CN1152571A - 被取代的噻唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备被取代的噻唑的方法，它包括：在溶液中，将下列通式：Hal·CH(R1)·CH＝C(R2)·NCS的异硫氰酸酯化合物与氯化剂或溴化剂反应，其中Hal表示氯或溴原子，R1和R2各表示氢原子或含有1-3个碳原子的烷基。用这种方法可有利地制得2-氯-5-(氯甲基)噻唑，它是制造农用化学品和药品中重要的中间体。
Description
本发明涉及一种制备5位被取代的噻唑，即在该位有卤代烷基的噻唑的方法。本发明尤其涉及2-卤代-5-(卤代烷基)噻唑的制备。它以2-氯-5-(氯甲基)噻唑的制备为代表性例子。
后一化合物是制造农用化学品和药品中重要的中间体，但是还没有一种制备方法可使其在商业规模上用于制造产品。已有的方法都不可避免地具有各种缺点，在尝试使其商业化的过程中，这些缺点使这些方法不切实际或过于昂贵。
例如，德国专利说明书No.DE3631538描述了一种通过异硫氰酸烯丙酯的氯化反应而制备2-氯-5-(氯甲基)噻唑的方法。但是，该反应需要使用高温和过量很多的氯或其他氯化剂。此外，所需的产物与大量其他物质一起产生，而从这些物质中只分离出所需的取代噻唑便存在困难。
另一种制备2-氯-5-(氯甲基)噻唑的方法描述于欧洲专利说明书No.0446913中。根据该方法，用氯或其他氯化剂使异硫氰酸2-氯烯丙酯氯化，从而能以比前一方法更高的产率获得所需的被取代噻唑，而且不必使用过量很多的氯化剂和高温(过量的氯化剂和高温是前一方法的特征。)。然而，作为这一改进方法的起始原料的异硫氰酸烯丙酯是用2，3-二氯丙烯制得的，而2，3-二氯丙烯这一化合物又不能轻易获得。因此，与第一种方法相比，尽管这种替换的方法有某些实际优点，但是仍不适合用于大规模制备2-氯-5-(氯甲基)噻唑。
因此，本发明的一个目的是提供一种2-卤代-5-(卤代烷基)噻唑，尤其2-氯-5-(氯甲基)噻唑的制备方法，用该方法至少可以减少或避免已知方法中某些缺点。
本发明的方法包括：在溶液中，将下列通式
Hal·CH(R1)·CH＝C(R2)·NCS的异硫氰酸酯化合物与氯化剂或溴化剂反应，其中，Hal表示氯或溴原子，R1和R2各表示氢原子或含有1-3个碳原子的烷基。
用本发明方法获得的产物是噻唑，它在5位含有一个卤代烷基且其通式如下：
其中，Hal都表示氯或溴原子，可以相同或不同，而R1和R2的定义如上。因此，当每个Hal符号都表示氯原子而每个R1和R2都为氢原子时，获得的产物就是2-氯-5-(氯甲基)噻唑。
作为本发明方法原料的异硫氰酸酯可用K.Schulze等人在Journal fuerPraktische Chemie，1980，Vol.322，pp.629-637中所述的方法制备。在该方法中，通式为Hal·CH(R1)·CH＝C(R2)·Hal的化合物与碱金属硫氰酸盐或硫氰酸铵反应，其中Hal，R1和R2的定义如上。例如，起始原料是异硫氰酸3-氯-1-丙烯酯，那么可用这种方法将1，3-二氯丙烯与硫氰酸钾反应。1，3-二氯丙烯是大量生产的作为熏蒸剂的化合物，它可轻易获得而且与2，3-二氯丙烯相比是便宜得多的原料。
用于本发明方法的卤化剂可以是任何合适的氯化剂或溴化剂。对于氯化剂，特别优选使用氯气本身或硫酰氯(sulphuryl chloride)。反应优选在-40℃至+50℃，最佳为-25℃至0℃范围内进行。
反应在用合适的溶剂所形成的溶液中进行。优选的溶剂是不与卤化剂反应的溶剂。例如，当卤化剂是氯化剂时，合适的溶剂包括脂族或环脂族烃如己烷或环己烷，和氯代烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和氯苯。
当用作本发明方法原料的异硫氰酸酯是用上述的K.Schulze等人的方法从二卤代化合物制得的话，用于该方法的溶剂可以与随后将异硫氰酸酯转变成噻唑中所用的溶剂相同。在这种情况下，在进行本发明方法之前就不必分离异硫氰酸酯化合物了。
反应所需要的时间取决于所选定的反应温度。一般，优选的反应时间为1-24小时。
本发明制备的取代噻唑可用任何所需的方法例如蒸馏或结晶从反应混合物中分离出来。另外，噻唑也可转化成盐形式，例如盐酸盐，然后从反应混合物中以盐形式高纯度地结晶出来。用这种方法获得的盐可直接用于以后的反应，或者通过用碱中和或真空蒸馏而转变成游离碱。
如果需要，用本发明方法获得的取代噻唑还可进一步纯化，例如通过重结晶或蒸馏方法。
现在，结合下列实施例进一步描述本发明。这些实施例以实例的形式阐述了用本发明方法制备2-氯-5-(氯甲基)噻唑或相应盐酸盐的制备过程。实施例1
将10克异硫氰酸3-氯-1-丙烯酯(用上述的K.Schulze等人的方法制备)溶解在70毫升二氯甲烷中。在2小时内，将总量15克氯气吹入至溶液，此时溶液温度维持在10-20℃之间。在反应结束时，气相层析(GC)分析表明，异硫氰酸酯已经被消耗掉。
将溶剂从形成的反应混合物中去除，然后在80℃，于2mm Hg下真空蒸馏，得到6克2-氯-5-(氯甲基)噻唑，为浅黄色油状物，在冷却的时候固化。实施例2
在-10℃，于10小时内，向45克异硫氰酸3-氯-1-丙烯酯溶于90毫升1，2-二氯乙烷所形成的溶液中加入50.5克硫酰氯。让反应混合物的温度回升至25℃，过夜。
冷却溶液至-15℃，通过过滤分离得到浅黄色固体，然后用己烷洗涤。产物是38.2克2-氯-5-(氯甲基)噻唑盐酸盐，熔点为59-61℃，产率为61.6％。实施例3
在-10℃-0℃温度下，在10小时内，向57克异硫氰酸3-氯-1-丙烯酯溶于100毫升二氯甲烷形成的溶液中加入75克硫酰氯。让反应混合物的温度回升至25℃，过夜。GC分析表明，异硫氰酸酯已经被消耗掉。
将溶剂从形成的反应混合物中去除，然后在81-83℃，于2mm Hg下真空蒸馏，得到30.8克纯度为75％的2-氯-5-(氯甲基)噻唑的馏份。将处于油状物形式的一部分产物，在-25℃下用2份体积的己烷中重结晶，得到纯噻唑，为白色固体熔点为28-31℃。实施例4
在0℃至-10℃温度下，在5小时内，向50克异硫氰酸3-氯-1-丙烯酯溶于100毫升二氯甲烷形成的溶液中加入54克硫酰氯。让反应混合物的温度回升至25℃，过夜。然后在0℃至-10℃温度下，在1.5小时内，再加入6克硫酰氯。反应混合物被放置过夜以完成反应。将溶液冷却至-20℃，得到的浅黄色固体通过过滤而分离。
分离产物是42.4克2-氯-5-(氯甲基)噻唑盐酸盐，系由噻唑本身和反应中生成的副产物盐酸形成。该盐的熔点为58-62℃，纯度用GC测定为94％。
蒸发母液，将残留物溶解在30毫升二氯甲烷中。在-10℃向溶液中通入氯化氢气体，又沉淀出2克噻唑盐酸盐。沉淀出的盐通过过滤而分离，熔点为61-63℃。实施例5
用上述的K.Schulze等人的方法以1，3-二氯丙烯原料，制得277.7克硫氰酸3-氯-2-丙烯酯溶于1，1，2，2-四氯乙烷(1600毫升)的溶液。将溶液加热至120℃并在该温度下维持5小时。GC分析表明，硫氰酸酯已经被完全转化成异硫氰酸3-氯-1-丙烯酯。
过滤溶液去除不溶性副产物，然后冷却到0至-10℃之间。在该温度下，在10-12小时内向溶液中加入硫酰氯(283克)，接着反应混合物在该温度下再保温1小时，其后反应便完成了。
分馏反应混合物，得到235克主组份，含57％2-氯-5-(氯甲基)噻唑和36％残余1，1，2，2-四氯乙烷。将粗蒸馏产物溶解在470毫升己烷中，再冷却至-25℃使噻唑结晶。获得了93克2-氯-5-(氯甲基)噻唑白色晶体，纯度为98％，熔点为27-30℃。按硫氰酸3-氯-2-丙烯酯计算，总产率为33％。实施例6
在-10℃温度下，在10小时内，向45克异硫氰酸3-氯-1-丙烯酯溶于90毫升1，2-二氯乙烷形成的溶液中加入50.5克硫酰氯。让反应混合物的温度回升至25℃，过夜，以完成反应。将溶液冷却至-15℃，产物通过过滤而分离并用己烷洗涤，为浅黄色固体。这样获得38.2克2-氯-5-(氯甲基)噻唑盐酸盐，熔点为59-61℃，产率为61.6％。实施例7
将240克硫氰酸3-氯-2-丙烯酯溶于1400克1，1，2-三氯乙烷的溶液在110℃下维持18小时。GC分析表明，已经完全转化成异硫氰酸3-氯丙烯酯。过滤溶液去除不溶性副产物，然后冷却到0℃。在该温度下，在10小时内向溶液中加入223克硫酰氯，接着反应混合物在该温度下再保温1小时。
分馏反应混合物，得到含96.2克2-氯-5-(氯甲基)噻唑的主组份。按最初硫氰酸酯计算，总产率为32％。实施例8
按实施例7相同方法进行反应，除了用相同重量的氯苯替换1，1，2-三氯乙烷作为溶剂。用硫酰氯进行氯化反应后，通过真空蒸发去除氯苯，将残留物溶解在二氯甲烷中，用气态氯化氢饱和。分离得到2-氯-5-(氯甲基)噻唑盐酸盐，为浅黄色固体，产率为23％。实施例9
将50克硫氰酸3-氯-2-丙烯酯溶于300克1，1，2-三氯丙烷的溶液中在150℃下维持4小时。GC分析表明，硫氰酸酯已经完全转化成异硫氰酸酯。过滤溶液去除不溶性副产物，然后冷却到-20℃。在该温度下，在8小时内向溶液中加入60克硫酰氯溶于180克二氯甲烷形成的溶液，将反应混合物温度回升至25℃。
分馏反应混合物，得到含18.6克2-氯-5-(氯甲基)噻唑(纯度85％)的主组份，其余为1，1，2-三氯丙烷。实施例10
将100克硫氰酸3-氯-2-丙烯酯溶于600毫升1，2-二氯乙烷形成的溶液在压热釜中加热至110℃并在该温度下维持12小时。剩余压力为1.0巴。过滤溶液去除不溶性副产物并蒸去溶剂，使终体积为300毫升。在-20℃，于18小时内向溶液中加入153克硫酰氯，让反应混合物温度回升至20℃，然后再冷却至-20℃使产物盐酸盐结晶。过滤得到2-氯-5-(氯甲基)噻唑盐酸盐，为浅黄色固体，再用己烷洗涤。这样获得的盐酸盐的重量为102.1克，产率为66.6％。
从上述实施例中可以明显看出，以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为例，本发明方法可以在可接受的温度下，以1，3-二氯丙烯为原料，通过反应而高产率地生产被取代的噻唑。正如前面所提及的，1，3-二氯丙烯是大量生产的作为熏蒸剂的化合物，因此可轻易获得。
Claims (15)
1.一种制备取代噻唑的方法，其特征在于，它包括：在溶液中，将下列通式
Hal·CH(R1)·CH＝C(R2)·NCS的异硫氰酸酯化合物与氯化剂或溴化剂反应，其中，Hal表示氯或溴原子，R1和R2各表示氢原子或含有1-3个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1和R2都表示氢原子。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，Hal表示氯原子。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其特征在于，异硫氰酸酯化合物是用下列方法制备的：将通式为
Hal·CH(R1)·CH＝C(R2)·Hal的化合物与碱金属硫氰酸盐或硫氰酸铵反应，其中Hal，R1和R2的定义如上。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，制备异硫氰酸酯化合物是在与将形成的异硫氰酸酯与氯化剂或溴化剂反应时所用的相同溶剂中进行的。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其特征在于，氯化剂为氯气或硫酰氯。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的方法，其特征在于，溶剂是脂族或环脂族烃或氯代烃。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，溶剂是己烷或环己烷。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷或氯苯。
10.如权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其特征在于，溶剂是1，2-二氯乙烷，氯化剂是硫酰氯。
11.如权利要求1-10中任一权利要求所述的方法，其特征在于，是在-40℃至+50℃的温度范围内进行反应的。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，温度范围为-25℃至0℃。
13.如权利要求1-12中任一权利要求所述的方法，其特征在于，通过蒸馏或结晶方法将这样制备取代噻唑从反应混合物中分离出来。
14.如权利要求1-12中任一权利要求所述的方法，其特征在于，将这样制备取代噻唑转变成盐，然后用结晶法将盐形式的噻唑分离出来。
15.一种制备取代噻唑的方法，其特征在于，该方法与上述任一实施例中所述的方法基本相同。
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