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CN115252603A - indisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应用 - Google Patents

indisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应用 Download PDF

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CN115252603A
CN115252603A CN202210805345.9A CN202210805345A CN115252603A CN 115252603 A CN115252603 A CN 115252603A CN 202210805345 A CN202210805345 A CN 202210805345A CN 115252603 A CN115252603 A CN 115252603A
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CN
China
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bladder cancer
indisulam
tumor
cells
benzenedisulfonamide
Prior art date
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Pending
Application number
CN202210805345.9A
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黄卫人
宋斐
于沥博
吴果
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Shenzhen Second Peoples Hospital
Original Assignee
Shenzhen Second Peoples Hospital
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Publication date
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Abstract

indisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应用，本发明从体内和体外水平充分证实indisulam不仅可以抑制膀胱癌细胞增殖，最为重要的是可引起肿瘤细胞新生抗原的大量产生，进而激活抗肿瘤免疫反应，最终表现为超高的膀胱癌清除效率，在膀胱癌临床治疗中具有独特优势和良好应用前景。

Description

indisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医学领域，具体涉及indisulam在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
背景技术
膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，在高龄(>55岁)男性群体中尤为高发，全球每年有超过57万人确诊膀胱癌，并造成约21万人死亡。根据肿瘤细胞浸润程度，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer)和肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer)。非肌层浸润性膀胱癌的一线治疗多采用经尿道膀胱肿瘤切除术(trans urethral resection of bladder tumor，TURBT)，术后可通过膀胱灌注卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)或化疗药物以防复发。肌层浸润性膀胱癌根据肿瘤发展程度采用部分膀胱切除术或根治性膀胱切除术；化疗可应用于膀胱切除术或化疗前，即通过新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)的方式缩小肿瘤体积，以达到更好的治疗效果；或用于手术后(辅助化疗，adjuvant chemotherapy)，以预防肿瘤复发。对于发生转移的膀胱癌病例，因转移灶不适宜切除，临床治疗主要以化疗和放疗为主，经治疗后局部转移性膀胱癌五年生存率约为38％，而全身转移患者五年生存率仅为6％。因此，化疗无论对于治疗早期膀胱癌还是晚期膀胱癌都极为关键，寻找新的高效化疗方案势在必行。
目前膀胱癌临床治疗常用的化疗药物主要有顺铂(cisplatin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、甲氨蝶呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、阿霉素(doxorubicin)、长春花碱(vinblastine)、卡铂(carboplatin)等。单一化疗药物在膀胱癌临床治疗中的效果欠佳，持续性差，且极易产生耐药性。MVAC(甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂)、GC(吉西他滨+顺铂)、CMV(顺铂+甲氨蝶呤+长春花碱)、CISCA(顺铂+卡铂)等联合化疗方案可降低膀胱癌复发率并延长患者生存期，但单次用药难以达到治疗效果，治疗周期较长，同样面临耐药性等难题。
免疫疗法相对化疗而言靶向性更高，副作用较弱，在膀胱癌临床治疗中的应用日渐广泛。除传统BCG灌注外，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)可通过阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的抑制性信号，从而增强免疫细胞的肿瘤清除能力。纳武利尤单抗(Nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)等PD-1抗体，易普利单抗(Ipilimumab)等CTLA-4抗体，以及阿特珠单抗(Atezolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)等PD-L1抗体，目前均已获批上市。单一ICI疗法总体治疗效果欠佳，在膀胱癌患者中群体响应率仅为20～30％，ICI联合化疗可有效延长患者生存期。因此，可同时靶向肿瘤杀伤与免疫系统激活的高效疗法是目前膀胱癌治疗的主要研究方向。
indisulam(C14H12ClN3O4S2，又称E7070)是一种芳基磺酰胺类药物，可抑制CDK2和Cyclin E的表达，将细胞周期阻断至G1期，从而抑制细胞增殖。目前，indisulam已被应用于结直肠癌、白血病、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤等癌种的临床试验，但在膀胱癌的临床治疗中仍未见报道。
发明内容
根据第一方面，在一实施例中，提供N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
在一实施例中，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于抑制膀胱癌细胞增殖。
在一实施例中，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于诱导膀胱癌细胞凋亡。
在一实施例中，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于靶向降解RBM39蛋白。
在一实施例中，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于诱发肿瘤新生抗原，进而激活免疫反应。
根据第二方面，在一实施例中，提供一种用于治疗防膀胱癌的药物，包括N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
依据上述实施例的N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺在制备治疗膀胱癌的药物中的应用，本发明从体内和体外水平充分证实indisulam不仅可以抑制膀胱癌细胞增殖，最为重要的是可引起肿瘤细胞新生抗原的大量产生，进而激活抗肿瘤免疫反应，最终表现为超高的膀胱癌清除效率，在膀胱癌临床治疗中具有独特优势和良好应用前景。
附图说明
图1A、图1B为实施例1中通过流式细胞术检测梯度浓度indisulam处理下MB49的增殖水平结果图；
图2为实施例1中通过流式细胞术检测梯度浓度indisulam处理下MB49的凋亡水平结果图；
图3为实施例1中indisulam靶向降解RBM39蛋白的WB检测结果图；
图4为实施例1中indisulam抑制MB49在免疫缺陷小鼠中的成瘤结果图；
图5为实施例1中indisulam显著抑制MB49在完全免疫小鼠体内的成瘤结果图；
图6为实施例1中indisulam处理组的肿瘤组织、对照组肿瘤组织的IHC染色结果及统计分析图；
图7为实施例1中ELIspot验证indisulam激活免疫反应的结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书和附图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。
如本文所用，“indisulam”是指N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺，又称E7070，CAS号为165668-41-7，分子式为C14H12ClN3O4S2。
术语“盐”应当被理解为由本发明使用的任何形式的活性化合物，其中所述化合物可以为离子形式或带电荷或被偶联到反离子(阳离子或阴离子)或在溶液中。该定义还可以包括活性分子与其它分子和离子的季铵盐和络合物，特别是通过离子相互作用的络合物。该定义尤其包括生理上可接受的盐，该术语可以被理解为与“药理学上可接受的盐”等同。
术语“药学上可接受的盐”通常指当以适当的方式用于治疗时(特别是在人类和/或哺乳动物中应用或使用时)在生理学上可耐受的任何盐(通常来说，这意味着它是无毒的，特别是作为抗衡离子的结果是无毒的)。这些生理上可接受的盐可以是与阳离子或碱形成的，并且在本发明的上下文中，尤其是在人类和/或哺乳动物中施用时，它们应该被理解为由按照本发明所提供的至少一种化合物，通常为酸(去质子化的)，如阴离子和至少一种生理学上耐受的阳离子(优选无机阳离子)形成的盐。在本发明的上下文中，具体地可以包括与碱金属和碱土金属形成的盐、以及与铵阳离子(NH4+)形成的盐，具体可以是包括但不限于与(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理上可接受的盐也可以是与阴离子或酸形成的，并且在本发明的上下文中，特别是在人类和/或哺乳动物中施用时，它们应该被理解为由按照本发明所提供的至少一种化合物，通常质子化的(例如在氮上)，如阳离子和至少一种生理上可耐受的阴离子形成的盐。在本发明的上下文中，具体地可以包括由生理上可耐受的酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理上可耐受的有机或无机酸形成的盐，具体可以是包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸形成的盐。
术语“前药”以其最广泛的意义使用，并且包括在体内可以转化为本发明的化合物的那些衍生物。制备指定的起作用化合物的前药的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以参阅如Krogsgaard-Larsen等人，“药物设计和发现教科书”(Textbook ofDrug designand Discovery)泰勒弗朗西斯出版社Taylor&Francis(2002年4月)中所公开的相关内容。
术语“溶剂化物”通常指任何形式的根据本发明的活性化合物通过非共价键与另一分子(通常为极性溶剂)相结合，所获得的物质，具体可以是包括但不限于水化物和醇化物，例如甲醇化物。在一些实施例中，溶剂包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
如本文所用，“EdU”是指5-乙炔基-2’脱氧尿嘧啶核苷，英文名5-ethynyl-2’-deoxyuridine。
根据第一方面，在一实施例中，提供N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
在一实施例中，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于抑制膀胱癌细胞增殖。
在一实施例中，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于诱导膀胱癌细胞凋亡。
在一实施例中，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于靶向降解RBM39蛋白。
在一实施例中，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于诱发肿瘤新生抗原，进而激活免疫反应。
根据第二方面，在一实施例中，提供一种用于治疗膀胱癌的药物，包括N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。本发明中，所述药物可以包括一种或多种药学上可接受的载体，其通常指用于治疗剂给药的载体，它们本身不诱导产生对接受该药物的个体有害的抗体，且给药后没有过分的毒性。这些载体是本领域技术人员所熟知的，例如，在Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)中公开了关于药学上可接受的载体的相关内容。具体来说，所述载体可以是包括但不限于盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、佐剂等中的一种或多种的组合。
本发明所提供的药物中，上述化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物可以是单一有效成分，也可以与其他活性组分进行组合，构成联合制剂。其他活性组分可以是其他各种可以用于治疗膀胱癌的药物。药物中活性组分的含量通常为安全有效量，所述安全有效量对于本领域技术人员来说应该是可以调整的。例如，作为活性成分的上述化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物、和药物的活性成分的施用量通常依赖于患者的体重、应用的类型、疾病的病情和严重程度。再例如，作为活性成分的上述化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物的施用量通常可以为0.1～1000mg/kg/day、0.1～0.5mg/kg/day、0.5～1mg/kg/day、1～2mg/kg/day、2～3mg/kg/day、3～4mg/kg/day、4～5mg/kg/day、5～6mg/kg/day、6～8mg/kg/day、8～10mg/kg/day、10～20mg/kg/day、20～30mg/kg/day、30～40mg/kg/day、40～60mg/kg/day、60～80mg/kg/day、80～100mg/kg/day、100～150mg/kg/day、150～200mg/kg/day、200～300mg/kg/day、300～400mg/kg/day、400～600mg/kg/day、600～800mg/kg/day、800～1000mg/kg/day，更优为0.1～20mg/kg/day。
在一些实施例中，本发明所提供的化合物可以适应于任何形式的给药方式，可以是口服或胃肠外给药，例如，可以是经肺、经鼻、经直肠和/或静脉注射，更具体可以是真皮内、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下含服、经鼻、经皮、阴道、口服或胃肠外给药。本领域技术人员可根据给药方式，选择合适的制剂形式，例如，适合于口服给药的制剂形式可以是包括但不限于丸剂、片剂、咀嚼剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂或糖浆等，再例如，适合于胃肠外给药的制剂形式可以是包括但不限于溶液、悬浮液、可复水的干制剂或喷雾剂、栓剂等。
根据第三方面，在一实施例中，提供一种治疗方法包括：向个体施用治疗有效量的N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物。
本发明中，“个体”通常包括人类、非人类的灵长类，如哺乳动物、狗、猫、马、羊、猪、牛等，其可因利用所述制剂、试剂盒或联合制剂进行治疗而获益。
本发明中，“治疗有效量”通常指一用量在经过适当的给药期间后，能够达到治疗如上所列出的疾病的效果。
实施例1
肿瘤杀伤联合免疫系统激活是目前膀胱癌治疗的主要研究方向。indisulam已被作为一种抗肿瘤药物应用于临床试验，表现出较好的肿瘤杀伤能力，同时可通过诱发肿瘤新抗原进而提升免疫系统的肿瘤清除效率。目前，indisulam的临床试验主要集中于结直肠癌、白血病、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤，但在膀胱癌中的治疗效果仍未验证。除此之外，indisulam作用靶点众多，一方面，indisulam可能通过阻断细胞周期，抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面，indisulam可能通过干扰肿瘤细胞内pre-mRNA的选择性剪接，促进肿瘤细胞产生新生抗原，激活抗肿瘤免疫反应。因此，indisulam发挥抗肿瘤作用的机制有待进一步确认。本实施例主要揭露了indisulam应用于膀胱癌的治疗效果及抗肿瘤机制，旨在为膀胱癌的临床治疗提供新的解决方案。
基于以上目的，本实施例首先检测经indisulam体外处理后，小鼠膀胱癌细胞系MB-49的增殖和凋亡水平，以验证其对膀胱癌细胞增殖和凋亡的影响。另外，将indisulam体外处理后的MB49细胞裂解液与小鼠脾脏细胞进行体外共培养，通过ELIspot检测免疫细胞的活化情况，以验证indisulam促进肿瘤新抗原生成；同时，将MB49细胞分别接种于C57BL/6小鼠和BALB/c Nude小鼠皮下，对比在完全免疫和免疫缺陷小鼠体内的成瘤体积，从而进一步在体内水平证实indisulam参与免疫激活。
本实施例的具体方法如下：
1.MB49细胞增殖检测
本实施例使用的化合物indisulam购自Selleck，货号为S9742。该化合物的初始溶剂为DMSO，使用前用DMEM培养基稀释至所需浓度。
以梯度浓度(0，0.1μM，1μM，10μM，100μM)indisulam体外处理MB49，96h后分别将不同处理组的细胞以7.5×105/孔接种于24孔板，然后于37℃培养箱培养过夜；随之更换为含有EdU(EdU的体积与加入EdU前的培养基体积之比为1：2000)的培养基，再于37℃培养箱孵育1h；然后吸除培养基，PBS清洗一遍后，用胰酶(不含EDTA)消化细胞，于4℃、1500rpm离心5min后弃上清；将细胞以4％多聚甲醛室温固定30min，弃固定液；加入2mg/mL甘氨酸，室温孵育5min，弃甘氨酸溶液；经PBS清洗后，在细胞中加入1×Apollo染色反应液，室温避光孵育30min，弃染色反应液；用渗透剂(含0.5％TritonX-100的PBS)清洗细胞2次后，弃渗透剂；最后通过流式细胞仪检测梯度浓度indisulam处理下MB49的增殖水平。结果如图1A、图1B所示，随着培养基中所加indisulam浓度的升高，细胞增殖比例依次降低，证明indisulam可以抑制膀胱癌细胞系MB49的增殖。
2.MB49细胞凋亡检测
以梯度浓度(0，0.1μM，1μM，10μM，100μM)indisulam体外处理MB49，96h后用胰酶(不含EDTA)消化细胞，于4℃、1500rpm离心5min后弃上清；用4℃预冷的PBS清洗细胞，于4℃、1500rpm离心5min后弃PBS；用100μL预冷的1×Annexin V Binding Buffer重悬细胞，随之加入5μL FITC-Annexin V和5μL PI并混匀，于室温避光孵育15min；然后用400μL预冷的1×Annexin V Binding Buffer重悬细胞后，通过流式细胞仪检测梯度浓度indisulam处理下MB49的凋亡水平。结果如图2所示，随着培养基中所加入indisulam浓度升高，细胞的凋亡比例依次升高，证明indisulam可以诱导MB49凋亡。
3.indisulam药效持续性验证
实验A：用梯度浓度(0，0.1μM，1μM，10μM，100μM)indisulam分别处理MB49，96h后收集细胞，用RIPA裂解后经Western Blot(WB)检测不同浓度indisulam处理后RBM39蛋白的降解水平。
实验B：用1μM indisulam处理MB49，96h后去除药物并用PBS充分洗脱，然后分别于洗脱后的第0、1、2、3、4、5、6天收集细胞，用RIPA裂解后经WB检测RBM39蛋白(RNA-bindingmotif protein 39)的裂解水平，以检验indisulam靶向降解RBM39的持续性。
图3为indisulam靶向降解RBM39蛋白的WB检测结果图，左图为实验A的结果图，右图为实验B的结果图。从左图可见，随着indisulam浓度的提高，RBM39蛋白的降解越明显。从右图可见，将indisulam洗脱后，膀胱癌细胞内的RBM39蛋白降解仍可有效维持至少6天。
图3的结果证实，在膀胱癌细胞内，indisulam还可介导剪接因子RBM39蛋白的泛素化降解，参与调控pre-mRNA的选择性剪接。indisulam引起的RNA剪接异常可以诱导产生肿瘤新抗原，对免疫系统具有潜在的激活作用。
4.BALB/c Nude小鼠皮下成瘤
将6～8周BALB/c Nude小鼠分为两组(处理组&对照组)，每组10只，并在皮下接种药物对照组(DMSO)或药物处理组(1μM indisulam)的MB49细胞，每只老鼠接种两个位点，每个位点接种5×105个细胞；分别于接种后第7、10、13、16、19天用游标卡尺测量皮下肿瘤的长度(L,mm)和宽度(W,mm)，按照1/2(L×W2)计算肿瘤体积。
图4为indisulam抑制MB49在免疫缺陷小鼠中的成瘤结果图，从左图可见，经过indisulam处理后，不同时间点下MB49在裸鼠皮下的成瘤体积均小于对照组(DMSO)，即indisulam可以通过抑制细胞增殖限制MB49的体内成瘤。从右图可见，第19天时，indisulam处理组的皮下肿瘤体积显著小于对照组。
5.C57BL/6小鼠皮下成瘤
将6～8周野生型C57BL/6小鼠分为两组(处理组&对照组)，每组10只，并在皮下接种对照(DMSO)或处理(1μM indisulam)后的MB49细胞，每只老鼠接种两个位点，每个位点接种5×105个细胞；分别于接种后第7、10、13、16、19天用游标卡尺连续测量皮下肿瘤的长度(L,mm)和宽度(W,mm)，按照1/2(L×W2)计算肿瘤体积。
图5为indisulam显著抑制MB49在完全免疫小鼠体内的成瘤结果图，从图5的左图可见，同时间点indisulam处理组的肿瘤体积显著小于DMSO对照组，时间越长，差异越明显。从图5的右图可见，在第19天，indisulam处理组的肿瘤体积显著小于DMSO对照组。值得注意的是，经indisulam处理后的MB49在C57BL/6小鼠体内的成瘤抑制效应比在BALB/c Nude小鼠体内更为显著，即indisulam的抗肿瘤反应涉及免疫系统的活化。从图6的左图所示的IHC染色结果可见，indisulam处理组的肿瘤组织比对照组肿瘤组织中浸润了更多的CD8+T细胞与DC，进一步证明indisulam处理后的MB49细胞可产生新生抗原，因此具有更强的免疫原性，可招募更多的免疫细胞至肿瘤微环境中。图6的右图为IHC的统计分析结果。
6.ELIspot
分离C57BL/6小鼠骨髓细胞，用含有10ng/mL mouse recombinant IL-4、20ng/mLmouse recombinant GM-CSF和10％FBS的1640培养基于37℃培养箱中连续培养7天，期间每2天更换一次培养基，以诱导树突状细胞分化(dendritic cells,DCs)。分别收集1×107药物对照组(DMSO)、药物处理组(1μM indisulam)及阳性对照组(过表达鸡卵清蛋白OVA)的MB49细胞，反复冻融5次后获得细胞裂解物。将分化后的DC与MB49裂解物共孵育24h以充分摄取MB49抗原；用PBS清洗DC去除残余裂解物，然后与小鼠脾脏细胞(1：2)置于已包被anti-mouse IFN-γ的ELIspot 96孔板中共培养约48h；去除96孔板中的细胞，用PBS清洗5次(200μL/孔)，然后加入1μg/mL R4-6A2-biotin室温孵育2h；用PBS清洗5次(200μL/孔)，再加入100μL/孔1×Streptavidin-ALP，室温孵育1h；用PBS清洗5次(200μL/孔)，最后加入100μL/孔的底物BCIP/NBT plus进行显色反应，5～10min后终止显色；用流动水清洗96孔板后晾干，并读板拍照。
图7为ELIspot验证indisulam激活免疫反应的结果图，可见，indisulam处理组MB49细胞裂解物所诱导的酶联斑点显著多于对照组(DMSO)，证明indisulam可以增加MB49细胞表面新抗原的表达，进而激活免疫反应。
在一实施例中，本发明提供了indisulam在膀胱癌中的双效治疗用途，涉及小分子化疗药物indisulam(E7070)在膀胱癌中的肿瘤杀伤及免疫激活功能。本发明从体内和体外水平充分证实indisulam不仅可以抑制膀胱癌细胞增殖，最为重要的是可引起肿瘤细胞新生抗原的大量产生，进而激活抗肿瘤免疫反应，最终表现为超高的膀胱癌清除效率，在膀胱癌临床治疗中具有独特优势和良好应用前景。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (6)

1.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于抑制膀胱癌细胞增殖。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于诱导膀胱癌细胞凋亡。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于靶向降解RBM39蛋白。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺用于诱发肿瘤新生抗原，进而激活免疫反应。
6.一种用于治疗膀胱癌的药物，其特征在于，包括N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
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