育或不用一抗孵育的载玻片。所有染色在非连续远端切片中重复进行，并以双盲的方式由两个不同的研究者进行分析。
结果表明，HMS/HMO通过增加肠肽如胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素样肽-2(GLP-1和GLP-2)的释放来改善肠道屏障功能，并减少与肥胖相关的代谢性炎症和胰岛素抗性。
实施例2-治疗肥胖诱发的糖尿病
将6周龄C57BL/6背景上为ob/ob小鼠(120只小鼠)以每组2只小鼠/笼子安置在受控环境(12小时日光循环)中，并保持自由摄取食物和饮用水。将小鼠分为12组，每组10只小鼠，1个对照组和11个治疗组。一组喂食对照饮食，且11个治疗组各自接受包含以下HMS/HMO之一的对照饮食(20g/kg饮食)，持续5周：a)唾液酸、b)L-岩藻糖、c)2’-FL、d)3-FL、e)3’-SL、f)6’-SL、g)LNT、h)LNnT、i)LNFP-I、j)DSLNT、和k)这些糖的组合。每天提供新鲜食物。
如实施例1所述进行显示HMS/HMO对葡萄糖耐量、肠道通透性血浆LPS、细胞因子和肠激素、盲肠微生物特征和细菌异位的影响的实验。
实施例3-在超重和肥胖儿童中的人类试验
将一项儿童期肥胖治疗计划招收的60名男性和女性患者招募参加到研究中。患者随机分为3组，每组20名患者，2组接受不同的研究产品且1组接受安慰剂产品8周。研究产品包含4.5克单独的2’-FL或2’-FL和LNnT的组合，而安慰剂产品包含4.5克葡萄糖。所有产品均为单位剂量容器中的粉末形式。
如果患者在5至10岁之间，BMISDS≥2.0，并且加入了儿童肥胖诊所的儿童期肥胖治疗计划，则他们有资格参加。所有招募的患者及其代理人都能够并愿意了解及遵守研究程序。如果患者在筛选访视前一个月和整个研究期间参加了临床研究；患有任何可能导致症状或可能干扰试验结果的胃肠道疾病；患有其他严重疾病，如恶性肿瘤、肾脏疾病或神经系统疾病；患有精神病；在筛选前3个月和整个研究中使用了高剂量的益生菌补充剂(允许使用酸奶)；在筛选前3个月和整个研究都服用抗生素药物；以及在筛选前2周和整个研究期间定期服用可能会干扰症状评估的药物，则将他们排除。
在初次访问(筛查)时，给予患者及其代理人口头和书面的关于研究的信息；要求儿童知情同意并要求其代理人并签署知情同意书。
检查资格标准，并且登记招收到该研究的儿童的病史和合并用药。进行身体检查，并确定青春期分期。测量血压、脉搏、身高和体重，并通过DXA(双能量X射线吸收测定法)扫描和生物阻抗来测定机体组成。计算BMISDS，测量腰围和臀围，并登记食物摄入。收集空腹血样用于安全和生物标志物研究并用于生物样本库。
将来自血液样品的血清转移到冻存管中并储存在-80℃。测量以下生物标志物：脂多糖(LPS)、hsCRP、游离脂肪酸、总胆固醇、HDL、LDL、HbA1c、葡萄糖、胰岛素、甘油三酯、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、GLP-1、GLP-2、脂连蛋白和连蛋白(Zonulin)。
分发收集粪便样本的设备。粪便样本储存在-80℃直到分析。使用16SrRNA基因测序对粪便样本进行微生物分析。
用于儿科功能性胃肠功能障碍(QPFG)的罗马(Rome)III型诊断问卷由参与儿童的代理人在现场完成，并将布里斯托尔粪便表(BSFS)分发给参与者的代理人，并附有使用BSFS评估每个粪便采样点的粪便一致性的说明书。
在第二次访问(随机化)时，询问患者及其代理人有关不良事件，收集粪便样本，并分发新样本收集设备。收集BSFS并分发新的BSFS。研究产品与合规表(日记)一起分发。提醒患者及其代理人遵循健康的饮食习惯。
该研究进行8周，患者每天服用安慰剂或两个研究产品之一。早晨，指示患者随餐服用产品。通过日常填写的合规表(日记)监控合规性。
开始四周后，有一个中期检查。询问患者及其代理人有关不良事件和患者常规用药的任何变化。收集粪便样本，并分发收集新样本的设备。测量血压、脉搏、腰围和臀围、身高和体重，并计算BMISDS。QPFG问卷由参与儿童的代理人在现场完成。收集BSFS，并向参与者的代理人分发新的BSFS，并附有使用BSFS评估每个粪便采样点的粪便一致性的说明书。提醒患者及其代理人遵循健康的饮食习惯。
在干预结束时(8周)，借助医疗团队对每名患者进行访问。询问患者及其代理人有关不良事件和患者常规用药的任何变化。收集研究产品和合规表格以检查合规性。收集BSFS和粪便样本，并分发收集新样本的设备。进行身体检查，并确定青春期分期。测量血压、脉搏、身高和体重，并通过DXA(双能量X射线吸收测定法)扫描和生物阻抗来测定机体组分。计算BMISDS，测量腰围和臀围，登记食物摄入。收集空腹血样用于安全和生物标志物研究并用于生物样本库，并分发收集粪便样本的设备。QPFG问卷由参与儿童的代理人在现场完成。
为了检查干预的潜在长期影响，干预结束后8周的访问之后跟随着非盲随访期。进行身体检查，并确定青春期分期。测量血压、脉搏、身高和体重，并通过DXA(双能量X射线吸收测定法)扫描和生物阻抗来测定机体组分。计算BMISDS，测量腰围和臀围，并登记食物摄入。收集空腹血样用于安全和生物标志物研究并用于生物样本库。收集粪便样本。干预有助于正常的机体组成，并且与安慰剂组相比，给予研究产品的患者显示出体脂、体重和BMISDS的更大降低。血液生物标志物分析表明，与安慰剂相比，给予研究产品的患者具有升高的GLP-1和GLP-2水平、降低的代谢性内毒素血症和炎性标志物水平、以及降低的肠道通透性，这表明粘膜屏障得到改善。粪便分析表明，与安慰剂相比，给予研究产品的患者具有减少的细菌菌群失调和更高水平的双歧杆菌，特别是青春双歧杆菌(Bifidobacteriaadolescentis)。
实施例4-营养组合物
由水、麦芽糖糊精、乳蛋白浓缩物、糖类混合物(sucromalt)、甘油、可可粉、大豆蛋白分离物、果糖、高油酸红花油、大豆油、菜籽油、植物甾醇酯、HMS/HMO、大豆卵磷脂、氯化镁、磷酸钙、卡拉胶、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、磷酸钠、柠檬酸钙、氯化胆碱、氯化钾、柠檬酸钠、氧化镁、牛磺酸、左旋肉碱、乙酸α-生育酚酯、硫酸锌、硫酸亚铁、烟酰胺、泛酸钙、维生素A棕榈酸酯、柠檬酸、硫酸锰、盐酸吡哆醇、维生素D3、硫酸铜、硝酸硫胺、核黄素、β-胡萝卜素、叶酸、生物素、碘化钾、氯化铬、硒酸钠、钼酸钠、植物甲萘醌、维生素B12制备即食营养组合物。
组合物的能量密度为0.8kcal/ml，能量分布(kcal％)如下：蛋白质：20％，碳水化合物：48％，脂肪：32％。
实施例5-片剂组合物
由HMS/HMO、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、树胶、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁制备片剂。除了硬脂酸镁之外的所有原料都放入高剪切造粒机中并预混。将水喷雾到预混物上，同时以300rpm连续混合。将颗粒转移到流化床干燥器中并在75℃下干燥。将干燥的粉末用磨机筛分并分出大小。然后将得到的粉末用硬脂酸镁润滑并压成片剂。片剂各包含325mg的HMS/HMO。片剂各自具有750mg的重量。
实施例6-胶囊组合物
通过使用灌装机将约1g的HMS/HMO填充到000明胶胶囊中制备胶囊。然后将胶囊封闭。HMS/HMO是自由流动的粉末形式。

Claims (9)

1.一种用于以下一种或多种的合成组合物：
在患有代谢障碍比如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病的患者中
-降低肠道通透性，
-减少内毒素血症，
-降低低度炎症，
-减少体脂百分比，
-增加双歧杆菌的丰度，和/或
-增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平，
其特征在于，所述组合物包包含效量的人乳单糖(HMS)或人乳寡糖(HMO)、或两者。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述HMS选自唾液酸和岩藻糖，并且所述HMO选自2’-FL、3-FL、DFL、3’-SL、6’-SL、LNT、LNnT、LNFP-I和DSLNT。
3.根据权利要求1所述的组合物，其包含一种或多种核心HMO和/或一种或多种岩藻糖基化的HMO，优选一种或多种核心HMO和一种或多种岩藻糖基化的HMO。
4.根据权利要求3所述的组合物，其包含LNnT和/或LNT和2’-FL。
5.一种用于以下一种或多种的方法：
在患有代谢障碍比如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病的患者中
-降低肠道通透性，
-减少内毒素血症，
-降低低度炎症，
-减少体脂百分比，
-增加双歧杆菌的丰度，和/或
-增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平，
所述方法包括以合成组合物的形式向患者口服施用有效量的一种或多种HMS或一种或多种HMO、或两者。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述HMS选自唾液酸和岩藻糖，并且所述HMO选自2’-FL、3-FL、DFL、3’-SL、6’-SL、LNT、LNnT、LNFP-I和DSLNT。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述合成组合物包含一种或多种核心HMO和/或一种或多种岩藻糖基化的HMO，优选一种或多种核心HMO和一种或多种岩藻糖基化的HMO。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述合成组合物包含LNnT和/或LNT和2’-FL。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述患者是青春期前的儿童。
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