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CN115160148A - 一种高选择性的合成n-烯丙基苄胺的方法 - Google Patents

一种高选择性的合成n-烯丙基苄胺的方法 Download PDF

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CN115160148A CN202210905054.7A CN202210905054A CN115160148A CN 115160148 A CN115160148 A CN 115160148A CN 202210905054 A CN202210905054 A CN 202210905054A CN 115160148 A CN115160148 A CN 115160148A
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allylbenzylamine
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申永存
余鹏
付晨
陈可歆
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Wuhan University of Technology WUT
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Wuhan University of Technology WUT
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Abstract

本发明提供一种高选择性的合成N‑烯丙基苄胺的方法，以苯甲醛为原料，在溶剂(1)中，烯丙基胺在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与苯甲醛进行还原胺化反应得到N‑烯丙基苄胺粗品，N‑烯丙基苄胺在溶剂(2)中与草酸进行成盐反应得到N‑烯丙基苄胺草酸盐，再利用碳酸氢钠水溶液中和得到高纯度的N‑烯丙基苄胺。采用本发明的方法基于苯甲醛与烯丙基胺还原胺化、再和草酸合成N‑烯丙基苄胺草酸盐，随后碱析得到N‑烯丙基苄胺，N‑烯丙基苄胺草酸盐后处理比较简洁，抽滤便可将产品提纯出来，选择性较高，方法简单、纯度高，总收率高，工艺安全，是一种从苯甲醛(Ⅰ)合成高纯度N‑烯丙基苄胺的有效简易方法。

Description

一种高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法。
背景技术
N-烯丙基苄胺在构建碳氮杂环中有着重要作用，但现有N-烯丙基苄胺的制备方法一直不太理想。文献(Choi G,Jo S,Mun J,et al.Unexpected Rearrangement of N-Allyl-2-phenyl-4,5-Dihydrooxazole-4-Carboxamides to Construct Aza-QuaternaryCarbon Centers[J].Molecules,2019,24(24).)以苄胺为原料，通过与烯丙基氯烷基化的方法制备N-烯丙基苄胺，方法路线如下：
Figure BDA0003772161110000011
该路线由于苄胺的亲核性过强，会产生一些叔胺杂质，原子利用率低。此外，产物的提纯采用柱层析的方法，难以实现工业化生产。
文献(Corre Y,Trivelli X,Frédéric Capet,et al.Efficient and SelectiveHydrosilylation of Secondary and Tertiary Amides Catalyzed by an Iridium(III)Metallacycle:Development and Mechanistic Investigation[J].ChemCatChem,2017,9.)以烯丙基胺为原料，通过与苯甲酰氯酰化、再经过四氢铝锂还原的方法制备N-烯丙基苄胺，方法路线如下：
Figure BDA0003772161110000012
该路线由于四氢铝锂的还原性过强，会部分还原双键，产生不需要的杂质。此外，产物的提纯采用蒸馏的办法，对能源的消耗过大。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
提供一种高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，以苯甲醛为原料，在溶剂(1)中，烯丙基胺在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与苯甲醛进行还原胺化反应得到N-烯丙基苄胺粗品，N-烯丙基苄胺在溶剂(2)中与草酸进行成盐反应得到N-烯丙基苄胺草酸盐，再利用碳酸氢钠水溶液中和得到高纯度的N-烯丙基苄胺。
本发明的方法可用下述反应式表示：
Figure BDA0003772161110000021
按上述方案，所述溶剂(1)为乙腈，四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，丙酮，苯，甲苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一种或几种，所述溶剂(1)与烯丙基胺的体积重量比为5-10mL/g。
按上述方案，所述苯甲醛与烯丙基胺的摩尔比为0.5-0.9：1，优选为0.5-0.8：1，三乙酰氧基硼氢化钠与苯甲醛的摩尔比为2-4：1，优选为3：1。
按上述方案，还原胺化反应温度为15-25℃，反应时间为3-5小时。
按上述方案，所述溶剂(2)为乙腈，THF，DMF，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，水中的一种或几种。优选的溶剂为THF，甲醇，乙醇或异丙醇。
按上述方案，所述N-烯丙基苄胺与溶剂(2)的重量体积比为1g/4-12mL。
按上述方案，所述成盐反应温度为15-25℃，成盐反应时间是1-3小时。
按上述方案，所述N-烯丙基苄胺粗品中N-烯丙基苄胺与草酸的摩尔比为1：1-1.5。优选为1：1.5。
按上述方案，所述碳酸氢钠水溶液质量浓度为5％-15％。
按上述方案，所述N-烯丙基苄胺草酸盐与碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的摩尔比为1：1-1.5，优选为1:1.2。
按上述方案，中和反应温度为15-25℃，中和反应时间为1-3小时。通过将N-烯丙基苄胺与草酸成盐、再碱析的方法可以得到高纯度的N-烯丙基苄胺。
本发明的有益效果：采用本发明的方法基于苯甲醛与烯丙基胺还原胺化、再和草酸合成N-烯丙基苄胺草酸盐，随后碱析得到N-烯丙基苄胺，N-烯丙基苄胺草酸盐后处理比较简洁，抽滤便可将产品提纯出来，选择性较高，方法简单、纯度高(产品纯度在98％以上)，总收率高(工艺总收率在90％以上)，工艺安全，是一种从苯甲醛(Ⅰ)合成高纯度N-烯丙基苄胺的有效简易方法。
说明书附图
图1为本发明实施例1制备的N-烯丙基苄胺的1H NMR图；
图2为实施例1制备的N-烯丙基苄胺的气相色谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
合成N-烯丙基苄胺的方法，具体步骤如下：
1)N-烯丙基苄胺粗品的制备：
向反应瓶中加入50克烯丙基胺、500mL二氯甲烷，室温(25℃)滴加47.5g苯甲醛，滴加完毕，搅拌1h，分批加入336g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌3h，反应完毕用500mL水洗掉水相杂质，减压浓缩移除溶剂，得到N-烯丙基苄胺粗品，直接用于下一步反应；
2)N-烯丙基苄胺草酸盐的制备：
向反应瓶内加入上一步反应得到的N-烯丙基苄胺粗品73.2g，500mL无水乙醇，30g草酸，室温反应2小时，得到N-烯丙基苄胺草酸盐，抽滤，得到N-烯丙基苄胺草酸盐；
3)N-烯丙基苄胺的提纯：
向1L烧杯中加入上一步反应制备的N-烯丙基苄胺草酸盐110g，500mL水，45g碳酸氢钠，室温搅拌1h，用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩移除溶剂，得到高纯度的N-烯丙基苄胺61g，收率95％,纯度在98％以上。
如图1所示为本实施例制备的N-烯丙基苄胺的1H NMR图。图2为本实施例制备的N-烯丙基苄胺的气相色谱图，由气相色谱图可知用此方法得到的N-烯丙基苄胺纯度在98％以上，选择性好。
本实施例制备的N-烯丙基苄胺的核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.23(m,5H),5.94(ddt,J＝17.1,10.3,6.0Hz,1H),5.20(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.12(dq,J＝10.3,1.3Hz,1H),3.80(s,2H),3.28(dt,J＝6.0,1.4Hz,2H).
实施例2
合成N-烯丙基苄胺的方法，具体步骤如下：
1)N-烯丙基苄胺粗品的制备：
向反应瓶中加入5克烯丙基胺、50mL二氯甲烷，室温滴加4.75g苯甲醛，滴加完毕，搅拌1h，分批加入33.6g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌3h，反应完毕用50mL水洗掉水相杂质，减压浓缩移除溶剂，得到N-烯丙基苄胺粗品，直接用于下一步反应；
2)N-烯丙基苄胺草酸盐的制备：
向反应瓶内加入上一步反应得到的N-烯丙基苄胺粗品7.32g，50mL无水乙醇，3g草酸，室温反应2小时，得到N-烯丙基苄胺草酸盐，抽滤，得到N-烯丙基苄胺草酸盐；
3)N-烯丙基苄胺的提纯：
向100mL烧杯中加入上一步制备的N-烯丙基苄胺草酸盐11g，50mL水，4.5g碳酸氢钠，室温搅拌1h，用10mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩移除溶剂，得到高纯度的N-烯丙基苄胺6.1g，收率95％,纯度在98％以上。
本实施例制备的N-烯丙基苄胺的核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.23(m,5H),5.94(ddt,J＝17.1,10.3,6.0Hz,1H),5.20(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.12(dq,J＝10.3,1.3Hz,1H),3.80(s,2H),3.28(dt,J＝6.0,1.4Hz,2H).
实施例3
合成N-烯丙基苄胺的方法，具体步骤如下：
1)N-烯丙基苄胺粗品的制备：
向反应瓶中加入10克烯丙基胺、100mL二氯甲烷，室温滴加9.5g苯甲醛，滴加完毕，搅拌1h，分批加入67.2g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌3h，反应完毕用100mL水洗掉水相杂质，减压浓缩移除溶剂，得到N-烯丙基苄胺粗品，直接用于下一步反应；
2)N-烯丙基苄胺草酸盐的制备：
向反应瓶内加入上一步N-烯丙基苄胺粗品14.6g，100mL无水乙醇，6g草酸，室温反应2小时，得到N-烯丙基苄胺草酸盐，抽滤，得到N-烯丙基苄胺草酸盐；
3)N-烯丙基苄胺的提纯：
向250mL烧杯中加入上一步制备的N-烯丙基苄胺草酸盐22g，100mL水，9g碳酸氢钠，室温搅拌1h，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩移除溶剂，得到高纯度的N-烯丙基苄胺12.2g，收率95％，纯度在98％以上。
本实施例制备的N-烯丙基苄胺的核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.23(m,5H),5.94(ddt,J＝17.1,10.3,6.0Hz,1H),5.20(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.12(dq,J＝10.3,1.3Hz,1H),3.80(s,2H),3.28(dt,J＝6.0,1.4Hz,2H).
实施例4
合成N-烯丙基苄胺的方法，具体步骤如下：
1)N-烯丙基苄胺粗品的制备：
向反应瓶中加入25克烯丙基胺、250mL二氯甲烷，室温滴加23.7g苯甲醛，滴加完毕，搅拌1h，分批加入168g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌3h，反应完毕用250mL水洗掉水相杂质，减压浓缩移除溶剂，得到N-烯丙基苄胺粗品，直接用于下一步反应；
2)N-烯丙基苄胺草酸盐的制备：
向反应瓶内加入上一步N-烯丙基苄胺粗品36.6g，250mL无水乙醇，15g草酸，室温反应2小时，得到N-烯丙基苄胺草酸盐，抽滤，得到N-烯丙基苄胺草酸盐；
3)N-烯丙基苄胺的提纯：
向1L烧杯中加入上一步制备的N-烯丙基苄胺草酸盐55g，250mL水，22.5g碳酸氢钠，室温搅拌1h，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩移除溶剂，得到高纯度的N-烯丙基苄胺30.5g，收率95％,纯度在98％以上。
本实施例制备的N-烯丙基苄胺的核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.23(m,5H),5.94(ddt,J＝17.1,10.3,6.0Hz,1H),5.20(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.12(dq,J＝10.3,1.3Hz,1H),3.80(s,2H),3.28(dt,J＝6.0,1.4Hz,2H).
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引为参考，就如同每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，以苯甲醛为原料，在溶剂(1)中，烯丙基胺在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与苯甲醛进行还原胺化反应得到N-烯丙基苄胺粗品，N-烯丙基苄胺在溶剂(2)中与草酸进行成盐反应得到N-烯丙基苄胺草酸盐，再利用碳酸氢钠水溶液中和得到高纯度的N-烯丙基苄胺。
2.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，所述溶剂(1)为乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，苯，甲苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一种或几种，所述溶剂(1)与烯丙基胺的体积重量比为5-10mL/g。
3.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，所述苯甲醛与烯丙基胺的摩尔比为0.5-0.9：1；所述三乙酰氧基硼氢化钠与苯甲醛的摩尔比为2-4：1。
4.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，还原胺化反应温度为15-25℃，反应时间为3-5小时。
5.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，所述溶剂(2)为乙腈，THF，DMF，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，水中的一种或几种，所述N-烯丙基苄胺与溶剂(2)的重量体积比为1g/4-12mL。
6.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，所述成盐反应温度为15-25℃，成盐反应时间是1-3小时。
7.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，所述N-烯丙基苄胺粗品中N-烯丙基苄胺与草酸的摩尔比为1：1-1.5。
8.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，所述碳酸氢钠水溶液质量浓度为5％-15％。
9.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，所述N-烯丙基苄胺草酸盐与碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的摩尔比为1：1-1.5。
10.根据权利要求1所述的高选择性的合成N-烯丙基苄胺的方法，其特征在于，中和反应温度为15-25℃，中和反应时间为1-3小时。
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