CN1151150C - 一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途 - Google Patents
一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途Info
- Publication number
- CN1151150C CN1151150C CNB011077972A CN01107797A CN1151150C CN 1151150 C CN1151150 C CN 1151150C CN B011077972 A CNB011077972 A CN B011077972A CN 01107797 A CN01107797 A CN 01107797A CN 1151150 C CN1151150 C CN 1151150C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- chloro
- butyl
- imidazoles
- formyl radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 title claims description 21
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title description 2
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 title 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 16
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 11
- -1 benzoyl aldoxime Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 5
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229950006127 embusartan Drugs 0.000 abstract description 6
- LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[2-fluoro-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1F LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- RBZVCMKUEIDTSC-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;1h-imidazole Chemical compound O=C.C1=CNC=N1 RBZVCMKUEIDTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 13
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 12
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 12
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 12
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 12
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 4
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 4
- QKWBTCRVPQHOMT-UITAMQMPSA-N (nz)-n-[(4-chlorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 QKWBTCRVPQHOMT-UITAMQMPSA-N 0.000 description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 3
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 3
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 3
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- NNQDMQVWOWCVEM-UHFFFAOYSA-N 1-bromoprop-1-ene Chemical group CC=CBr NNQDMQVWOWCVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940077927 altace Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFDRVCQSVTYHLU-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(C=NO)C(OC)=C1 SFDRVCQSVTYHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 2
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VNZVYHRZZXNXSQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole 1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1.C=1C=NOC=1 VNZVYHRZZXNXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical class CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940058087 atacand Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097499 cozaar Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074619 diovan Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940101564 micardis Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940078806 teveten Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明是一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂Jwsartan类化合物的结构、制造方法和用途。在Jwsartan类化合物分子结构中包含了2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛和3位带有取代苯基含N-0键与两个双键(B系列)、一个双键(C系列)或没有双键(D系列)的五元杂环。Jwsartan类化合物均具有血管紧张素II受体拮抗活性，而且大多数化合物活性高于对照药(Embusartan)，可用于制造降血压药品。
Description
一、技术领域
本品属降血压药物领域，具体的说是一类非肽血管紧张素II(以下简称AII)受体拮抗剂Jwsartan、类化合物的结构、制造方法和用途。
二、背景技术
二十世纪七、八十年代，关于AII受体拮抗剂的抗高血压作用和一些肽类AII受体拮抗剂已有报道，沙拉新(saralasin)为其代表性药物。但由于此类药物不能口服，具有部分激动活性，药效短，且有一定的合成难度，因而必须寻找一种更合适的代替品。九十年代初发现了一类新型的口服性好且无激动活性的非肽类AII受体拮抗剂-氯沙坦(Losartan，Dup-753)，化学名为2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑(A)(D.J.Carini et al.，J.Med.Chem.，1991，34：2525)。
该药由美国Du pont与Merck公司联合开发，1995年在瑞典
首次上市，之后陆续在英国、丹麦、意大利、美国上市。该药是第一个口服有效的非肽类AII受体拮抗剂。氯沙坦及其活性代谢产物E-3174对AII的AT1受体具有高度选择性和特异性拮抗作用，无激动剂活性；用其治疗的高血压病人停药后血压无反跳性增高。与其它干扰肾素系统的抗高血压药物相比，AII受体拮抗剂因有高度特异性，故在用于治疗高血压时其安全性和耐受性更佳，特别是较少引起咳嗽(血管紧张素转化酶抑制剂)、水肿(钙拮抗剂)和疲劳(β阻滞剂)等副作用。
自从氯沙坦的发现报道以后，在非肽AII受体拮抗剂的开发方面十分活跃，一些发达国家纷纷投入该类药物的研究开发。五年来，已有七、八个新的药物分别由美、英、法、德、日等国公布上市。这些药物有：
1.氯沙坦(Losartan) 商品名：Cozaar，
开发公司：美国，Du pont Merck，1995
2.替米沙坦(Telmisartan)商品名：Micardis，
开发公司：德国，Boehringer Ingelheim，1997
3.坎地沙坦(Candesartan)商品名：Atacand，
开发公司：日本，武田公司1997
4.依普沙坦(Eprosartan)商品名：Teveten，
开发公司：德国，Smithkline Beehham，1998
5.厄毕沙坦(Irbesartan)商品名：Aprovel，
开发公司：法国，Sanofi，1997
6.缬沙坦(Valsartan)商品名：Diovan，
开发公司：瑞士，Novartis-Ciba，1996
7.他索沙坦(Tasosartan)商品名：Verdia
开发公司：美国，Wheth-Ayerst 1999
8.Embusartan恩布沙坦
开发公司：德国，Bayer公司，即将上市。
三、发明内容
为了寻求新的高活性降血压药物，我们根据药物与受体结合原理，以氯沙坦A为先导，以2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(I)为核心，设计了一类Jwsartan化合物(B、C和D三个系列)。并自行设计了新的合成路线，合成了30多个全新的化合物，在结构确定的基础上，对这些化合物进行了标准的活性试验。结果表明， 三个系列化合物均具有较强的AII拮抗活性。
本发明为一类以氯沙坦A为先导，以2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(I)为核心的非肽AII受体拮抗剂Jwsartan化合物，其特征在于该化合物分子结构中包含2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛和3位带有苯基或取代苯基的含N-O键与两个双键(B系列)、一个双键(C系列)或没有双键(D系列)的五元杂环，其结构式与连接方式如下：
其中X为单个或多个取代烷基或烷氧基或卤素或取代氨基或硝基或氰基等，具体如下：
| 化合物代号X | 化合物代号X | 化合物代号X |
| B-1 HB-2 p-CH3B-3 p-OCH3B-4 o-OCH3B-5 p，o-2OCH3B-6 o-BrB-7 p-ClB-8 o-ClB-9 p-FB-10 6HB-11 p-NMe2B-12 m-NO2B13 o-CN | C-1 HC-2 p-CH3C-3 p-OCH3C-4 o-OCH3C-5 p，o-2OCH3C-6 o-BrC-7 p-ClC-8 o-ClC-9 p-FC-10 6HC-11 p-NMe2C-12 m-NO2C-13 o-CN | D-1 HD-2 p-CH3D-3 p-OCH3D-4 o-OCH3D-5 p，o-2OCH3D-6 o-BrD-7 p-ClD-8 o-ClD-9 p-FD-10 6HD-11 p-NMe2D-12 m-NO2D-13 o-CN |
本发明Jwsartan类化合物的合成制备方法及工艺路线如下：
1、1-炔丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(II)和1-烯丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(III)的制备
以2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(I)与炔丙基溴或烯丙基溴为原料，在K2CO3和二甲基甲酰胺(DMF)存在下进行反应，反应生成物用二氯甲烷进行提取，粗产品经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，即可分别得到产物II和产物III。
2、Jwsartan类化合物的合成
B、C及D系列化合物的合成反应式及合成工艺分别为：
以(1)步反应制备的(II)与相应的取代苯甲醛肟为原料，在干燥的二氯甲烷和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)及三乙胺存在条件下进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，即可得到B系列产品。
以(1)步反应制备的(III)与相应的取代苯甲醛肟为原料，在干燥的二氯甲烷和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)及三乙胺存在条件下进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，即可得到C系列产品。
以(1)步反应制备的(III)与相应的N-甲基-取代苯甲醛硝酮(Nitrone)为原料，在干燥的甲苯中进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，即可得到D系列产品。
本发明Jwsartan类化合物的用途是以其为主要有效成分制作非肽AII受体拮抗剂类降血压用药品。
本发明的关键与创新之处
1、化合物以配位键与受体正电荷部位相结合的引入。在我们设计合成的B、C和D三个系列化合物中，用含N-O键的共轭、半共轭环与非共轭环(异噁唑、异噁唑啉与四氢异噁唑)代替了洛沙坦中的α苯环，在β环邻位没有了酸性基团等排体，整个分子中的电子、立体结构与洛沙坦基本相同，但由于N和O上的三对孤电子对的存在并正好处在洛沙坦中酸性基团的位置，以配位键的形式与受体的所谓正电荷部位相结合，使α环所处部位更具亲核性，使抗体作用更加明显，如附图1和2所示。
2、合成路线的全新设计。关于化合物B、C和D的合成，没有任何文献报道，我们只能自行设计合成路线，依照反合成理论，我们采用了1，3-偶极环化[3+2]反应，将三部分环系的合成分解为X+Y式：首先由2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛I与溴丙烯或溴丙炔偶联生成1-炔丙基与烯丙基2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛II与III，再由取代苯甲醛与羟氨生成肟，后者在3+2反应的过程中，由NCS氧化后并由NEt3脱酸形成氧化氰与II或III反应生成B和C。由取代苯甲醛与N-甲基羟氨生成硝酮，硝酮再与III反应生成D。该合成路线经济合理，资源利用度高。
3、全新的Jwsartan类化合物。化合物B、C和D系列没有前人报道，属新型化合物，其特征在于该化合物分子结构中包含2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛和3位带有取代苯基的含N-O键与两个双键(B系列)、一个双键(C系列)或没有双键(D系列)的五元杂环。其中X为单个或多个取代烷基或烷氧基或卤素或取代氨基或硝基或氰基等。
4、Jwsartan类化合物作为A II受体拮抗剂。所试验Jwsartan化合物均具有AII受体拮抗活性，而且大多数化合物活性高于对照药(Embusartan)。
四、具体实施方式
实施例
(一)、Jwsartan化合物的合成
1、仪器与试剂
Varian200核磁共振仪(CDCl3，TMS为内标)；MAT-212型质谱仪；ZFQ-971旋转蒸发仪；XT4型显微熔点仪(温度计未经校正)。
2、合成步骤
2.1 1-炔丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(II)的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，加入化合物(I)0.93g(5mmol)、0.71g(6mmol)溴丙炔、0.83g(6mmol)碳酸钾及20mL N，N-二甲基甲酰胺，混合均匀，室温下搅拌过夜。加入水50mL，以二氯甲烷提取(30mL×3)，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，粗产品硅胶经柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品II(黄色油状液体)1.1g，收率98％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.35(m，2H；CH2)，1.75(m，2H；CH2)，2.35(s，1H；C≡CH)，2.7(t，2H；CH2)，5.1(s，2H；CH2)，9.7(s，1H；CHO)。
2.2 1-烯丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(III)的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，加入化合物(I)0.93g(5mmol)、0.73g(6mmol)溴丙烯、0.83g(6mmol)碳酸钾及20mLN，N-二甲基甲酰胺，混合均匀，室温下搅拌过夜。加入水50mL，以二氯甲烷提取(30mL×3)，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，粗产品经硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品III(黄色油状液体)1.06g，收率93％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.35(m，2H；CH2)，1.7(m，2H；CH2)，2.6(t，1H；CH2)，4.9(d，2H；CH2)，5.1(d，2H；CH2)，9.7(s，1H；CHO)。
2.3对氯苯甲醛肟的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将1.74g(25mmol)盐酸羟胺溶于20mL水中，加入3.5g(25mmol)对氯苯甲醛，搅拌下滴加碳酸钠溶液(1.33g，12.5mmol)，继续搅拌2h，沉淀析出，抽滤，烘干，得产品(白色固体)3.3g，m.p.103-104℃，收率85％。2.4 2，4-二甲氧基苯甲醛肟的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.7g(10mmol)盐酸羟胺溶于20mL水中，加入1.66g(10mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛，搅拌下滴加碳酸钠溶液(0.53g，5mmol)，继续搅拌2 h，沉淀析出，抽滤，烘干，得产品(白色固体)1.54g，m.p.102-103℃，收率85％。2.52-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑(B-7)的合成
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.16g(1mmol)对氯苯甲醛肟溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.14g(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10 min，加入0.23g(1mmol)化合物II，滴加0.12g(1.2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2 h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝3∶1)，得产品(黄色固体)0.18g，m.p.82-85℃，收率48％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.33(m，2H；CH2)，1.73(m，2H；CH2)，2.88(t，2H；CH2)，5.63(s，2H；CH2)，6.58(s，1H；CH)，7.26-7.74(m，4H；Ar-H)，9.73(s，1H；CHO)。
MS：m/z＝377(M+)
2.6 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氯苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑(C-7)的合成
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.16g(1mmol)对氯苯甲醛肟溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.14g(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10 min，加入0.23g(1mmol)化合物III，滴加0.12g(1.2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品(淡黄色固体)0.16g，m.p.110-112℃，收率48％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.3(m，2H；CH2)，1.71(m，2H；CH2)，2.79(t，2H；CH2)，3.40(m，2H；CH2)，4.55(m，2H；CH2)，4.71(m，1H；CH)，7.26-7.64(m，4H；Ar-H)，9.72(s，1H；CHO)。MS：m/z＝350(M+-CHO)2.72-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)异噁唑
基-5-]甲基]咪唑(B-5)的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.18g(1mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛肟溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.14g(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10 min，加入0.23g(1mmol)化合物II，滴加0.12g(1.2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2 h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品(黄色固体)0.21g，m.p.118-120℃，收率52％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.3(m，2H；CH2)，1.7(m，2H；CH2)，2.87(t，2H；CH2)，3.9(d，6H；OCH3)，5.63(s，2H；CH2)，6.53(s，1H；CH)，6.73~7.83(m，3H；Ar-H)，9.73(s，1H；CHO)。2.8 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑(C-5)的合成
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.18g(1mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛肟溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.14g(1mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10min，加入0.23g(1mmol)化合物(III)，滴加0.12g(1.2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2 h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.30-60℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品(黄色固体)0.19g，m.p.114-116℃，收率47％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.3(m，2H；CH2)，1.8(m，2H；CH2)，2.77(t，2H；CH2)，3.7(m，2H；CH2)，3.84(d，6H；OCH3)，4.2(m，2H；CH2)，4.8(m，1H；CH)，6.47~7.70(m，3H；Ar-H)，9.72(s，1H；CHO)。
MS：m/z＝405(M+)
2.9 N-甲基-苯甲硝酮的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，加入0.84g(10mmol)N-甲基羟氨盐酸盐和20ml甲醇，再加入0.53g(5mmol)Na2CO3，搅拌20min，滴入1.6g苯甲醛，45℃反应30min，脱溶剂至干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯，得产品(白色固体)1.15g，收率85％。2.10 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(苯基)-四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑(D-1)的合成
在50ml反应瓶中，加入1.35g(10mmol)N-甲基-苯甲硝酮和2.26g(10mmol)化合物III，加热回馏8hr，脱溶剂至干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(v∶v＝1∶1)，得油状产品2.15g，收率60％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.9(t，3H；CH3)，1.4(m，2H；CH2)，1.8(m，2H；CH2)，2.77(t，2H；CH2)，2.45(m，1H)，3.44(b，1H)，2.50(s，3H；CH3)，4.25(q，1H)，4.45(Q，1H)，4.75(d，1H)，7.30(s，5H；Ph)，9.72(s，1H；CHO)。
3.合成化合物结构表
采用以上类似方法，共合成Jwsartan类B、C和D三个系列化合物30多个，化合物结构均通过1HNMR与13CNMR及Ms等证明。
| 化合物代号X | 化合物代号X | 化合物代号X |
| B-1 HB-2 p-CH3B-3 p-OCH3B-4 o-OCH3B-5 p，o-2OCH3B-6 o-BrB-7 p-ClB-8 o-ClB-9 p-FB-10 6HB-11 p-NMe2B-12 m-NO2B13 o-CN | C-1 HC-2 p-CH3C-3 p-OCH3C-4 o-OCH3C-5 p，o-2OCH3C-6 o-BrC-7 p-ClC-8 o-ClC-9 p-FC-10 6HC-11 p-NMMe2C-12 m-NO2C-13 o-CN | D-1 HD-2 p-CH3D-3 p-OCH3D-4 o-OCH3D-5 p，o-2OCH3D-6 o-BrD-7 p-ClD-8 o-ClD-9 p-FD-10 6HD-11 p-NMe2D-12 m-NO2D-13 o-CN |
(二)、对血管紧张素II拮抗活性的测定
试验方法：对血管紧张素II引起离体家兔主动脉环收缩的影响
雄性家兔，头部击昏后颈动脉放血处死，立即分离主动脉，置标本于预冷(0℃)的Krebs-Henseleit营养液中，将动脉腔内血块清除干净，将标本剪成0.5cm长的环，并固定于充有Krebs液的5ml浴槽中，通入95％O2和5％CO2气，恒温37.0±0.5℃。主动脉环通过肌力换能器以台式自动平衡记录仪记录，静止张力2.0g。稳定1小时后以10nM血管紧张素II(AII)引起主动脉环收缩，再将标本用营养液洗3次，待张力下降致原来的基线后。浴槽中预先加入不同浓度的药物，使最终浓度为10ug/ml，作用5分钟后加入10nM血管紧张素II，观察药物对血管紧张素II引起的主动脉环收缩的影响，以相对收缩高度(％)进行统计学处理。
相对收缩高度(％)＝Ht/HO
Ht：有药物存在时10nM血管紧张素II引起的主动脉环收缩高度
HO：无药物存在时10nM血管紧张素II引起的主动脉环收缩高度
收缩抑制率(％)＝100％-平均相对收缩高度(％)
同一样品重复实验5次，数据取平均值.
部分化合物的活性测定结果：
结构代码 药物浓度 相对收缩高度 收缩抑制率
ug/ml (％) (％)
B-1 10 88.1±8.9 11.9
B-2 10 50.9±34.7 49.1
B-3 10 81.5±20.2 18.4
B-4 10 62.5±24.1 37.5
B-5 10 75.4±22.2 24.6
B-6 10 72.4±34.1 27.6
B-7 10 79.6±27.7 20.4
B-8 10 75.4±22.3 24.6
B-9 10 73.6±20.8 26.4
B-10 10 72.7±24.5 27.3
C-1 10 82.8±5.7 17.2
C-2 10 77.2±25.1 22.8
C-3 10 68.6±27.4 31.4
C-4 10 85.4±28.5 14.6
C-5 10 82.3±18.9 17.7
C-6 10 62.5±24.9 37.5
C-7 10 78.9±19.8 21.1
C-8 10 79.1±11.5 20.9
C-9 10 77.5±19.4 22.5
C-10 10 80.1±25.7 19.9
D-1 10 78.0±15.0 22.0
D-4 10 70.4±27.7 28.8
D-8 10 66.4±19.0 33.6
Embusartan 10 87.5±6.2 12.5
溶媒对照 10 105.2±8.9 -5.2
结论：绝大部分化合物都对血管紧张素II引起的主动脉环收缩有明显的抑制作用。多数化合物的活性高于Embusartan。
五、附图说明
说明书附图中图1为氯沙坦与AII受体模型的作用图；图2为Jwsartan与AII受体模型的作用图；
Claims (4)
1、一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物，其特征在于该类化合物分子结构及连接方式如下图所示：
其中X为单个或多个H，-CH3，-OCH3，-Cl，-Br，-F，-CN，-N(CH3)2，-NO2；X分别处在苯环上的对位或邻位或间位。
2、如权利要求1所述一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物，其为：2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对、邻二甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻溴苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻氯苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(环己基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对二甲胺苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(间硝基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻氰基苯基)异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[3-(苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对甲基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对甲氧基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻甲氧基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对、邻二甲氧基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻溴苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氯苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻氯苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对氟苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(环己基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(对二甲胺苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(间硝基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[3-(邻氰基苯基)二氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对甲基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对甲氧基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(邻甲氧基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对、邻二甲氧基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(邻溴苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对氯苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(邻氯苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对氟苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(环己基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(对二甲胺苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(间硝基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑；2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2-甲基-3-(邻氰基苯基)四氢异噁唑基-5-]甲基]咪唑。
3、如权利要求1所述一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物的合成制备方法，其特征在于工艺路线如下：
(1)1-炔丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(II)和
1-烯丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(III)的制备
以2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛(I)与炔丙基溴或烯丙基溴为原料，在K2CO3和二甲基甲酰胺存在下进行反应，反应生成物用二氯甲烷进行提取，粗产品经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，分别得到产物II和产物III；
(2)非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物的合成B、C与D系列化合物的合成反应式及合成工艺分别为：
其中X的定义如权利要求1所述；
以(1)步反应制备的II与相应的取代苯甲醛肟为原料，在干燥的二氯甲烷和N-氯代丁二酰亚胺及三乙胺存在条件下进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，得到B系列产品；
其中X的定义如权利要求1所述；
以(1)步反应制备的III与相应的取代苯甲醛肟为原料，在干燥的二氯甲烷和N-氯代丁二酰亚胺及三乙胺存在条件下进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，得到C系列产品；
其中X的定义如权利要求1所述；
以(1)步反应制备的III与相应的N-甲基-取代苯甲醛硝酮为原料，在干燥的甲苯中进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，得到D系列产品。
4、如权利要求1所述一类非肽血管紧张素II受体拮抗剂化合物的用途，其特征在于该类化合物用于制作非肽血管紧张素II受体拮抗剂类降血压用药品的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011077972A CN1151150C (zh) | 2001-02-13 | 2001-02-13 | 一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011077972A CN1151150C (zh) | 2001-02-13 | 2001-02-13 | 一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1369492A CN1369492A (zh) | 2002-09-18 |
| CN1151150C true CN1151150C (zh) | 2004-05-26 |
Family
ID=4656703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB011077972A Expired - Fee Related CN1151150C (zh) | 2001-02-13 | 2001-02-13 | 一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1151150C (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101220182B1 (ko) * | 2009-02-25 | 2013-01-11 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법 |
| CN101805296A (zh) * | 2010-04-29 | 2010-08-18 | 江苏德峰医药化工有限公司 | 一种1-(4-溴苯甲基)-2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛的制备方法 |
| CN105481787B (zh) * | 2015-11-30 | 2018-04-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 3‑(2‑甲基‑6‑硝基苯基)‑4,5‑二氢异噁唑的制备方法 |
-
2001
- 2001-02-13 CN CNB011077972A patent/CN1151150C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1369492A (zh) | 2002-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1429200A (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
| CN1133839A (zh) | 芳酰基哌啶衍生物 | |
| EP1698375B1 (en) | Azetidine ring compounds and drugs comprising the same | |
| CN1087340A (zh) | 哌啶衍生物及其制备和在治疗学上的应用 | |
| CN1011784B (zh) | 制备抗过敏和抗支气管痉挛药n-二苯甲基二氮杂环烷基烷基n-酰苯胺的方法 | |
| BG60762B2 (bg) | Заместени имидазолови производни и тяхното получаване и приложение | |
| JP2004507535A5 (zh) | ||
| CA2221744A1 (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| JP2006526608A5 (zh) | ||
| CN1151150C (zh) | 一类非肽血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Jwsartan化合物及其合成方法与用途 | |
| CN102264733A (zh) | 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 | |
| CN87106032A (zh) | 二氢吡啶抗过敏剂和抗炎剂 | |
| CN108191789B (zh) | 一种吩噻嗪衍生物、其制备方法和应用 | |
| CN1022245C (zh) | 制备[(5(6)(1h-唑-1-基甲基)苯并咪唑]氨基甲酸酯的方法 | |
| CN1119338C (zh) | 用作抗糖尿病剂的α－(1－哌嗪基)乙酰氨基芳烃羧酸衍生物 | |
| CN1167698C (zh) | 用作神经激肽受体拮抗剂的n-三唑基甲基哌嗪衍生物 | |
| CN1020723C (zh) | 4-苯基-4-[n-(苯基)酰氨基[哌啶衍生物的制备方法 | |
| CN101384565A (zh) | 取代的二唑衍生物和它们作为阿片样物质受体配体的用途 | |
| CN1214046A (zh) | 具有CNS活性的4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑和其衍生物 | |
| CN1043140C (zh) | β,β’－二羟基中位取代的二氢卟酚、异细菌二氢卟酚、细菌二氢卟酚,和从β,β’－未取代的四吡咯大环制备所述化合物的方法 | |
| CN1100759C (zh) | 呫吨和吖啶衍生物及其用途 | |
| CN1379773A (zh) | 新颖的异喹啉衍生物或其盐 | |
| CN1064809A (zh) | 药剂 | |
| CN1168714C (zh) | 可用于尿选择性α1-肾上腺素能受体阻滞剂的芳基哌嗪衍生物 | |
| CN1266057A (zh) | 新的氰基－吲哚5－羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |