CN115286636A - 烟酰胺晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物晶型技术领域，具体涉及烟酰胺晶型及其制备方法和用途，本发明提供的烟酰胺晶型，具体涉及一种N‑异丙基‑6‑[3‑(5‑甲氧基甲基‑异恶唑‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[3,4‑a]酞嗪‑6‑基氧基甲基]烟酰胺的晶型A、晶型B及其晶型C，其兼具良好热力学溶解度、稳定性和生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶型技术领域，具体涉及烟酰胺晶型及其制备方法和用途，进一步涉及一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型及其制备方法和用途。
背景技术
N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺是α5-GABAA受体的拮抗剂，并且描述于CN2019101857359专利中。
α5-GABAA受体的拮抗剂近期鉴定为用于治疗疼痛，特别是神经性病理疼痛，并且N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺鉴定为候选药物，其结构式如下所示：
然而N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的热力学溶解度较差，限制了其实际应用，因此，开发一种兼具良好热力学溶解度、稳定性和生物利用度的晶型十分有必要。
发明内容
本发明的目的在于克服N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的热力学溶解度、稳定性以及生物利用度较差的缺陷，进而提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型及其制备方法和用途。
为此，本发明提供的方案如下：
本发明提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A，所述晶型A其使用Cu-Kα作为辐射源，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱中至少在5.1o±0.2o、8.2o±0.2o、10.2o±0.2o、12.4o±0.2o、14.3o±0.2o、16.3o±0.2o、17.0o±0.2o、19.8o±0.2o、21.1o±0.2o、21.8o±0.2o、24.5o±0.2o、25.5o±0.2o、26.8 o±0.2o和30.9 o±0.2o处存在特征衍射峰。
进一步优选的，所述晶型A的差示扫描量热法（DSC）曲线中包含熔点峰值为227.3±3℃。
优选的，所述晶型A的差示扫描量热法（DSC）曲线如图2所示。
优选的，所述晶型A的热重分析(TGA)曲线中在295±5℃处失重的质量占失重前的质量的14.19％。
优选的，所述晶型A的热重分析（TGA）曲线如图3所示。
优选的，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱如图1所示。
优选的，所述晶型A为无溶剂化物。
本发明还提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B，所述晶型B其使用Cu-Kα作为辐射源，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱中至少在5.6o±0.2o、12.1o±0.2o、14.1o±0.2o、15.2o±0.2o、15.7o±0.2o、16.4o±0.2o、17.6o±0.2o、19.4o±0.2o、20.8o±0.2o、21.9o±0.2o、22.4o±0.2o、23.3o±0.2o、25.6 o±0.2o和28.3o±0.2o处存在特征衍射峰。
优选的，所述晶型B的差示扫描量热法（DSC）曲线中包含熔点峰值为219.3±3℃。
优选的，所述晶型B的差示扫描量热法（DSC）曲线如图5所示。
优选的，所述晶型B的热重分析曲线中在295±5℃处失重的质量占失重前的质量的13.29％。
优选的，所述晶型B的热重分析曲线(TGA)如图6所示。
优选的，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱如图4所示。
优选的，所述晶型B为无溶剂化物。
本发明还提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型C，所述晶型C其使用Cu-Kα作为辐射源，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱中至少在6.2o±0.2o、12.3o±0.2o、13.2o±0.2o、14.0o±0.2o、14.8o±0.2o、15.3o±0.2o、17.6o±0.2o、19.6o±0.2o、21.1o±0.2o、22.7o±0.2o、24.4o±0.2o、25.6o±0.2o和29.6 o±0.2o处存在特征衍射峰。
优选的，所述晶型C的差示扫描量热法（DSC）曲线中在118.49℃和224.94℃处具有吸热峰的峰值，在284.12℃处具有放热峰的峰值。
优选的，所述晶型C的差示扫描量热法（DSC）曲线如图8所示。
优选的，所述晶型C的热重分析 (TGA)曲线中在118.49±5℃处失重的质量占失重前的质量的3.595％，在295±5℃处失重的质量占失重前的质量的15.69％。其中3.595％的失重损失是由水分挥发导致的，15.69％的失重损失主要是由晶体分解导致的。
优选的，所述晶型C的热重分析(TGA)曲线如图9所示。
优选的，所述晶型C的X射线粉末衍射光谱如图7所示。
优选的，所述晶型C为水合物。
本发明还提供一种上述所述的N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
将原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂混合后加热使原料溶解，得到的溶液进行降温，搅拌析晶，过滤，干燥，得到所述晶型A；
所述N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂的质量体积比为1：（5 -600）g/mL；
所述溶剂选自有机溶剂、有机溶剂和水的混合液中的至少一种，可以理解的，所述溶剂可以选自有机溶剂，也可以选自有机溶剂和水的混合液，还可以选自有机溶剂和水的混合液再与有机溶剂混合后的溶液。可选的，有机溶剂和水的混合液中二者的体积比为1：（0.01-100）。本发明对溶剂的加入方式不做具体限定，可选的，全部溶剂与 N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺混合后再加热溶解，也可以将部分溶剂先与N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺混合后加热溶解，然后再加入其余溶剂。可选的，将原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂混合后加热使原料溶解后还包括再次加入溶剂的步骤。
所述有机溶剂选自N’N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸中的至少一种。
可选的，所述有机溶剂选自N’N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、乙酸、丙酮中的至少一种。
优选的，所述加热温度为56-100℃；
所述降温步骤采用自然降温或控制降温速率为0.5-2℃/min，降温至0-25℃；
所述搅拌转速为200-400转/分钟，搅拌时间为1-2h；
所述干燥步骤为真空干燥，所述真空干燥温度为50-100℃，真空干燥时间为4-96h。
可选的，原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂混合的过程是在室温下进行的。
本发明还提供一种上述所述的N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的制备方法，包括如下步骤：
将原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂混合后加热使原料溶解，得到的溶液进行降温，搅拌析晶，过滤，干燥，得到所述晶型B；
所述N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂的质量体积比为1：（5 -600）g/mL；
所述溶剂选自有机溶剂、有机溶剂和水的混合液中的至少一种，可以理解的，所述溶剂可以选自有机溶剂，也可以选自有机溶剂和水的混合液，还可以选自有机溶剂和水的混合液再与有机溶剂混合后的溶液。可选的，有机溶剂和水的混合液中二者的体积比为1：（0.01-100）。
所述有机溶剂选自二甲亚砜、甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸、乙酸乙酯中的至少一种。
可选的，所述有机溶剂选自二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
优选的，所述加热温度为50-100℃；
所述降温步骤采用自然降温或控制降温速率为0.2-1℃/min，降温至0-25℃；
所述搅拌转速为100-200转/分钟，搅拌时间为1-6h；
和/或所述干燥步骤为真空干燥，所述真空干燥温度为50-100℃，真空干燥时间为4-96h。
可选的，原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂混合的过程是在室温下进行的。
本发明还提供一种上述所述的N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型C的制备方法，包括如下步骤：
将原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和水混合，搅拌析晶，过滤，干燥，得到所述晶型C；
所述N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和水的质量体积比为1：（2 -20）g/mL。
优选的，所述搅拌转速为200-400转/分钟，搅拌温度为30-100℃，搅拌时间为3-120h；
和/或所述干燥步骤为真空干燥，所述真空干燥温度为30-60℃，真空干燥时间为4-24h。
可选的，原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和水混合的过程是在室温下进行的。
本发明所述涉及的N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺为本领域现有化合物，可按照专利CN110256440A实施例11中的方法进行制备获得。
本发明还提供一种上述所述的晶型A、上述所述的晶型B、或者上述所述的晶型C在制备用于治疗外周性神经病理性疼痛药物中的应用。
本发明还提供一种药物组合物，其包括上述所述的晶型A、上述所述的晶型B、或者上述所述的晶型C，以及一种或多种药学上可用的辅料。
可选的，所述辅料可包括药用赋形剂或者药用载体。优选地，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧化剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。
优选的，上述所述的药物组合物在制备用于治疗外周性神经病理性疼痛药物中的应用。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明所提供的N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A、晶型B、晶型C具有较好的热力学溶解度、稳定性和生物利用度，且制备操作简单，便于药物制造、存储和运输，其中尤其是晶型A、晶型B具有优异的热力学溶解度、稳定性和生物利用度，进一步的，晶型A的热力学溶解度、稳定性和生物利用度最优。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的X射线粉末衍射图（XRPD图）。
图2为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的差示扫描量热法图（DSC图）。
图3为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的热重分析图（TGA图）。
图4为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的X射线粉末衍射图（XRPD图）。
图5为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的差示扫描量热法图（DSC图）。
图6为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的热重分析图（TGA图）。
图7为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型C的X射线粉末衍射图（XRPD图）。
图8为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型C的差示扫描量热法图（DSC图）。
图9为N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型C的热重分析图（TGA图）。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
以下实施例和对比例中测试仪器及方法如下：
X-射线粉末衍射仪(XRPD)：厂家：日本理学，型号：Ultima IV；
测试方法：光管：Cu：K-Alpha 光管电压电流：电压：30kV；电流：30mA；扫描范围：4°-40°样品盘，扫描速度为10 deg/min。
差示扫描量热仪(DSC)：厂家：美国TA，型号：DSC Q1000；
测试方法：以10℃/min 的升温速率从25℃加热至300℃。
热重分析仪(TGA)：厂家:梅特勒托利多，型号：TGA Q500；
测试方法：以10℃/min 的升温速率从25℃加热至300℃。
以下实施例和对比例中所用原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺按照如下方法制备得到，具体的包括如下步骤：
将化合物6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酸(69mg，0.15 mmol)、HOBt(1-羟基苯并三唑，CAS：2592-95-2，38mg，0.29mmol)和EDCI（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，CAS：25952-53-8，54mg，0.29mmol)依次加入到3.2mL的DMF中，然后将异丙胺(17mg, 0.29mmol，CAS: 75-31-0)和N,N-二异丙基乙胺(0.100mL，0.58mmol)依次加入到上述混合物中，然后室温搅拌过夜。TLC(二氯甲烷:甲醇=20:1)显示原料反应完全。将混合物倒入冰水(16mL)中，并用乙酸乙酯/甲醇(20:1，25mL)萃取3次。将合并的有机层分别用水(30mL)洗涤3次，盐水(30ml 洗涤1次，干燥(无水硫酸钠)并蒸发。残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，得到淡黄色固体的目标化合物13.3mg，产率15%，外观为淡黄色固体。
数据表征：'HNMR(400MHz,CDC13)δppm 8.97(d,J=1.5Hz,1H), 8.68(d,J=8.3Hz,1H),8.32(d,J=7.8Hz,1H),8.16(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.98(t,J=7.8Hz,1H), 7.90-7.76(m,2H), 7.04(s,1H), 6.16(d,J=6.8Hz,1H), 5.79(s,2H), 4.70(s,2H), 4.30(qd,J=6.7,13.8Hz,1H), 3.57-3.45(m,3H), 1.28(d,J=6.4Hz,6H) ; LC-MS:m/z(ES+)forC24H23N7O4 474[M+1]。
实施例1
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
室温下将300mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺加入到1.5mL的N’N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，直至固体原料完全溶解，得到的溶液自然降温至25℃，200转/分钟的转速下搅拌析晶1小时，过滤，在80℃下真空干燥16小时，得到250mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型A。
经XRPD检测，晶型A使用Cu-Kα作为辐射源，以2θ角表示的X射线粉末衍射光谱，在5.1 o±0.2o、8.2 o±0.2o、10.2 o±0.2o、12.4 o±0.2o、14.3 o±0.2o、16.3 o±0.2o、17.0 o±0.2o、19.8 o±0.2o、21.1 o±0.2o、21.8 o±0.2o、24.5 o±0.2o、25.5 o±0.2o、26.8 o±0.2o和30.9 o±0.2o处有特征衍射峰（其中，± 0.2°为 2θ误差范围），晶型A的XRPD图谱如图1所示。
经DSC检测，晶型A在227.3℃处有吸热峰，熔点为225.6℃，可存在±3℃的误差容限；熔融过程是从225.6℃到228.8℃，227.3℃时表现出很强的熔融峰，其差示扫描量热曲线图如图2所示。
经TGA检测，晶型A在295±5℃处失重的质量占失重前的质量的14.19％，晶型A的热重分析曲线图如图3所示。
实施例2
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
室温下将300mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺加入到1.5mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中，加热至100℃，直至固体原料完全溶解，得到的溶液自然降温至25℃，200转/分钟的转速下搅拌析晶1小时，过滤，在90℃下真空干燥16小时，得到230mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型A。
实施例3
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
室温下将800mg异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺加入到1.5mL的乙酸中，加热至100℃，直至固体原料完全溶解，然后再加入30mL丙酮，得到的溶液自然降温至25℃，350转/分钟的转速下搅拌析晶1小时，过滤，在60℃下真空干燥16小时，得到730mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型A。
实施例4
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
室温下将300mg异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺加入到15mL乙腈中，加热至回流，直至固体原料完全溶解，得到的溶液自然降温至25℃，300转/分钟的转速下搅拌析晶1小时，过滤，在60℃下真空干燥16小时，得到260mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型A。
实施例5
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的制备方法，包括如下步骤：
室温下将300mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺加入到1.5mL二甲亚砜中，加热至100℃，直至固体原料完全溶解，得到的溶液自然降温至25℃，150转/分钟的转速下搅拌析晶1小时，过滤，在60℃下真空干燥16小时，得到255mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型B。
经XRPD检测，晶型B使用Cu-Kα作为辐射源，以2θ角表示的X射线粉末衍射光谱，在5.6o±0.2o、12.1o±0.2o、14.1o±0.2o、15.2o±0.2o、15.7o±0.2o、16.4o±0.2o、17.6o±0.2o、19.4o±0.2o、20.8o±0.2o、21.9o±0.2o、22.4o±0.2o、23.3o±0.2o、25.6o±0.2o和28.3o±0.2o处有特征衍射峰（其中，± 0.2°为 2θ误差范围），晶型B的XRPD图谱如图4所示。
经DSC检测，晶型B熔融过程在219.3℃处有吸热峰，熔点为217.5℃，可存在±3℃的误差容限；熔融过程是从217.5℃到222.8℃， 219.3℃时表现出很强的熔融峰，其差示扫描量热曲线图如图5所示。
经TGA检测，晶型B在295±5℃处失重的质量占失重前的质量的13.29％，晶型B的热重分析曲线图如图6所示。
实施例6
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的制备方法，包括如下步骤：
室温下将300mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺加入到10mL甲醇中，加热至回流，直至固体原料完全溶解，得到的溶液自然降温至25℃，150转/分钟的转速下搅拌析晶1小时，过滤，在60℃下真空干燥16小时，得到255mgN-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型B。
实施例7
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的制备方法，包括如下步骤：
室温下将2.5g N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺加入到250mL乙醇水溶液（乙醇水溶液中乙醇的体积浓度为95%）中，加热至回流，直至固体原料完全溶解，得到的溶液自然降温至25℃，150转/分钟的转速下搅拌析晶2小时，过滤，在60℃下真空干燥16小时，得到2.10g N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型B。
实施例8
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的制备方法，包括如下步骤：
室温下将1.6g N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺加入到200mL异丙醇中，加热至回流，直至固体原料完全溶解，得到的溶液自然降温至25℃，150转/分钟的转速下搅拌析晶1小时，过滤，在60℃下真空干燥16小时，得到1.40g N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型B。
实施例9
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型C的制备方法，包括如下步骤：
室温下将1.5g N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺加入到30mL水中，在30℃下搅拌析晶120h，搅拌转速为250转/分钟，过滤，在60℃下真空干燥16小时，得到1.45g N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型C。
经XRPD检测，晶型C使用Cu-Kα作为辐射源，以2θ角表示的X射线粉末衍射光谱，在6.2o±0.2o、12.3o±0.2o、13.2o±0.2o、14.0o±0.2o、14.8o±0.2o、15.3o±0.2o、17.6o±0.2o、19.6o±0.2o、21.1o±0.2o、22.7o±0.2o、24.4o±0.2o、25.6o±0.2o和29.6o±0.2o处有特征衍射峰（其中，± 0.2°为 2θ误差范围），晶型C的XRPD图谱如图7所示。
经DSC检测，晶型C熔融过程出现三个峰，其中两个吸热峰，最大峰分别在118.49℃和224.94℃，一个放热峰在 284.12℃,熔点为222.3℃，其差示扫描量热曲线图如图8所示。
经TGA检测，晶型C在118.49±5℃处失重的质量占失重前的质量的3.595％，失去结晶水，在295±5℃处失重的质量占失重前的质量的15.69％，晶型C的热重分析曲线图如图9所示。
实施例10
本实施例提供一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型C的制备方法，包括如下步骤：
室温下将100mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺加入到2mL水中，在30℃下搅拌析晶96h，搅拌转速为400转/分钟，过滤，在60℃下真空干燥16小时，得到90mg N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型C。
测试例
1、药代动力学测试
以雄性SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠口服给药法给予实验药品后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明的化合物晶型A和B在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
实验药品：实施例1制备的晶型A、实施例5制备的晶型B、实施例9制备的晶型C。
试验动物：雄性SD大鼠220~230 g，总共9只。
药物配制：称取适量样品，分别将晶型A、晶型B、晶型C，用聚乙二醇水溶液（聚乙二醇水溶液中PEG200体积占比为40%，水的体积占比为60%）配制成3 mg/mL的混悬液用于口服。
给药：雄性SD大鼠3只，禁食一夜后口服给药，剂量为30 mg/kg。
操作：
于给药前及给药后0.25h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h采血，置于肝素化抗凝试管中，7000rpm(离心力5204g)、4°C下离心，分离血浆，于-80°C保存。给药后4小时进食。
用LCMS/MS法测定口服给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
药代动力学参数结果如表1所示：
表1
| 晶型 | 最大血药浓度Cmax(ng/ml) | 暴露量AUC（hr*ng/mL） |
| 晶型A | 57.3 | 346 |
| 晶型B | 29.7 | 141 |
| 晶型C | 22.6 | 113 |
2、N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺晶型的稳定性测试
A、水中稳定性测试方法：将A、B、C晶体以及无定形化合物N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺各称取100mg分别加入到25毫升的单口反应瓶中，再加入8毫升的水，温度15oC，磁力搅拌器搅拌5天，利用XRD分析检测其稳定性。
B、热稳定性测试方法为：将A、B、C晶体以及无定形化合物N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺各称取60mg分别放入到鼓风干燥箱中，105oC放置2h，利用 XRD分析检测其稳定性。
C、研磨稳定性测试方法为：将A、B、C晶体以及无定形化合物N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺各称取150mg分别用研钵研磨15分钟，收集研磨粉末，利用 XRD分析检测其稳定性。
晶型的稳定性测试结果如表2所示。
表2
| 试验条件 | 晶型A | 晶型B | 晶型C | 无定形 |
| 15℃，5天水中稳定性 | 稳定 | 稳定 | 稳定 | 转变为C晶型 |
| 105℃，2小时热稳定性试验 | 稳定 | 稳定 | 转变为B晶型 | 转变为A晶型 |
| 研磨稳定性试验 | 稳定 | 稳定 | 稳定 | 转变为A晶型 |
由上表得出晶型A、B和C稳定性较好。其中晶型A和晶型B热稳定性、水中稳定性和研磨都很稳定；晶型C热稳定性较差，其它两个条件都比较稳定。考虑到合成工艺可操作性晶型A和晶型B适合放大生产。
3、溶解度测试
实验材料与设备：
50mM磷酸盐缓冲液pH=7.4：称取0.39g NaH2PO4•2H2O，1.4025 g Na2HPO4，置于锥形瓶中，加水240 ml，溶解并混匀，用10M NaOH溶液调整pH到7.4，转移到250ml的容量瓶中，用水稀释到刻度。
模拟肠液FaSSIF:称取54.76 mg FaSSIF-V2（Biorelevant, batch.批号 V2FAS-0619-A, lot.批号 V2FAS01）加至15 ml磷酸盐缓冲液中，溶解后补足溶液至30 ml，室温下放置1小时后使用。
Waters e2695 HPLC高效液相色谱，Mettler XSE105分析天平。
实验方法：
先用DMSO配置10 mM储备液（溶剂为DMSO，溶质为测试样品），用稀释剂（CAN（乙腈）：PB buffer（磷酸盐缓冲液）体积比50:50）稀释成1 mM-200 mM标曲溶液。
模拟肠液中的热力学溶解度（FaSSIF中的热力学溶解度）。各称取样品0.3 mg加入FaSSIF溶液1.5 mL，平行两份,1000 rpm在37℃振摇4小时,过滤，弃掉初滤液1 mL, 取续滤液400µL，滤液用高效液相色谱仪（UV）检测。本发明化合物测试结果如下表3所示。
表3
| 晶型 | 热力学溶解度微克每毫升 |
| 晶型A | 7.0 |
| 晶型B | 5.2 |
| 晶型C | 4.9 |
综合以上，稳定性研究发现晶型A和B稳定好，从动物体内暴露量来看晶型A药学性质较好，热力学溶解度较高。因此晶型A较适合药学研究。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (21)
1.一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A，其特征在于，所述晶型A其使用Cu-Kα作为辐射源，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱中至少在5.1 o±0.2o、8.2 o±0.2o、10.2 o±0.2o、12.4 o±0.2o、14.3o±0.2o、16.3o±0.2o、17.0 o±0.2o、19.8 o±0.2o、21.1 o±0.2o、21.8 o±0.2o、24.5o±0.2o、25.5o±0.2o、26.8 o±0.2o和30.9 o±0.2o处存在特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热法曲线中包含熔点峰值为227.3±3℃。
3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热法曲线如图2所示。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的热重分析曲线中在295±5℃处失重的质量占失重前的质量的14.19％。
5.根据权利要求4所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的热重分析曲线如图3所示。
6.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱如图1所示。
7.根据权利要求1-6任一项所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A为无溶剂化物。
8.一种N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B，其特征在于，所述晶型B其使用Cu-Kα作为辐射源，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱中至少在5.6 o±0.2o、12.1 o±0.2o、14.1 o±0.2o、15.2 o±0.2o、15.7o±0.2o、16.4 o±0.2o、17.6 o±0.2o、19.4 o±0.2o、20.8 o±0.2o、21.9 o±0.2o、22.4o±0.2o、23.3 o±0.2o、25.6 o±0.2o和28.3 o±0.2o处存在特征衍射峰。
9.根据权利要求8所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热法曲线中包含熔点峰值为219.3±3℃。
10.根据权利要求9所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热法曲线如图5所示。
11.根据权利要求8所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的热重分析曲线中在295±5℃处失重的质量占失重前的质量的13.29％。
12.根据权利要求11所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的热重分析曲线如图6所示。
13.根据权利要求8所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱如图4所示。
14.根据权利要求8-13任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B为无溶剂化物。
15.一种权利要求1-7任一项所述的N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂混合后加热使原料溶解，得到的溶液进行降温，搅拌析晶，过滤，干燥，得到所述晶型A；
所述N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂的质量体积比为1：（5 -600）g/mL；
所述溶剂选自有机溶剂、有机溶剂和水的混合液中的至少一种，所述有机溶剂选自N’N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸中的至少一种。
16.根据权利要求15所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述加热温度为56-100℃；
所述降温步骤采用自然降温或控制降温速率为0.5-2℃/min，降温至0-25℃；
所述搅拌转速为200-400转/分钟，搅拌时间为1-2小时；
所述干燥步骤为真空干燥，所述真空干燥温度为50-100℃，真空干燥时间为4-96h；
所述有机溶剂选自N’N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、乙酸、丙酮中的至少一种。
17.一种权利要求8-14任一项所述的N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺的晶型B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将原料N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂混合后加热使原料溶解，得到的溶液进行降温，搅拌析晶，过滤，干燥，得到所述晶型B；
所述N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]烟酰胺和溶剂的质量体积比为1：（5 -600）g/mL；
所述溶剂选自有机溶剂、有机溶剂和水的混合液中的至少一种，所述有机溶剂选自二甲亚砜、甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸、乙酸乙酯中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的晶型B的制备方法，其特征在于，所述加热温度为50-100℃；
所述降温步骤采用自然降温或控制降温速率为0.2-1℃/min，降温至0-25℃；
所述搅拌转速为100-200转/分钟，搅拌时间为1-6小时；
所述干燥步骤为真空干燥，所述真空干燥温度为50-100℃，真空干燥时间为4-96h；
所述有机溶剂选自二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
19.权利要求1-7任一项所述的晶型A、权利要求8-14任一项所述的晶型B在制备用于治疗外周性神经病理性疼痛药物中的应用。
20.一种药物组合物，其包括权利要求1-7任一项所述的晶型A、权利要求8-14任一项所述的晶型B，以及一种或多种药学上可用的辅料。
21.权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗外周性神经病理性疼痛药物中的应用。
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