[go: up one dir, main page]

CN1152674C - 氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法 - Google Patents

氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1152674C
CN1152674C CNB98802053XA CN98802053A CN1152674C CN 1152674 C CN1152674 C CN 1152674C CN B98802053X A CNB98802053X A CN B98802053XA CN 98802053 A CN98802053 A CN 98802053A CN 1152674 C CN1152674 C CN 1152674C
Authority
CN
China
Prior art keywords
sevoflurane
water
degradation
lewis acid
fluoroether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB98802053XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1244797A (zh
Inventor
C
C·比尼尔兹
S·H·常
K·R·克洛马克
S·L·黄
河合俊和
小林真奈美
D·罗弗雷多
R·拉格哈范
˹�峹��
E·R·斯佩彻尔
˹�ض���ϣ
H·A·斯特尔马希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Central Glass Co Ltd
Abbott Laboratories
Original Assignee
Central Glass Co Ltd
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25148366&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1152674(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Central Glass Co Ltd, Abbott Laboratories filed Critical Central Glass Co Ltd
Publication of CN1244797A publication Critical patent/CN1244797A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1152674C publication Critical patent/CN1152674C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含有无水氟代醚化合物和生理可接受的路易斯酸抑制剂(例如，水、丁基化的羟基甲苯、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、2，6-二异丙基苯酚或麝香草酚)的麻醉组合物。该组合物显示改善的稳定性并且在路易斯酸存在时不降解。

Description

氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法
本发明技术领域
本发明通常涉及稳定的、麻醉氟代醚组合物，该组合物在路易斯酸存在时不会降解。本发明也涉及抑制路易斯酸存在下氟代醚降解的方法。
本发明背景
氟代醚化合物常用作麻醉剂。用作麻醉剂的氟代醚化合物所实例包括七氟烷(氟代甲基-2，2，2-三氟-1-(三氟代甲基)乙基醚)、恩氟烷((±)-2-氯-1，1，2-三氟乙基二氟甲基醚)、异氟烷(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚)、甲氧氟烷(2，2-二氯-1，1-二氟乙基甲基醚)和desflurane(±-)-2-二氟甲基-1，2，2，2-四氟乙基醚。
尽管氟代醚是极好的麻醉剂，但发现某些氟代醚有稳定性问题。更具体地说，确定某些氟代醚在一种或多种路易斯酸存在时降解成一些产物，包括潜在的毒性化学物质如氢氟酸。氢氟酸经摄取和吸入是有毒的并高度腐蚀皮肤和粘膜。因此，氟代醚降解成其他化学物质如氢氟酸对医药领域人员来说是非常关注的。
发现氟代醚降解在玻璃容器中发生。相信氟代醚在玻璃容器中降解是由容器中存在的痕迹量的路易斯酸活性的。路易斯酸可来源于氧化铝，它是玻璃的一种天然成分。玻璃壁因某些方式发生变化或蚀刻时，氧化铝暴露出来并与容器中的成分接触。然后，路易斯酸袭击氟代醚并使之降解。
例如，氟代醚七氟烷在无水条件下与在玻璃容器中的一种或多种路易斯酸接触时，路易斯酸启动七氟烷降解为氢氟酸和一些降解产物。七氟烷的降解产物是六氟异丙醇、亚甲基二醇双六氟异丙基醚、二亚甲基二醇双六氟异丙基醚和亚甲基二醇氟甲基六氟异丙基醚。氢氟酸会进一步袭击玻璃表面并因此在玻璃表面暴露更多的路易斯酸。这样进一步使七氟烷降解。
如下说明七氟烷在路易斯酸存在下的降解机制：
七氟烷           (与表面结合的路易斯酸)                      中间体
         P2
                                          HFIP            SI
  七氟烷                  HFIP                       P1
缩写     化合物名称                    结构式
HFIP     六氟异丙醇                    (CF3)2CHOH
P1       亚甲基二醇双六氟异丙基醚      (CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2
P2       二亚甲基二醇双六氟异丙基醚    (CF3)2CHOCH2OCH2OCH(CF3)2
S1       亚甲基二醇氟甲基六氟异丙基醚  (CF3)2CHOCH2OCH2F
所以，本领域需要存在稳定的含有氟代醚化合物的麻醉组合物，该化合物在路易斯酸存在时不降解。
本发明概述
本发明涉及稳定的麻醉组合物，它含有具有α氟代醚部分并加有有效稳定量的路易斯酸抑制剂的氟代醚化合物。优选的氟代醚化合物是七氟烷并且优选的路易斯酸抑制剂是水。组合物可通过将路易斯酸抑制剂加到氟代醚化合物中、将氟代醚化合物加到路易斯酸抑制剂中或用路易斯酸抑制剂洗涤容器然后加入氟代醚化合物来制备。
本发明也涉及稳定具有α氟代醚部分的氟代醚化合物的方法。该方法包括将有效稳定量的路易斯酸抑制剂加到氟代醚化合物中来防止由路易斯酸引起的氟代醚化合物的降解。优选的氟代醚化合物是七氟烷并且优选的路易斯酸抑制剂是水。
附图简述
图1显示存在有相同量的氧化铝(50毫克)时，七氟烷降解随水量的增加而减少的色谱图。图1显示的七氟烷确定的降解产物是六氟异丙醇(HFIP)、亚甲基二醇双六氟异丙基醚(PI)、二亚甲基二醇双六氟异丙基醚(P2)和亚甲基二醇氟甲基六氟异丙基醚(S1)。
图2描述在高压锅中于119℃加热3小时后七氟烷降解的色谱图。
图3描述在高压釜中于119℃加热3小时后水对七氟烷降解影响的色谱图。
图4显示实施例5和6在活性III型琥珀玻璃瓶中七氟烷降解物P2比较的条形图。该图表明加入400ppm的水抑制七氟烷降解。
图5显示实施例5和6在活性III型琥珀玻璃瓶中七氟烷降解物S1比较的条形图。该图表明加入400ppm的水抑制七氟烷降解。
本发明详述
本发明提供一种稳定的麻醉组合物，它在路易斯酸存在时不降解。本发明也涉及制备所述麻醉组合物的方法。
本发明的麻醉组合物含有至少一种无水氟代醚化合物。本文所使用的术语“无水”意指氟代醚化合物含有低于约50ppm的水。组合物中使用的氟代醚化合物与下式相对应。
Figure C9880205300051
在式I中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、具有1到4个碳原子的烷基(C1-C4烷基)或具有1到4个碳原子的取代的烷基(C1-C4取代的烷基)。在式I优选的实施方案中，R1和R3各自为取代的烷基CF3并且R2、R4和R5各自为氢。
本文所使用的术语“烷基”指由饱和的烃经脱去一个氢原子而衍生的直链或支链烷基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。本文所使用的术语“取代的烷基”指由一个或多个基团如卤素、氨基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基等取代的烷基。本文所使用的术语“卤素”指一种周期表中VIIA族的负电元素。
具有式I的氟代醚化合物含有α氟代醚部分-C-O-C-F-。路易斯酸袭击该部分，导致氟代醚化合物降解为各种降解产物和毒性化学物质。
本发明可以使用的式I无水氟代醚化合物的实例是七氟烷、恩氟烷、异氟烷、甲氧氟烷和desflurane。本发明使用的优选的氟代醚是七氟烷。
制备式I氟代醚化合物的方法在本领域中是公知的并且可以在本发明组合物的制备中使用。例如，七氟烷可使用美国专利3689571和美国专利2992276描述的方法来制备，这两篇文献引入本文供参考。
本发明的组合物含有总量约98％w/w到约100％w/w具有式I的氟代醚化合物。优选地，组合物含有至少99.0％w/w的氟代醚化合物。
本发明的麻醉组合物也含有生理可接受的路易斯酸抑制剂。本文所使用的“路易斯酸抑制剂”指任何与路易斯酸的空轨道相互作用并由此阻断酸的潜在反应部位的化合物。任何生理可接受的路易斯酸抑制剂都可用于本发明的组合物。本发明可使用的路易斯酸抑制剂的实例包括水、丁基化的羟基甲苯(1，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-甲基苯酚)、羟苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)、对羟苯甲酸丙酯(4-羟基苯甲酸丙酯)、2，6-二异丙基苯酚(propofol)和麝香草酚(5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯酚)。
本发明的组合物含有有效稳定量的路易斯酸抑制剂。相信可用于组合物的路易斯酸抑制剂的有效稳定量约为0.0150％w/w(水的当量)到约路易斯酸抑制剂在氟代醚化合物中的饱和水平。本文所使用的术语“饱和水平”意指路易斯酸抑制剂在氟代醚化合物最大溶解度水平。可以理解的是饱和水平依赖于温度。饱和水平也将取决于组合物中所使用的特定的氟代醚化合物和特定的路易斯酸抑制剂。例如，氟代醚化合物为七氟烷并且路易斯酸抑制剂为水时，相信稳定组合物所使用的水的量为约0.0150％w/w到约0.14％w/w(饱和水平)。然而，应当注意一旦组合物暴露于路易斯酸，组合物中路易斯酸抑制剂的量随路易斯酸抑制剂与路易斯酸反应而减少以防止路易斯酸抑制剂与组合物发生的不希望的降解反应。
本发明组合物使用的优选的路易斯酸抑制剂是水。可使用纯水或蒸馏水或其组合物。如上文所述，相信可加到组合物中的水的有效量约为0.0150％w/w到约0.14％w/w，并且优选约0.0400％w/w到约0.0800％w/w。对于任何其他路易斯酸抑制剂，应当使用基于水的摩尔的摩尔当量。
氟代醚化合物暴露于路易斯酸时，存在于组合物中的生理可接受的路易斯酸抑制剂为路易斯酸空轨道提供电子并在抑制剂和酸之间形成共价键。因此，防止了路易斯酸与氟代醚的α氟代醚部分发生反应并防止了氟代醚降解。
本发明组合物能以几种方式来制备。一方面，容器(如玻璃瓶)首先用路易斯酸抑制剂洗涤或漂洗，然后填充氟代醚化合物。任选地，洗涤或漂洗后，可以将容器进行部分干燥。一旦将氟代醚加到容器中，立即将容器密封。本文所使用的术语“部分干燥”指不完全干燥的过程，化合物残留在被干燥的容器上或容器中。本文所使用的术语“容器”指由玻璃、塑料、钢或其他可用于盛装货物的材料制成的容器。容器的例子包括瓶、安瓿、试管、烧杯等。
另一方面，可将路易斯酸抑制剂加到干燥的容器中，之后用氟代醚化合物填充容器。一旦将路易斯酸抑制剂加入，立即将氟代醚化合物加到容器中。另外，路易斯酸抑制剂可直接加到已经含有氟代醚化合物的容器中。
再一方面，路易斯酸抑制剂可在湿润条件下加入到填充有氟代醚化合物的容器。例如，通过填充有氟代醚化合物的容器在潮湿的房间放置足够长的时间以便允许水在容器中积累，将水加到该容器中。
路易斯酸抑制剂可在制备过程的任何合适的时候加到组合物中，如在填充到运送容器(如，500升运送容器)之前的最后制备步骤时加入。合适量的组合物可从该容器进行分配并包装在对于工业使用来说更合适大小的容器中，如，250ml玻璃瓶中。另外，可使用少量含有合适量路易斯酸抑制剂的组合物洗涤或漂洗容器以中和任何可能存在于容器中的路易斯酸。一旦路易斯酸被中和，倒空容器并将另外量的氟代醚组合物加到容器中，然后密封容器。
现给出本发明的实施例，它们不对本发明构成限制。
实施例1：活性氧化铝作为路易斯酸
III型玻璃主要由二氧化硅、氧化钙、氧化钠和氧化铝组成。氧化铝为已知的路易斯酸。玻璃材料对于七氟烷来说通常是惰性的。然而，在某些条件下(无水、酸性)，玻璃表面可被袭击或改变，使七氟烷暴露于活性的路易斯酸部位如氧化铝。
通过将各种数量的活化的氧化铝加到含有下列三种水平的湿度的20ml七氟烷中来研究水对七氟烷降解的影响：1)20ppm水-测量的水，不另外加水；2)100ppm-示踪；和3)260ppm水-示踪。下表显示试验材料。
                                  表1
    1     2     3
    A     50mg Al2O320ppm水     50mg Al2O3100ppm水     50mg Al2O3260ppm水
    B     20mg Al2O320ppm水     20mg Al2O3100ppm水     20mg Al2O3260ppm水
    C     10mg Al2O320ppm水     10mg Al2O3100ppm水     10mg Al2O3260ppm水
会理解20ppm的水相当于0.0022％w/w水。样品被放置在60℃下并在22小时后用气相色谱分析。图1显示在相同量的氧化铝(50mg)存在下七氟烷降解随水量的增加而减少(表1A行)。在20mg和10mg的氧化铝情况下观察到类似的趋势(B和C行)。
实施例2：在加或不加水的情况下加热来使安瓿中的七氟烷降解
将大约20ml的七氟烷加到50ml I型透明安瓿中并将大约20ml七氟烷和1300ppm的水加到第二个安瓿中。两个安瓿都被火焰密封，然后在高压釜中于119℃下加热3小时。然后通过气相色谱分析两个安瓿中的成分。图2显示第一个安瓿中的七氟烷降解。图3显示第二个安瓿中的七氟烷因路易斯酸抑制剂，即加入水而不降解。
实施例3：使用示踪水研究安瓿中七氟烷的降解(109ppm-951ppm)
使用I型透明玻璃安瓿来研究各种水平的水对抑制七氟烷降解的影响。大约20ml的七氟烷和约109ppm到约951ppm范围的不同水平的水加到各个安瓿中。然后将安瓿密封。总共10个安瓿被填充七氟烷并改变水量。5个安瓿包括在A装置中，其他5个安瓿包括在B装置中。然后，将安瓿在高压釜中于119℃下保持3小时。装置A中的样品被放置在机械振荡器中过夜来使湿气包裹在玻璃表面。制备装置B中的样品，没有用水包裹玻璃表面，也制备一些对照样品。两个非高压釜加热的安瓿(对照安瓿1和对照安瓿2)和瓶(对照瓶)分别填充20ml七氟烷。任何对照样品中都没有加水。而且，对照样品不振荡过夜。通过气相色谱测量六氟异丙醇(HFIP)和总降解物(包括亚甲基二醇双六氟异丙基醚、二亚甲基二醇双六氟异丙基醚、亚甲基二醇氟甲基六氟异丙基醚)水平。结果显示在下表2中。
                                      表2
      样品 计算的总湿度(ppm)   pH    HFIP(ppm) 除HFIP外的总降解物(ppm)
  对照，瓶   6.0     6       57
  对照，安瓿1，RT   3.0     7       50
  对照，安瓿2，RT   4.0     6       51
  A装置(振荡过夜)
  1     109   0     1.525       201614
  2     206   0     2.456       105518
  3     303   0     4.027       127134
  4     595   5.0     7       82
  5     951   5.0     12       84
  B装置(不振荡)
  1     109   0     1.936       195364
  2     206   0     3.390       170869
  3     303   0     5.269       101845
  4     595   6.0     21       107
  5     951   6.0     10       63
上文表2结果表明对于A装置和B装置中的安瓿来说，至少595ppm的水足以抑制七氟烷降解。结果显示在振荡过夜的安瓿和未振荡过夜的安瓿之间无明显差异。
实施例4：使用示踪水七氟烷在60℃或40℃研究安瓿中七氟烷的降解
使用I型透明玻璃安瓿来研究各种水平的水和温度抑制七氟烷降解的作用。将大约20ml七氟烷和大约109ppm到约951ppm范围的不同水平的水加到各安瓿中。然后将安瓿火焰密封。为了促进降解过程，将各湿润水平的样品置于两种加热的条件下。样品置于60℃稳态144小时或置于40℃稳态200小时。通过气相色谱和pH分析各样品中的七氟烷。测量六氟异丙基醇(HFIP)和七氟烷的总降解物。所得结果显示在下表3中。
                                    表3
         样品   总湿度     pH   HFIP(ppm) 总降解物(ppm)
 示踪水，60℃，144小时
 1     109     0     850     474796
 2     206     3.5     78     4865
 3-1     303     3.5     1316     6868
 3-2     303     5.0     8     60
 4     595     5.5     7     66
 5-1     951     5.5     4     52
 5-2     951     5.5     5     60
 示踪水，40℃，200小时
 6-1     不加水     0     232     102435
 6-2     不加水     2.5     24     68
 7     109     3.0     40     77
 8     206     5.0     7     59
 9     303     5.0     6     59
 10     595     6.0     6     60
 11     951     6.0     5     60
表3结果表明40℃ 200小时，高于206ppm的水浓度抑制七氟烷降解。对于储存在60℃144小时或更长时间的样品来说，高于303ppm的水浓度抑制七氟烷降解。该数据暗示温度增加，抑制七氟烷降解所需的水量将增加。
实施例5：活性的III型琥珀玻璃瓶中七氟烷的降解
检查用于储存降解七氟烷的III型琥珀玻璃瓶。选择显示内壁有明显数量蚀刻的那些瓶。总共选择10个III型琥珀玻璃瓶。排出在各瓶中包含的降解的七氟烷并用未降解的新鲜七氟烷漂洗该瓶几次。含有大约20ppm水的约100ml的未降解七氟烷加到各瓶中。在0时间和在50℃加热18小时后气相色谱分析所有样品。测量六氟异丙基醇(HFIP)和二亚甲基二醇(P2)醚。所得结果显示在表4和5中。
                        表4
                     0时间的结果
         降解产物(ppm)
    瓶号     HFIP     P2     总量
    1     124     ＜10     185
    2     84     ＜10     123
    3     77     ＜10     137
    4     56     ＜10     89
    5     144     ＜10     190
    6     63     ＜10     96
    7     58     ＜10     95
    8     60     ＜10     102
    9     51     ＜10     106
    10     65     ＜10     140
                             表5
                       50℃，18小时的结果
           降解产物(ppm)
    瓶号     HFIP     P2     总量
    1     1026     7938     14243
    2     912     3013     6428
    3     1160     4662     10474
    4     908     3117     7381
    5     907     6687     11774
    6     1128     5448     11313
    7     1152     2371     6695
    8     1199     2925     7386
    9     1560     4183     10325
    10     1455     2255     6667
表4和5的结果显示这些瓶中的玻璃表面被降解的七氟烷“活性”。“活性”的玻璃表面因此起到用于使新鲜七氟烷降解的引发剂的作用。
实施例6：七氟烷在活性的III型琥珀玻璃瓶中降解的其他研究
通过气相色谱定量实施例5中各瓶中七氟烷降解程度。十个瓶被分为两组，对照Sevo组(包括瓶2、3、5、7、8)和研究Sevo组(包括瓶1、4、6、9、10)。
所有10个瓶都用含有约20ppm水的未降解的七氟烷重新漂洗几次。对于5个对照Sevo组瓶来说，将100ml含有大约20ppm水的七氟烷加到各瓶中。对于5个研究Sevo组瓶来说，将100ml含有大约400ppm水(示踪的)的七氟烷加到各瓶中。
所有样品在0时和在50℃下加热18小时后进行气相色谱分析。测量六氟异丙醇(HFIP)、二亚甲基二醇双六氟异丙醚(P2)和总降解物。结果显示在下表6中。
                                   表6
                            0小时和18小时的结果
                       降解产物(ppm)
       HFIP     P2        总降解物
     时间    0小时   18小时     0小时    18小时    0小时    18小时
  对照组(20ppm水)
  2    ＜10     777     ＜10     2291     ＜50     5995
  3    ＜10     790     ＜10     2714     ＜50     6552
  5    11     688     ＜10     2446     ＜50     5485
  7    ＜10     894     ＜10     1171     ＜50     4124
  8    ＜10     824     ＜10     1950     ＜50     5139
  研究组(400ppm水)
  1    12     605     ＜10     ＜10     ＜50     669
  4    ＜10     84     ＜10     ＜10     ＜50     98
  6    ＜10     331     ＜10     ＜10     ＜50     357
  9    ＜10     294     ＜10     ＜10     ＜50     315
  10    10     528     ＜10     ＜10     ＜50     577
表6结果表明与表4中的0小时结果比较，观察到0小时七氟烷没有明显降解。表6结果显示研究Sevo组(400ppm水)中，七氟烷降解明显减少。降解物P2(二亚甲基二醇双六氟异丙醚)和S1(亚甲基二醇氟甲基六氟异丙基醚)的量显著低于对照组(20ppm水)的量。然而，在研究Sevo组中HFIP浓度十分高，暗示玻璃表面仍有几分活性。
图4显示表5和6中数据降解物二亚甲基二醇双六氟异丙醚(P2)的比较图。图5显示实施例5和6所示的降解物亚甲基二醇氟甲基六氟异丙基醚(S1)比较图。图4和图5都表明加入400ppm的水都抑制七氟烷降解。
实施例7：七氟烷在活性的III型琥珀玻璃瓶中降解的其他研究
将七氟烷从实施例6的5个研究S ev0组的瓶中轻轻倒出。将每个瓶用新鲜七氟烷彻底漂洗。然后将大约125ml水饱和的七氟烷加到各瓶中。将5个瓶放置在机械滚筒上大约两小时以允许水包裹活化的瓶表面。从各瓶中倒出水饱和的七氟烷并用100ml含有400(示踪的)ppm水的七氟烷代替。在50℃下加热18小时、36小时和178小时后气相色谱分析所有样品。测量双六氟异丙醚(P2)和总降解物。结果显示在下表7中。
                                      表7
                   降解产物(ppm)
        HFIP          P2     总降解物
     时间   36小时   178小时   36小时  178小时   36小时  178小时
  研究组(400ppm水)
  1    ＜10     16    ＜10    ＜10    ＜50    ＜50
  4    ＜10     ＜10    ＜10    ＜10    ＜50    ＜50
  6    ＜10     28    ＜10    ＜10    ＜50    ＜50
  9    ＜10     15    ＜10    ＜10    ＜50    ＜50
  10    ＜10     19    ＜10    ＜10    ＜50    ＜50
表7结果表明在加热前用饱和七氟烷处理活性玻璃表面能大大抑制七氟烷的降解。

Claims (4)

1.一种麻醉组合物，含有七氟烷和水，其中水的用量可有效防止所述七氟烷被路易斯酸降解。
2.权利要求1的组合物，其中含有至少0.015wt％到0.14wt％的水。
3.一种防止七氟烷被路易斯酸降解的方法，所述方法包括：
提供所述七氟烷；
提供水，其用量可有效防止所述七氟烷被路易斯酸降解；
合并所述七氟烷和所述水，其中水的用量可有效防止所述七氟烷被路易斯酸降解。
4.权利要求3的方法，其中加入到七氟烷中的水量为0.015wt％到0.14wt％。
CNB98802053XA 1997-01-27 1998-01-23 氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法 Expired - Lifetime CN1152674C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/789,679 1997-01-27
US08/789,679 US5990176A (en) 1997-01-27 1997-01-27 Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100368062A Division CN1321958C (zh) 1997-01-27 1998-01-23 氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1244797A CN1244797A (zh) 2000-02-16
CN1152674C true CN1152674C (zh) 2004-06-09

Family

ID=25148366

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100368062A Expired - Lifetime CN1321958C (zh) 1997-01-27 1998-01-23 氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法
CNA2006101016375A Pending CN1899271A (zh) 1997-01-27 1998-01-23 储存七氟烷的方法以及防止七氟烷被路易斯酸降解的方法
CNB98802053XA Expired - Lifetime CN1152674C (zh) 1997-01-27 1998-01-23 氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100368062A Expired - Lifetime CN1321958C (zh) 1997-01-27 1998-01-23 氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法
CNA2006101016375A Pending CN1899271A (zh) 1997-01-27 1998-01-23 储存七氟烷的方法以及防止七氟烷被路易斯酸降解的方法

Country Status (27)

Country Link
US (6) US5990176A (zh)
EP (2) EP1114641B1 (zh)
JP (5) JP3183520B2 (zh)
KR (1) KR100368672B1 (zh)
CN (3) CN1321958C (zh)
AR (2) AR011090A1 (zh)
AT (2) ATE320798T1 (zh)
AU (1) AU726733B2 (zh)
BG (2) BG109751A (zh)
BR (1) BR9806996A (zh)
CA (2) CA2278133C (zh)
CO (1) CO4920220A1 (zh)
CZ (1) CZ297092B6 (zh)
DE (2) DE69800928T2 (zh)
DK (2) DK1114641T3 (zh)
ES (2) ES2256104T3 (zh)
GR (1) GR3036190T3 (zh)
HU (1) HUP0002101A3 (zh)
IL (1) IL130150A (zh)
NO (1) NO993606L (zh)
NZ (1) NZ335994A (zh)
PL (1) PL334477A1 (zh)
PT (2) PT1114641E (zh)
SK (1) SK284243B6 (zh)
TR (1) TR199901579T2 (zh)
WO (1) WO1998032430A1 (zh)
ZA (1) ZA98418B (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990176A (en) * 1997-01-27 1999-11-23 Abbott Laboratories Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid
US6162443A (en) 1998-01-09 2000-12-19 Abbott Laboratories Container for an inhalation anesthetic
US20030200963A1 (en) * 1998-01-09 2003-10-30 Flament-Garcia Mary Jane Container for an inhalation anesthetic
US6074668A (en) * 1998-01-09 2000-06-13 Abbott Laboratories Container for an inhalation anesthetic
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
HK1040195B (zh) 1998-08-19 2006-06-02 Skyepharma Canada Inc. 普鲁泊福的可注射水分散体
EP1530336B1 (en) 1999-01-08 2009-06-10 Sony Deutschland GmbH Synchronization preamble structure for OFDM system
TW523409B (en) 2000-09-15 2003-03-11 Baxter Int Container for inhalation anesthetic
JP4253343B2 (ja) * 2003-09-10 2009-04-08 クリスタリア プロデュトス キミコス ファーマシューティコス リミターダ 麻酔用フルオロエーテル化合物の安定した医薬組成物、フルオロエーテル化合物の安定化方法、フルオロエーテル化合物の分解を防止するための安定剤の使用
BR0303489A (pt) * 2003-09-10 2005-07-05 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica estabilizada de composto flúor-éter e método para inibir a degradação de composto flúor-éter. uso de agente estabilizante para inibir a degradação de composto flúor éter
CN102631335A (zh) * 2005-04-18 2012-08-15 皮拉莫危急护理有限公司 含水量可忽略的七氟烷的制备方法
WO2009049460A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. New packaging material for sevoflurane
CA2712731C (en) * 2008-01-22 2016-05-03 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Volatile anesthetic compositions comprising extractive solvents for regional anesthesia and/or pain relief
US20090275785A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Barry Jones Distillation Method For The Purification Of Sevoflurane And The Maintenance Of Certain Equipment That May Be Used In The Distillation Process
US8563115B2 (en) * 2008-08-12 2013-10-22 Xerox Corporation Protective coatings for solid inkjet applications
US8092822B2 (en) * 2008-09-29 2012-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs
US8283643B2 (en) * 2008-11-24 2012-10-09 Cymer, Inc. Systems and methods for drive laser beam delivery in an EUV light source
US8191992B2 (en) * 2008-12-15 2012-06-05 Xerox Corporation Protective coatings for solid inkjet applications
US9278048B2 (en) * 2009-05-06 2016-03-08 Baxter International, Inc. Pharmaceutical product and method of use
US9102604B1 (en) 2010-02-15 2015-08-11 Baxter International Inc. Methods for cleaning distilling columns
CN105106182B (zh) * 2015-09-21 2017-12-29 山东新时代药业有限公司 七氟烷吸入剂
CN105193774B (zh) * 2015-09-21 2018-01-16 山东新时代药业有限公司 一种七氟烷吸入剂
CA2952552C (en) 2016-11-02 2018-05-15 Central Glass Company, Limited Method for washing sevoflurane storage container and method for storing sevoflurane

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2992276A (en) * 1959-05-20 1961-07-11 Du Pont Process for preparing polyfluoro alkyl compounds
US3527813A (en) * 1966-10-03 1970-09-08 Air Reduction 1,1,2 - trifluoro - 2 - chloroethyl difluoromethyl ether and its method of preparation
US3689571A (en) * 1970-07-31 1972-09-05 Baxter Laboratories Inc Fluorinated ether
GB1499818A (en) * 1974-12-06 1978-02-01 Ici Ltd Anaesthetic composition
US4250334A (en) * 1979-12-26 1981-02-10 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether
US4469898A (en) * 1979-12-26 1984-09-04 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether
JP2786108B2 (ja) 1994-03-31 1998-08-13 セントラル硝子株式会社 フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法
IT1270239B (it) * 1994-06-17 1997-04-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo
US5990176A (en) 1997-01-27 1999-11-23 Abbott Laboratories Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid

Also Published As

Publication number Publication date
DE69833884T2 (de) 2006-08-24
AU726733B2 (en) 2000-11-16
ATE201987T1 (de) 2001-06-15
EP0967975A1 (en) 2000-01-05
ZA98418B (en) 1999-04-20
ES2256104T3 (es) 2006-07-16
PT967975E (pt) 2001-11-30
CA2626424A1 (en) 1998-07-30
BG109751A (bg) 2008-06-30
KR20000070482A (ko) 2000-11-25
JP2001187729A (ja) 2001-07-10
US20040048932A1 (en) 2004-03-11
KR100368672B1 (ko) 2003-01-24
US20020016373A1 (en) 2002-02-07
CO4920220A1 (es) 2000-05-29
US5990176A (en) 1999-11-23
GR3036190T3 (en) 2001-10-31
SK284243B6 (sk) 2004-12-01
PL334477A1 (en) 2000-02-28
AU5930098A (en) 1998-08-18
TR199901579T2 (xx) 1999-12-21
CN1899271A (zh) 2007-01-24
JP2006143742A (ja) 2006-06-08
WO1998032430A1 (en) 1998-07-30
DE69800928D1 (de) 2001-07-19
CN1244797A (zh) 2000-02-16
ATE320798T1 (de) 2006-04-15
EP1114641A2 (en) 2001-07-11
CA2278133C (en) 2001-06-26
DE69800928T2 (de) 2001-11-22
AR057610A2 (es) 2007-12-05
JP3183520B2 (ja) 2001-07-09
NZ335994A (en) 2000-08-25
JP2000510159A (ja) 2000-08-08
JP2006137769A (ja) 2006-06-01
EP0967975B1 (en) 2001-06-13
US6288127B1 (en) 2001-09-11
US20030130359A1 (en) 2003-07-10
EP1114641B1 (en) 2006-03-22
BG103656A (en) 2000-04-28
US6444859B2 (en) 2002-09-03
CZ256199A3 (cs) 1999-11-17
DK1114641T3 (da) 2006-05-15
JP2005279283A (ja) 2005-10-13
BR9806996A (pt) 2000-03-14
HK1074434A1 (zh) 2005-11-11
NO993606D0 (no) 1999-07-23
DE69833884D1 (de) 2006-05-11
IL130150A (en) 2004-09-27
DK0967975T3 (da) 2001-09-17
ES2170474T3 (es) 2002-08-01
PT1114641E (pt) 2006-05-31
HUP0002101A3 (en) 2002-03-28
US6677492B2 (en) 2004-01-13
CA2278133A1 (en) 1998-07-30
CZ297092B6 (cs) 2006-09-13
BG65414B1 (bg) 2008-07-31
SK86199A3 (en) 2000-06-12
JP3664648B2 (ja) 2005-06-29
HUP0002101A2 (hu) 2001-05-28
NO993606L (no) 1999-09-24
AR011090A1 (es) 2000-08-02
US20060148906A1 (en) 2006-07-06
IL130150A0 (en) 2001-03-19
CN1321958C (zh) 2007-06-20
EP1114641A3 (en) 2003-05-28
CN1560003A (zh) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1152674C (zh) 氟代醚组合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法
JP4253343B2 (ja) 麻酔用フルオロエーテル化合物の安定した医薬組成物、フルオロエーテル化合物の安定化方法、フルオロエーテル化合物の分解を防止するための安定剤の使用
CA2352597C (en) Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a lewis acid
HK1074434B (zh) 氟代醚組合物和抑制路易斯酸存在下其降解的方法
CN1997360B (zh) 用于麻醉用途的氟代醚化合物的稳定的药物组合物,用于稳定氟代醚化合物的方法,稳定剂用于阻止氟代醚化合物降解的用途
MXPA99006919A (en) Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a lewis acid
HK1108633B (zh) 用於麻醉用途的氟代醚化合物的稳定的药物组合物，用於稳定氟代醚化合物的方法，稳定剂用於阻止氟代醚化合物降解的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ABBOTT PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT LAB

Effective date: 20100129

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100129

Address after: Illinois, America

Co-patentee after: Central Glass Co., Ltd.

Patentee after: Abbott Laboratories

Address before: Illinois, America

Co-patentee before: Central Glass Co., Ltd.

Patentee before: Abbott company

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040609

CX01 Expiry of patent term