CN115137877A

CN115137877A - 注射型凝胶组合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN115137877A
Application number: CN202210707785.0A
Authority: CN
Inventors: 邵南; 钱锵; 范丽红; 郑吉�; 黄伶俐; 王云兵; 杨立
Original assignee: Hangzhou Nuoyan Biotechnology Co ltd
Current assignee: Hangzhou Nuoyan Biotechnology Co ltd
Priority date: 2022-03-25
Filing date: 2022-06-21
Publication date: 2022-10-04

Abstract

本申请公开了一种注射型凝胶组合物及其制备方法和应用，所述注射型凝胶组合物包括凝胶分散体和羟基磷灰石，所述羟基磷灰石为球形颗粒结构，其粒径为25‑45μm，且表面具有微孔；所述凝胶分散体的剪切粘度为100000‑400000mPa.s。本申请的注射型凝胶组合物具有优异的弹性模量以及流变性，在达到预期填充效果的同时，注射所需的推挤力较小，有效提升了其在临床应用中的舒适感。

Description

注射型凝胶组合物及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及美容材料技术领域，特别是涉及一种注射型凝胶组合物及其制备方法和应用。

背景技术

随着人们对衰老和皮肤护理的兴趣越来越大，使用填充物来增加软组织体积的做法在全球范围内增加。面膜和面霜等护肤品经皮进入皮肤的能力有限，越来越多的患者倾向于选择微创治疗方式进行抗衰老治疗，如注射软组织填充剂。软组织填充剂的主要功能是在所需时间内填充空隙空间，可取代流失的胶原蛋白并抚平皱纹。填充材料需要具有高度的生物相容性、非免疫原性和生物可降解性。

Radiesse是美国食品和药物管理局于2006年批准的商用皮肤填充剂。它由 30％羟基磷灰石微球(HAP)和70％羧甲基纤维素钠(CMC)凝胶组成，可注射到身体部位，如手、鼻唇沟和下巴。由于所用的为圆润的球形羟基磷灰石微球，直径为25-45μm，复合凝胶在人体内可诱导胶原蛋白生成达到抗皱功效。利用它对局部组织的诱导和支架作用，可使人体自身纤维结缔组织增生并包裹球形羟基磷灰石粉，恢复皮肤原来的厚度，从而消除面颈部皱纹及凹陷等的衰老征象，让脸部重现青春。

近年来，Radiesse注射美容的临床效果已被医生和患者认可，但其注射和生产过程的缺点限制其临床应用：(1)表面光滑的微球与组织接触面较小，受力小，易发生迁移。这种迁移很可能导致美容效果的过早丧失(在矫正部位具有较少的生物材料)并且可能引起副作用；(2)同时，组合物需要较高粘度的赋形剂来避免光滑羟基磷灰石颗粒随时间发生沉积现象，在临床注射时需要较大的推挤力，这可能无法保证注射过程的顺利进行，给患者带来不适。

发明内容

针对现有技术问题，本申请提供了一种注射型凝胶组合物，具有优异的弹性模量以及流变学特性，在达到预期填充效果的同时，降低其推挤力，提升其在临床应用上的舒适感。

本申请提供的注射型凝胶组合物，包括凝胶分散体和羟基磷灰石，所述羟基磷灰石为球形颗粒结构，其粒径为25-45μm，且表面具有微孔；所述凝胶分散体的剪切粘度为100000～400000mPa.s。

可选的，所述羟基磷灰石的密度为0.50-0.60g/cm³。

可选的，所述羟基磷灰石的密度为0.58g/cm³。

可选的，所述羟基磷灰石表面微孔的孔径范围0.4-1.2μm。

可选的，按重量百分比计，所述注射型凝胶组合物包括：

羟基磷灰石 10-40％；

凝胶分散体 60-90％；

所述凝胶分散体的剪切粘度为100000～400000mPa.s。

可选的，所述凝胶分散体包括赋形剂和溶剂；所述赋形剂的动力粘度为 1000-3000mPa.s。

可选的，所述赋形剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、三乙胺醇和透明质酸钠中的至少一种；优选为羧甲基纤维素钠。

进一步优选的，所述赋形剂为羟基取代度为0.2-0.9、动力粘度为 1000-2000mPa.s的羧甲基纤维素钠。

可选的，所述溶剂为水。

可选的，按重量百分比计，所述注射型凝胶组合物包括：

羟基磷灰石 10-40％；

赋形剂 2-6％；

余量为溶剂。

可选的，所述凝胶分散体还包括渗透压调节剂和局部麻醉剂。

可选的，所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、甘油、磷酸盐和甘露醇中的至少一种。优选为甘油。

可选的，所述局部麻醉剂为利多卡因、普鲁卡因、布比卡因、罗哌卡因中的至少一种。优选为利多卡因。

可选的，按重量百分比计，所述注射型凝胶组合物包括：

可选的，按重量百分比计，所述注射型凝胶组合物包括：

羟基磷灰石 10-30％；

凝胶分散体 70-90％；

所述凝胶分散体的剪切粘度为150000～400000mPa.s。

优选的，按重量百分比计，所述注射型凝胶组合物包括：

羟基磷灰石 10-20％；

凝胶分散体 80-90％；

所述凝胶分散体的剪切粘度为200000～400000mPa.s。

上述注射型凝胶组合物还可以包括其他组分，以满足不同的应用要求，当然也可以仅包括上述几种组分。

可选的，在频率为1Hz时，所述注射型凝胶组合物的粘性与弹性的比值Tanδ为0.4-0.7。

优选的，在频率为1Hz时，所述注射型凝胶组合物的粘性与弹性的比值Tanδ为0.4-0.65。

更优选的，在频率为1Hz时，所述注射型凝胶组合物的粘性与弹性的比值 Tanδ为0.45-0.65。

本申请还提供了所述注射型凝胶组合物的制备方法，包括：

将所述凝胶分散体和羟基磷灰石混合，得到所述注射型凝胶组合物。

可选的，所述制备方法还包括：

利用溶剂分散所述凝胶分散体的其他组分。

可选的，所述制备方法还包括：

对所述注射型凝胶组合物进行真空脱气、灭菌。

本申请还提供了一种面部注射制剂，包括所述注射型凝胶组合物。所述注射型凝胶组合物可与其他药物或载体复配，其他药物例如抗炎、激素等，以进一步提升面部填充的治疗效果。

与现有技术相比，本申请至少具有以下技术效果：

1.本申请采用的羟基磷灰石为形状规则、且表面存在细小微孔的球形颗粒，相比于表面光滑的羟基磷灰石，其更大的比表面积能够为成纤维细胞的吸附提供占位，吸引成纤维细胞粘附，在一定程度上降低填充剂在组织内迁移，有效保持填充效果；

2.具有表面多孔的羟基磷灰石能够更有效富集人体生物活性因子，如氨基酸、生长因子等，同时为细胞外基质如胶原蛋白提供足够空间，快速诱导新生的胶原蛋白纤维有序向内生长，交错镶嵌于组织间，发挥其诱导胶原再生和高度生物相容性的优势；

3.相比于光滑的羟基磷灰石，本申请采用具有表面微孔的羟基磷灰石，具有优异的弹性模量以及流变性，在达到预期填充效果的同时，降低其的推挤力，提升其在临床应用上的舒适感；

4.由于表面具有微孔的羟基磷灰石与凝胶分散体之间具有更高的摩擦力，避免产品在有效期内发生沉降；

5.本申请中羟基磷灰石表面的微孔增加了其比表面积，与凝胶分散体间摩擦力的增加，保证了凝胶分散体和微球之间的附着力，同时与静电吸附共同作用，使更多的赋形剂更牢固的吸附在粒子周围，粒子之间产生排斥，从而达到两者均匀分散状态，注射型凝胶组合物为均一相。

附图说明

图1为本申请所用羟基磷灰石在放大至400倍下的电镜图；

图2为光滑致密的羟基磷灰石在放大至400倍下的电镜图；

图3为本申请所用羟基磷灰石在放大至2000倍下的电镜图；

图4为光滑致密的羟基磷灰石在放大至6000倍下的电镜图；

图5为实施例1中注射型凝胶组合物的推挤力位移图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本申请所述的技术方案作进一步的说明，但本申请不仅限于此。

本申请提供的注射型凝胶组合物，包括凝胶分散体和羟基磷灰石，羟基磷灰石为球形颗粒结构，其粒径为25-45μm，且表面具有微孔；凝胶分散体的剪切粘度为100000～400000mPa.s。

从力学角度讲，球形颗粒的羟基磷灰石为软组织填充剂提供优异的弹性，增强了其在组织上产生显著的力/压力来产生体积，以达到填充治疗的目的。本申请中，软组织填充剂所用的羟基磷灰石为形状规则、且表面存在微孔的球形颗粒，可以有效降低植入人体后副反应的产生，同时加快炎症的消失。为保持及时的填充效果，羟基磷灰石的粒径应在25-45μm(图1)，避免引起免疫反应，如巨噬细胞的吞噬。

不同于光滑致密的羟基磷灰石(图2、图4)，本申请采用的羟基磷灰石为形状规则、且表面存在微孔的球形颗粒，参见图1、3，其更大的比表面积能够为成纤维细胞的吸附提供占位，吸引成纤维细胞粘附，在一定程度上降低填充剂在组织内迁移，有效保持填充效果。

进一步的，上述表面多孔的羟基磷灰石能够更有效富集人体生物活性因子，如氨基酸、生长因子等，同时为细胞外基质如胶原蛋白提供足够空间，快速诱导新生的胶原蛋白纤维有序向内生长，交错镶嵌于组织间，发挥其诱导胶原再生和高度生物相容性的优势。

虽表面具有微孔的羟基磷灰石保证了优异的弹性模量，但由于其表面的粗糙度变大，与凝胶分散体的相互摩擦力也变大，导致使用时注射推挤力增大，不易注射，因此，选择合适剪切粘度的凝胶分散体与羟基磷灰石配伍，实现填充效果和临床应用舒适感的平衡，其中舒适感不仅是对于操作者，还可以减轻患者的疼感。

相比于实心的羟基磷灰石，本申请采用的羟基磷灰石为中间疏松的球形颗粒，但仍具有优异的弹性模量，在应用要求相同时(填充效果)，达到降低了羟基磷灰石的使用量；进一步的，表面具有微孔的羟基磷灰石降解的时间较短，与上述胶原蛋白诱导再生起效快相匹配，可以避免面部硬块的产生。

通常实心的羟基磷灰石的密度为3g/cm³，本申请实施例中羟基磷灰石的密度(堆积密度)为0.50-0.60g/cm³，例如一实施例中，羟基磷灰石的密度为 0.58g/cm³，其为中间疏松的结构。相比于实心的羟基磷灰石，本申请所用羟基磷灰石的密度小，相同体积的羟基磷灰石对应的质量也小，因此，从另一个角度反映，本申请达到相同的填充效果，所需的羟基磷灰石更少。应用时，在填充要求相同时，可以降低羟基磷灰石的使用量。

在一实施例中，羟基磷灰石表面微孔的孔径0.4-1.2μm。由于羟基磷灰石表面具有细小微孔，植入治疗区域后，皮下的组织和细胞不易进入微孔内，面部皮下的组织和细胞不易进入微孔内，降低了钙化风险。

在一实施例中，按重量百分比计，注射型凝胶组合物包括：

羟基磷灰石 10-40％；

凝胶分散体 60-90％；

凝胶分散体的剪切粘度为100000～400000mPa.s。

在一实施例中，凝胶分散体包括赋形剂和溶剂；赋形剂的动力粘度为 1000-3000mPa.s。

上述赋形剂可以为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、三乙胺醇和透明质酸钠中的至少一种；优选为羧甲基纤维素钠(CMC)。上述溶剂为水。

更优选的，赋形剂为羟基取代度为0.2-0.9、动力粘度为1000-2000mPa.s的羧甲基纤维素钠(CMC)。羟基取代度影响羧甲基纤维素钠在水中的溶解度；凝胶分散体的剪切粘度主要受羧甲基纤维素钠的影响，本申请中动力粘度为羧甲基纤维素钠的物理特性，测量方法为：取2g羧甲基纤维素钠(100℃干燥2 小时)，溶解于100mL纯化水中，利用旋转粘度计测量溶液动力粘度(4号转子，转速为60r/min)。

在一实施例中，按重量百分比计，注射型凝胶组合物包括：

羟基磷灰石 10-40％；

赋形剂 2-6％；

余量为溶剂。

在一实施例中，凝胶分散体还包括渗透压调节剂和局部麻醉剂。

上述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、甘油、磷酸盐和甘露醇中的至少一种。优选为甘油。

上述局部麻醉剂为利多卡因、普鲁卡因、布比卡因、罗哌卡因中的至少一种。优选为利多卡因。

在一实施例中，按重量百分比计，注射型凝胶组合物包括：

在一实施例中，按重量百分比计，注射型凝胶组合物包括：

羟基磷灰石 10-30％；

凝胶分散体 70-90％；

所述凝胶分散体的剪切粘度为150000～400000mPa.s。

进一步的，按重量百分比计，注射型凝胶组合物包括：

羟基磷灰石 10-20％；

凝胶分散体 80-90％；

凝胶分散体的剪切粘度为200000～400000mPa.s。

在一实施例中，在频率为1Hz时，注射型凝胶组合物的粘性与弹性的比值 Tanδ为0.4-0.7。

进一步的，在频率为1Hz时，注射型凝胶组合物的粘性与弹性的比值Tanδ为0.4-0.65。

更优选的，在频率为1Hz时，注射型凝胶组合物的粘性与弹性的比值Tanδ为0.45-0.65。

本申请还提供了注射型凝胶组合物的制备方法，包括：

将凝胶分散体和羟基磷灰石混合，得到注射型凝胶组合物。

在一实施例中，制备方法还包括：

利用溶剂分散凝胶分散体的其他组分。

进一步的，制备方法还包括：

对制得的注射型凝胶组合物进行真空脱气、灭菌。

本申请还提供上述注射型凝胶组合物在面部填充中的应用。应用时，注射部位远离骨组织，一方面降低了钙化风险，另一方面其植入面部后无成骨风险，在最大化改善皮肤美容效果的同时，避免引起免疫反应，克服了“微孔羟基磷灰石不适宜应用在面部软组织美容填充领域”的偏见。

本申请还提供了一种面部注射制剂，包括注射型凝胶组合物。注射型凝胶组合物可与其他药物或载体复配，其他药物例如抗炎、激素等，以进一步提升面部填充的治疗效果。

各实施例的原料组分比例见表1，具体制备方法，包括以下步骤：

(1)将利多卡因、甘油和羧甲基纤维素钠(羟基取代度为0.6)分散于水中，得到分散液A；

(2)将羟基磷灰石与分散液A混合，制得软组织填充剂组合物；

(3)对软组织填充剂组合物进行真空脱气，真空度不小于-0.08Mpa，时间不超过60分钟、121℃灭菌9min)。

各实施例所用的羟基磷灰石的密度为0.58g/cm³。利用电镜分别扫描实施例所用的羟基磷灰石以观察颗粒表面的形貌，参见图1，电镜下放大400倍，本申请选用的羟基磷灰石为规则的球型，粒径大约在25～45μm，表面粗糙富有褶皱；电镜下放大至2000倍，表面具有清晰可见的微孔结构，参见图3。

进一步利用全自动比表面积分析仪测试孔径和比表面积，取适量样品在真空下加热处理进行脱气，除去多余水分等杂质，脱气后转移至液氮环境下进行吸附-脱附分析，得到氮气等温吸脱附曲线，使用T-图法物理模型计算得到孔径分布和比表面积。

测试得到，样品的孔径约为1.2μm，现有技术已报道：10～40μm的孔让纤维组织可以长入；40～100μm的孔有利于非矿化的骨样组织长入；100μm以上的孔有利于骨组织和血管的向内生长，因此本申请中的微孔羟基磷灰石不存在成骨风险。测得微孔羟基磷灰石具有高比表面积，为1042m²/g。

对比例1

采用20mL光滑致密的羟基磷灰石(密度为3.0g/cm³)替换实施例2中的微孔羟基磷灰石，其他与实施例2相同。

对比例2

采用30mL光滑致密的羟基磷灰石(密度为3.0g/cm³)替换实施例3中的微孔羟基磷灰石，其他与实施例2相同。

对比例3

采用30mL光滑致密羟基磷灰石(密度为3.0g/cm³)替换实施例3中的微孔羟基磷灰石，羧甲基纤维素钠(CMC)为粘度2000mPa.s，其他与实施例3 相同。

表1原料组分表

试验例

(1)流变性和推挤力

分别测试实施例1～3和对比例1～3制备的凝胶分散体，注射型凝胶组合物的剪切粘度、弹性模量和tanδ，以考察影响注射型凝胶组合物的流变性，具体操作如下：

凝胶的弹性模量：在25℃下，采用流变仪在0.05-10Hz的频率、1％的剪切应变下进行测试，观察频率为1Hz的弹性模量。

凝胶的剪切粘度：在25℃下，采用流变仪在剪切速率从0.01-1000S^-1下扫描，观察剪切速率为1S^-1的粘度值。

实验结果参见表2，实施例2和对比例1数据对比显示：羟基磷灰石体积浓度、CMC粘度相同时，含微孔的羟基磷灰石注射组合物的弹性模量更大。

实施例2和对比例3的数据比较，相对于光滑羟基磷灰石凝胶，微孔羟基磷灰石凝胶达到与预期目标相近的弹性模量(1100-1300Pa)时，所用的凝胶分散体的粘度和羟基磷灰石的浓度更低。粘度较低的凝胶分散体可提供更平滑的流动和更易挤入的注射型凝胶组合物，削弱结节风险。羟基磷灰石体积占比主要对凝胶组合物的弹性产生影响，对注射型凝胶组合物的粘性影响较小。

对比例1～2中，使用的CMC粘度为1500mPa.s，微球在分散体中出现沉积现象，无法长期保持均一稳定，在注射使用时微球容易堵塞针头，且对比例1 组合物的弹性模量达不到注射填充要求。

注射型凝胶组合物的粘性主要由凝胶分散体产生，与使用的CMC粘度有关。实施例1和实施例2数据对比证实，随着凝胶分散体的粘度增加，组合物凝胶的剪切粘度值显著上升。

测定实施例1～3和对比例1～3制备的注射型凝胶组合物的推挤力，用于了解凝胶实际使用时的状况，对于临床使用至关重要。根据实验条件(27G注射针头，挤出速率为30mm/min，1mL注射器)推动注射器推进杆，模拟临床使用。

实施例1，实施例2和实施例3的对比，发现CMC粘度的增加，使注射型凝胶组合物的挤出力明显增加。

为保证光滑微球凝胶组合物的均一稳定性，对比例3使用的CMC粘度为2000厘泊，其弹性模量与实施例3相近，但推挤力远大于实施例3，说明微孔的羟基磷灰石和CMC的摩擦系数大，分散均匀性好，因而可选择粘度较小的 CMC，从而在保证弹性模量的前提下，减少组合物的动力粘度，从而减小组合物的推挤力。

实施例2中注射型凝胶组合物中微孔羟基磷灰石分散均一，未有聚集。3 个月后实施例2的推挤力变化见图5，可证实挤压过程中，推挤力随位移增加而保持水平稳定。

综上所述，凝胶组合物的弹性模量主要和微球类型和体积占比相关，而组合物的推挤力主要和微球类型和CMC粘度相关。降低凝胶分散体粘度的基础上，微孔羟基磷灰石凝胶有效改善了流变性，获得了高弹性模量。本申请制备的注射型凝胶组合物具有较好的均一性，推挤力较小，且在组合物长期储存过程中，其推挤过程仍可保持恒定。

本申请凝胶的粘弹性范围足以防止颗粒的沉积和迁移，注射水凝胶组合物 tanδ值0.45至0.65之间，使注射型凝胶组合物保持了期望的流变性质，良好的液体流动性和固体的塑形性，达到期望的美容整形效果。

表2流变性

(2)注射型凝胶组合物的稳定性

羟基磷灰石的时间性沉积会影响其可注射性能和安全性，因此将各比例凝胶静置于相同的环境下(45℃)观察羟基磷灰石的沉积情况。

结果如表3所示，1个月后所有组制备得到的凝胶微球分布均一，经过3 个月加速老化后，对比例1和对比例2制备得到的凝胶出现羟基磷灰石沉积现象，表明较低粘度的CMC不能长期稳定分散光滑微球颗粒，光滑的羟基磷灰石微球需要较高粘度的CMC才能保持组合物的稳定性，而本申请使用表面微孔的HAP微球制得的微球凝胶组合物，始终保持均一稳定分散状态。分散均一稳定的微球凝胶组合物能有效防止微球阻塞针头，从而减少注射并发症风险。

表3沉积情况

(3)皮下植入效果

取1mL本申请实施例2、实施例3和对比例3制备的凝胶组合物，分别植入大鼠皮下并进行观察。

皮下植入1个月，3组的红肿等炎症反应均消失。实施例2、实施例3和对比例3填充效果明显，触摸周围组织柔软，无异常结节产生。

皮下植入3个月后，实施例2和3凝胶植入部位填充效果明显，固定良好，未从注射部位严重移位，触摸周围组织柔软，被纤维结缔组织完全包裹，无异常结节产生。对比例3制备的样品植入后填充物发生位移，由于光滑羟基磷灰石颗粒不利于组织细胞的粘附，光滑羟基磷灰石对诱导机体产生自身的胶原蛋白能力较差；且不易粘附成纤维细胞，难以诱导胶原蛋白有序再生；且无法达到应有的填充。

上述的对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明，本申请所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本申请并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本申请的一些修改和变更也应当落入本申请的权利要求的保护范围内。

Claims

1.注射型凝胶组合物，其特征在于，包括凝胶分散体和羟基磷灰石，所述羟基磷灰石为球形颗粒结构，其粒径为25-45μm，且表面具有微孔；

所述凝胶分散体的剪切粘度为100000-400000mPa.s。

2.根据权利要求1所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，所述羟基磷灰石的密度为0.5-0.6g/cm³。

3.根据权利要求1所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，所述羟基磷灰石表面微孔的孔径范围为0.4-1.2μm。

4.根据权利要求1所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，按重量百分比计，包括：

羟基磷灰石 10-40％；

凝胶分散体 60-90％。

5.根据权利要求4所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶分散体包括赋形剂和溶剂；

所述赋形剂的动力粘度为1000-3000mPa.s。

6.根据权利要求5所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，所述赋形剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、三乙胺醇和透明质酸钠中的至少一种；

所述溶剂为水。

7.根据权利要求5所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，按重量百分比计，包括：

羟基磷灰石 10-40％；

赋形剂 2-6％；

余量为溶剂。

8.根据权利要求5所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶分散体还包括渗透压调节剂和局部麻醉剂。

9.根据权利要求8所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、甘油、磷酸盐和甘露醇中的至少一种；

所述局部麻醉剂为利多卡因、普鲁卡因、布比卡因、罗哌卡因中的至少一种。

10.根据权利要求8所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，按重量百分比计，所述注射型凝胶组合物包括：

11.根据权利要求4所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，按重量百分比计，包括：

羟基磷灰石 10-30％；

凝胶分散体 70-90％；

所述凝胶分散体的剪切粘度为150000～400000mPa.s。

12.根据权利要求11所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，按重量百分比计，包括：

羟基磷灰石 10-20％；

凝胶分散体 80-90％；

所述凝胶分散体的剪切粘度为200000～400000mPa.s。

13.根据权利要求1所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，在频率为1Hz时，所述注射型凝胶组合物的粘性与弹性的比值Tanδ为0.4-0.7。

14.根据权利要求13所述的注射型凝胶组合物，其特征在于，在频率为1Hz时，所述注射型凝胶组合物的粘性与弹性的比值Tanδ为0.4-0.65。

15.根据权利要求1所述注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，包括：

16.根据权利要求1～14任一项所述注射型凝胶组合物在面部填充中的应用。

17.一种面部注射制剂，其特征在于，包括权利要求1～14任一所述的注射型凝胶组合物。