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CN115057911B - 一种hiv抑制剂 - Google Patents

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CN115057911B
CN115057911B CN202210560904.4A CN202210560904A CN115057911B CN 115057911 B CN115057911 B CN 115057911B CN 202210560904 A CN202210560904 A CN 202210560904A CN 115057911 B CN115057911 B CN 115057911B
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Abstract

本发明公开了一种HIV抑制剂，其由BHA‑Lys‑Lys2‑Lys4‑Lys8‑Lys16‑32TFA和叔丁氧羰基保护的封端基团化合物经缩合、然后脱除叔丁氧羰基保护基制成的化合物，该化合物在体外抗HIV‑1活性测试中显示，该类化合物具有良好的溶解性和抗HIV‑1活性，且无明显的细胞毒性。此外，该化合物通过模拟CD4受体结合gp120关键结构域Phe43空腔为基础，实现对病毒侵入细胞的关键蛋白特异性结合发挥抗病毒作用，该类化合物不但可以极大避免聚阴离子型多聚物会促进精液形成淀粉样纤维的缺点，而且因为是大分子，透皮效果差，不会被粘膜吸收进入血液循环。

Description

一种HIV抑制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种HIV抑制剂。
背景技术
目前已上市的针对gp120靶点的HIV-1侵入抑制剂是2020年7月已被FDA批准的ViiV Healthcare公司的Rukobia(福替沙韦，fostemsavir)，而处在研究和优化阶段的另一系列化合物为NBD-556和NBD-557及其衍生物，目前，该类型化合物尚未进入临床研究。
专利文献CN108676067A公开了化合物IV，其结构式如下所示：
为阴离子封端的树枝状大分子化合物，在体外活性测试中也显示出比较优秀的抗HIV-1活性。但该类型化合物(阴离子型多聚物)在基于性传播途径引起的HIV-1感染的临床实验中，发现其对HIV-1的预防作用无效甚至反而可能会使HIV-1感染率升高，主要原因是阴离子型化合物可以促进精液淀粉样纤维的形成，而精液淀粉样纤维有极大的促进HIV-1感染CD4+T细胞等靶细胞的作用。
发明内容
为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种式(I)所示的化合物。
本发明的目的之二在于提供一种式(I)所示的化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种HIV抑制剂。
本发明的目的之四在于提供一种式(I)所示的化合物在制备预防或治疗性传播疾病的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物：
R为：
其中，R1、R2或R3分别独立地选自-H、C1-6烃基、C2-6不饱和烃基、-CN、C3-6杂环基或卤素。
优选地，所述C1-6烃基包括C1-6直链烃基、C3-6支链烃基、C3-6环烃基。
优选地，所述C2-6不饱和烃基包括C2-6烯基、C2-6炔基、苯基。
优选地，所述C3-6杂环基包括C3-6杂环芳基或C3-6非杂环芳基；进一步优选地，所述C3-6杂环基包括C3-6杂环芳基或C3-6非杂环芳基；所述C3-6杂环基的杂环上含有N、S或O原子。
优选地，所述C1-6烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、
优选地，所述C2-6不饱和烃基为：-CH＝CH2、-CH2＝CHCH3、-CH2＝C(CH3)2、-C≡CCH3或
优选地，所述C3-6杂环基包括
优选地，所述化合物为：
其中，R为
优选地，所述化合物的药学上可接受的盐包括盐酸盐或氢溴酸盐。。
本发明的第二个方面在于提供一种本发明第一个方面提供的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行缩合反应，然后还原脱除叔丁氧羰基保护基，制得式(I)所示的化合物；
所述式(II)为：
所述式(III)为：
优选地，所述缩合反应具体为：使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在有机碱和缩合剂存在下进行反应。
优选地，所述有机碱包括三乙胺或二异丙基乙胺。
优选地，所述缩合剂包括1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐。
优选地，所述缩合反应还包括加入溶剂的步骤。
优选地，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
优选地，所述制备方法中还包括精制步骤；进一步优选地，所述精制步骤包括洗涤、重结晶。
优选地，所述还原脱除叔丁氧羰基保护基的步骤具体为：通过氯化氢或者溴化氢气体脱除氨基上的叔丁氧羰基保护基。
本发明的第三个方面在于提供一种HIV抑制剂，包括本发明第一个方面提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，根据本发明所述的“异构体”的具体例子例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。术语“互变异构体”是指官能团异构体的一种，其通过一个或多个双键位移而具有不同的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的产生的不同空间排列方式所形成的不同构型。
优选地，所述HIV抑制剂还包括药学上可接受的辅料；进一步优选地，所述药学上可接受的辅料是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定辅料的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的辅料其实例包括但不限于药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
优选地，所述HIV包括HIV-1、HIV-2。
本发明的第四个方面在于提供式(I)化合物在制备预防或治疗性传播疾病的药物中的应用。
优选地，所述性传播疾病为阴道或者直肠相关的性传播疾病；进一步优选地，所述性传播疾病包括HIV病毒感染；再进一步优选地，所述HIV病毒包括HIV-1、HIV-2。
本发明的有益效果是：本发明式(I)所示化合物在体外抗HIV-1活性测试中显示，该类化合物具有良好的溶解性和抗HIV-1活性(EC50＝10-500nmol/L)，且无明显的细胞毒性(CC50>300μmol/L)。此外，式(I)中的化合物通过模拟CD4受体结合gp120关键结构域Phe43空腔为基础，实现对病毒侵入细胞的关键蛋白特异性结合发挥抗病毒作用，该类化合物不但可以极大避免聚阴离子型多聚物会促进精液形成淀粉样纤维的缺点，而且因为是大分子，透皮效果差，不会被粘膜吸收进入血液循环，在局部用药的临床试验中展现出有效的降低HIV-1感染风险的潜力。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步详细说明，但本发明的实施和保护不限于此。需要指出的是，以下若为有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
本发明中式(I)化合物的通式为：
其中，R为
其中，每个R1、R2或R3各自独立地选自-H、C1-6烃基、C2-6不饱和烃基、-CN、C3-6杂环基、卤素。
合成式(I)化合物所用到的以二苯甲胺为核心的聚赖氨酸三氟乙酸盐(式(II)，母核)，简式：BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，(BHA：二苯甲胺，Lys：赖氨酸，TFA：三氟乙酸，Lys右下角数字代表所接的赖氨酸个数)的制备方法参考专利文献CN1503816A，结构式(II)如下所示：
用于合成式(I)化合物所用到的封端基团R的前体化合物如下所列，分别为氨基带叔丁氧羰基保护的式(III)：
本发明式(I)化合物的制备方法为：将式(II)化合物和式(III)化合物，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中，然后加入有机碱三乙胺(Et3N)或二异丙基乙胺(DIPEA)，在缩合剂1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)作用下发生缩合反应生成酰胺键，经后处理分离得到酰胺粗品，再分散于甲醇或乙醇中，通入氯化氢或者溴化氢气体脱除氨基上的叔丁氧羰基保护，得到相应的盐酸盐或氢溴酸盐，经精制，获得式(I)的目标化合物，具体反应式如下：
封端基团R可以采用以下制备方法制得，具体反应式如下：
室温下，在N,N-二甲基酰胺(DMF)溶剂中，依次加入氨基使用Boc保护的苯丙氨酸衍生物和亮氨酸甲酯盐酸盐或丝氨酸甲酯盐酸盐，再加入二异丙基乙胺(DIPEA)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)，室温反应3-10小时。监测氨基用Boc保护的苯丙氨酸衍生物转化完全后，往体系中加入水和二氯甲烷，分液，分出水相和有机相，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤两次，减压旋蒸除去溶剂，得到氨基用Boc保护的苯丙氨酸衍生物与亮氨酸甲酯或丝氨酸甲酯的缩合产物粗品。将该粗品溶解于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L)，室温下水解1-3小时，监测亮氨酸甲酯或丝氨酸甲酯粗品水解完成后，使用稀盐酸(0.5mol/L)调节使反应体系pH＝4～5(pH试纸检测)，加入二氯甲烷，分液，分出水相和有机相，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤两次，减压旋蒸除去溶剂，得目标二肽粗品，再用硅胶柱层析进行纯化，得到经以上两步合成方法获得的二肽封端基团总收率：34％-77％，纯度：90％-98％。
当封端基团R为：时，式(I)中的化合物可以为表1中的化合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其异构体，其中，药学上可接受的盐包括盐酸盐或氢溴酸盐，具体见表1：
表1化合物系列1
当封端基团R为：时，式(I)中的化合物可以为表2中的化合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其异构体，其中，药学上可接受的盐包括盐酸盐或氢溴酸盐，具体见表2：
表2化合物系列2
当封端基团R为：时，式(I)中的化合物可以为表3中的化合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其异构体，其中，药学上可接受的盐包括盐酸盐或氢溴酸盐，具体见表3：
表3化合物系列3
以下结合实施例对本发明做进一步详细的说明：
实施例1.制备化合物1
化合物1中的封端基团R为：即式(III)为化合物1可以采用以下反应式制得：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(1mmol)，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF，100mL)，再加入三乙胺(Et3N，80mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(40mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(40mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF,150mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水(800mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(200mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入甲醇(200mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HCl气体1小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(800mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物1的类白色固体粗品。
化合物1的类白色固体粗品加入甲醇(150mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(150mL)滴入化合物1的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌15分钟后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物1(MW:10032.75g/mol(盐酸盐)，8866.03g/mol(游离碱))精制品7.80g，纯度99％，收率78％。
对化合物1进行核磁氢谱检测，仪器为：Bruker AVANCE III 500MHz，溶剂为重水，所得氢谱数据：1H-NMR(D2O,500MHz)：δ6.92-7.30(m,170H)，5.96(s,1H)，4.05-4.51(m,63H)，2.73-3.32(m,126H)，1.45-1.83(m,186H)。
对化合物1进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷，[M+18H]18+，[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+3H]3+，解卷积后分子量为：8866.0519。
化合物2至化合物93均可参照化合物1的制备方法制得，所得产物的纯度：95-99％，收率：60-92％。
实施例2.制备化合物6
化合物6的封端基团R为：即式(II)为化合物6采用以下反应式制得：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.5mmol)，溶解于二甲基亚砜(DMSO,50mL)，再加入二异丙基乙胺(DIPEA，42mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(22mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(22mmol)，加入二甲基亚砜(DMSO,80mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应2小时。向反应混合物中加入水(400mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(100mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入乙醇(120mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HCl气体1小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(450mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(60mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物6的类白色固体粗品。
化合物6的类白色固体粗品加入甲醇(100mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(100mL)滴入化合物6的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌30分钟后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物6(MW:11828.27g/mol(盐酸盐)，10661.55g/mol(游离碱))精制品5.25g，纯度97％，收率89％。
对化合物6进行核磁氢谱检测，仪器为：Bruker AVANCE III 500MHz，溶剂为重水，所得氢谱数据：1H-NMR(D2O,500MHz)：δ6.98-7.30(m,138H)，5.99(s,1H)，4.01-4.55(m,63H)，2.70-3.30(m,126H)，1.46-1.80(m,186H)，1.35(s，144H),1.28(s,144H)。
对化合物6进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷，[M+19H]19+，[M+18H]18+，[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，解卷积后分子量为：10661.5329。
实施例3.制备化合物25
化合物25的封端基团R为：即式(II)为化合物25采用以下反应式制得：
取式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.5mmol)，溶解于二甲基亚砜(DMSO,50mL)，再加入二异丙基乙胺(DIPEA，40mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(21mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(21mmol)，加入二甲基亚砜(DMSO,70mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应1.2小时。向反应混合物中加入水(400mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(90mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入乙醇(100mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HCl气体1.5小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(400mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物25的类白色固体粗品。
化合物25的类白色固体粗品加入甲醇(100mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(120mL)滴入化合物25的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌45分钟后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物25(MW:12403.95g/mol(盐酸盐)，11237.23g/mol(游离碱))5.14g，纯度96％，收率83％。
对化合物25进行核磁氢谱检测，仪器为：Bruker AVANCE III 500MHz，溶剂为重水，所得氢谱数据：1H-NMR(D2O,500MHz)：δ7.03-7.42(m,106H)，5.95(s,1H)，4.01-4.55(m,63H)，2.73-3.32(m,126H)，1.45-1.83(m,186H)，1.36(s，144H),1.30(s,144H)。
对化合物25进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，[M+3H]3+，[M+2H]2+，解卷积后分子量为：11237.2264。
实施例4.制备化合物27
化合物27的封端基团R为：即式(II)为化合物27采用以下反应式制得：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.5mmol)，溶解于二甲基亚砜(DMSO,50mL)，再加入二异丙基乙胺(DIPEA，43mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(22mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(22mmol)，加入二甲基亚砜(DMSO,80mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水(400mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(100mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入乙醇(100mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HCl气体1小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(400mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物27的类白色固体粗品。
化合物27的类白色固体粗品加入甲醇(100mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(110ml)滴入化合物27的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌20分钟后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物27(MW:12628.59g/mol(盐酸盐)，11461.87g/mol(游离碱))5.48g，纯度98％，收率87％。
对化合物27进行核磁氢谱检测，仪器为：Bruker AVANCE III 500MHz，溶剂为重水，氢谱数据为：1H-NMR(D2O,500MHz)：δ7.00-7.51(m,106H)，5.97(s,1H)，3.98-4.53(m,63H)，2.71-3.33(m,126H)，1.42-1.80(m,186H)，1.37(s，144H),1.29(s,144H)。
对化合物27进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+18H]18+，[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，[M+3H]3+，解卷积后分子量为：11461.8876。
实施例5.制备化合物29
化合物29的封端基团R为：即式(II)为化合物29采用以下反应式制得：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.4mmol)，溶解于二甲基亚砜(DMSO,50mL)，再加入二异丙基乙胺(DIPEA，40mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(19mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(19mmol)，加入二甲基亚砜(DMSO,75mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应5小时。向反应混合物中加入水(380mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(100mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入乙醇(90mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HCl气体2小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(380mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物29的类白色固体粗品。
化合物29的类白色固体粗品加入甲醇(80mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(120mL)滴入化合物29的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌20分钟后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物29(MW:13895.88g/mol(盐酸盐)，12729.16g/mol(游离碱))4.35g，纯度99％，收率78％。
对化合物29进行核磁氢谱检测，仪器为：Bruker AVANCE III 500MHz，溶剂为重水，所得氢谱数据：1H-NMR(D2O,500MHz)：δ6.92-7.38(m,106H)，5.95(s,1H)，3.95-4.48(m,63H)，2.68-3.30(m,126H)，1.40-1.81(m,186H)，1.33(s，288H),1.28(s,288H)。
对化合物29进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，[M+3H]3+，解卷积后分子量为：12729.1585。
实施例6.制备化合物37
化合物37的封端基团R为：即式(II)为化合物37采用以下反应式制得，具体如下：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.5mmol)，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF，50mL)，再加入三乙胺(Et3N，40mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(20mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(20mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF,90mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水(400mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(100mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入甲醇(120mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HBr气体1小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(400mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(60mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物37的类白色固体粗品。
化合物37的类白色固体粗品加入甲醇(80mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(85mL)滴入化合物37的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌25分钟后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物37(MW:16871.79g/mol(氢溴酸盐)，14282.67g/mol(游离碱))5.31g，纯度95％，收率63％。
对化合物37进行核磁氢谱检测，仪器为：Bruker AVANCE III 500MHz，溶剂为重水，氢谱数据为：1H-NMR(D2O,500MHz)：δ6.95-7.40(m,138H)，5.98(s,1H)，3.97-4.63(m,95H)，2.68-3.30(m,126H)，1.40-1.81(m,282H)，1.34(s，144H),1.30(s,144H)，0.59-0.72(m,192H)。
对化合物37进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，[M+3H]3+，解卷积后分子量为：14282.6573。
实施例7.制备化合物56
化合物56的封端基团R为：即式(II)为化合物56采用以下反应式制得，具体为：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.3mmol)，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF，40mL)，再加入三乙胺(Et3N，30mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(13mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(13mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF,60mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水(300mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(70mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入甲醇(80mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HBr气体1小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(300mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物56的类白色固体粗品。
化合物56的类白色固体粗品加入甲醇(50mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(60mL)滴入化合物56的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌30分钟后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物56(MW:17447.47g/mol(氢溴酸盐)，14858.35g/mol(游离碱))3.45g，纯度97％，收率66％。
对化合物56进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+18H]18+，[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，[M+3H]3+，解卷积后分子量为：14858.3649。
实施例8.制备化合物60
化合物60的封端基团R为：即式(II)为化合物60采用以下反应式反应制得，具体为：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.3mmol)，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF，40mL)，再加入三乙胺(Et3N，30mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(12mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(12mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF,50mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水(300mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(70mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入甲醇(80mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HBr气体1小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(300mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物60的类白色固体粗品。
化合物60的类白色固体粗品加入甲醇(55mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(70mL)滴入化合物60的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌20分钟后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物60(MW:18666.99g/mol(氢溴酸盐)，16077.87g/mol(游离碱))3.81g，纯度96％，收率67％。
对化合物60进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+19H]19+，[M+18H]18+，[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，解卷积后分子量为：16077.8546。
实施例9.制备化合物89
化合物89的封端基团R为：即式(II)为化合物89采用以下反应式反应制得，具体为：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.4mmol)，溶解于二甲基亚砜(DMSO,50mL)，再加入二异丙基乙胺(DIPEA，45mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(20mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(20mmol)，加入二甲基亚砜(DMSO,80mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应1.8小时。向反应混合物中加入水(400mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(100mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入乙醇(95mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HCl气体1.6小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(400mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物89的类白色固体粗品。
化合物89的类白色固体粗品加入甲醇(70mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(115mL)滴入化合物89的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌12小时后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物89(MW:16581.87g/mol(盐酸盐)，15415.15g/mol(游离碱))4.43g，纯度96％，收率67％。
对化合物89进行核磁氢谱检测，仪器为：Bruker AVANCE III 500MHz，溶剂为重水，所得氢谱数据：1H-NMR(D2O,500MHz)：δ7.08-7.55(m,106H)，5.99(s,1H)，4.02-4.71(m,159H)，2.93-3.28(m,64H)，1.48-1.77(m,186H)，1.35(s，144H),1.31(s,144H)。
对化合物89进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+19H]19+，[M+18H]18+，[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，[M+3H]3+，解卷积后分子量为：15415.1396。
实施例10.制备化合物90
化合物90的封端基团R为：即式(II)为化合物90采用以下反应式反应制得，具体为：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.4mmol)，溶解于二甲基亚砜(DMSO,50mL)，再加入二异丙基乙胺(DIPEA，42mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(22mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(22mmol)，加入二甲基亚砜(DMSO,80mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应2.5小时。向反应混合物中加入水(400mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(100mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入乙醇(90mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HCl气体2小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(400mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物90的类白色固体粗品。
化合物90的类白色固体粗品加入甲醇(80mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(120mL)滴入化合物90的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌16小时后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物90(MW:17128.11g/mol(盐酸盐)，15961.39g/mol(游离碱))4.91g，纯度98％，收率72％。
对化合物89进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000 HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+18H]18+，[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，[M+3H]3+，解卷积后分子量为：15961.3982。
实施例11.制备化合物91
化合物91的封端基团R为：即式(II)为化合物91采用以下反应式反应制得，具体为：
取化合物式(II)BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA(0.2mmol)，溶解于二甲基亚砜(DMSO,30mL)，再加入二异丙基乙胺(DIPEA，20mmol)，搅拌下得到溶液A；取化合物式(III)(12mmol)和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(12mmol)，加入二甲基亚砜(DMSO,40mL)溶解，搅拌下得到溶液B。室温下(20-35℃)将溶液A加入溶液B，在常温下(20-35℃)搅拌反应2小时。向反应混合物中加入水(200mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(50mL×3)分次洗涤，抽干后湿品于烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到白色固体粗品，将该粗品加入乙醇(60mL)中分散，室温下搅拌并持续通入HCl气体1.6小时，停止通气后氮气保护下室温反应过夜。
将甲基叔丁基醚(200mL)滴入搅拌下的反应液，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL×3)洗涤，固体抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物91的类白色固体粗品。
化合物91的类白色固体粗品加入甲醇(50mL)中溶解；室温搅拌，将四氢呋喃(100mL)滴入化合物91的甲醇溶液中，析出白色固体，搅拌14小时后抽滤，滤饼抽干后移入烘箱中60℃真空干燥至恒重，得到化合物91(MW:17576.75g/mol(盐酸盐)，16410.03g/mol(游离碱))2.72g，纯度99％，收率77％。
对化合物89进行质谱检测，仪器为：DIONEX UltiMate 3000 HPLC and Thermo QExactive，所得数据：LC-Ms(ESI)：分子带多电荷[M+19H]19+，[M+18H]18+，[M+17H]17+，[M+16H]16+，[M+15H]15+......[M+4H]4+，[M+3H]3+，解卷积后分子量为：16410.0166。
测试例1：抗HIV-1活性及细胞毒性测试
一.材料
1.化合物前处理
将待测化合物1-93分别溶解于无血清DMEM中，制成浓度为2.5mg/mL的溶液，0.22μm滤膜过滤除菌，分装后4℃保存。
2.试剂和溶液
(1)试剂
MTT(3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑噻唑蓝)、青霉素、氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠为Sigma-aldrich公司产品；SDS(十二烷基硫酸钠)、硫酸链霉素、胰蛋白酶为Amresco公司产品；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为西陇化工股份有限公司产品；DMEM、胎牛血清为Invitrogen公司产品；Bright-glo荧光素酶分析系统为promega公司产品。
(2)培养基
DMEM完全培养基，含有10％胎牛血清,2mmol/L的L-谷氨酰胺，10mmol/L的HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，50μmol/L 2-巯基乙醇，100IU青霉素/ml，100μg/ml链霉素。
3.细胞和病毒
TZM-bl细胞、HIV-1NL4.3来自美国国立卫生研究院(NIH)；细胞以含10％胎牛血清的DMEM完全培养基进行培养。按常规方法制备HIV-1NL4-3，滴定并计算出病毒的TCID50。病毒贮存液分装后，置于-70℃保存。细胞和病毒按常规方法冻存和复苏。
二.化合物对TZM-bl细胞的毒性实验
2x104个/孔TZM-b1细胞接种到96孔细胞培养板，37℃，5％CO2培养16小时后，弃去培养液，加入预先用DMEM完全培养基配制的药物，设6个稀释度，稀释比为5倍，每个稀释度设3个重复孔。同时设置不含药物的对照孔和空白对照孔。37℃，5％CO2培养3天，采用MTT比色法检测细胞毒性。ELx800酶标仪测定OD值，测定波：570/630nm。计算得到CC50值。
三.化合物对HIV-1NL4.3在TZM-bl细胞中复制的抑制实验
2x104个/孔TZM-b1细胞接种到96孔细胞培养板，37℃，5％CO2培养16小时。DMEM完全培养基配制药物，设6个稀释度，稀释比为5倍。感染前2小时，弃TZM-b1细胞培养上清，加入含有已稀释到合适浓度药物的DMEM-10培养基100μL，每个浓度设置3个重复孔，设置阴性对照孔和阳性对照孔，37℃，5％CO2孵育2小时。
P3实验室内，加入100μL的HIV-1NL4.3病毒稀释上清(3000TCID50),37℃，5％CO2继续培养48h后，弃培养基上清液，200μL/孔PBS洗细胞2次，然后加入细胞裂解液，100μL/孔，4℃裂解30min；将细胞裂解液转移至白色的96孔板内，80μL/孔，加入预先配制好的荧光素酶底物，80μL/孔，用FLEX Station 3酶标仪检测每孔的相对荧光单位(RLU)，计算EC50。
四.计算公式
细胞生长存活率(％)＝(实验孔OD值-空白孔OD值)/(对照孔OD值-空白孔OD值)×100％；
HIV-1抑制率(％)＝(1-(实验孔RLU值-阴性对照孔RLU值)/(阳性对照孔RLU值-阴性对照孔RLU值))×100％。
根据细胞生长存活率和HIV-1抑制率，采用Origin2016软件绘制拟合曲线，按Reed&Muench法计算出样品抑制病毒的50％有效浓度(EC50)，50％抑制细胞生长浓度(CC50)。
五.测试结果：
按照上述方法分别测试化合物1-93对病毒株HIV-1NL4.3的50％抑制病毒的有效浓度(EC50)和对细胞TZM-b1的50％抑制细胞生长浓度(CC50)，具体测试结果如下表4所示：
表4化合物抗HIV-1活性及细胞毒性
测试例2：溶解性测试
参照中国药典2020版中记载的测试方法，分别测试本发明获得的化合物1-93的溶解性，选取的测试溶剂为水和乙醇，具体测试方法为：
称取质量为1.00-1.05g的研细的化合物1至化合物93，在25±2℃条件下，加入50mL带塞容量瓶中，加入溶剂水，或加入溶剂乙醇，每次加入的溶剂量为2mL，溶剂加入后强力振摇30秒，静置30分钟后未溶清则继续增加溶剂量2mL，重复操作直至目视无溶质颗粒为止，即视为完全溶解。经统计，本发明中制得的化合物1-93均能在2-10mL水中完全溶解，且所有化合物均能在14-28mL乙醇中完全溶解。由此可知，本发明中的式(I)化合物在水中易溶，在乙醇中溶解。
测试例3：透皮测试
经离体鼠皮腹部及背部皮肤体外透皮实验，分别透皮12小时和24小时，均未观察到化合物1至化合物93有透皮现象。
因此，基于本发明表4中的EC50测试数据，筛选出了对HIV-1NL4.3抑制活性较好的式(I)化合物，具体化合物见表5所示。
表5本发明优选的式(I)化合物
综上所述，本发明中式(I)化合物具有优异的溶解性和抗HIV-1病毒感染的活性，同时对正常细胞的毒副作用小，透皮效果差，可以用于制备局部用药的HIV抑制剂。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
R为：
其中，R1选自H、F、-CN、-CH(CH3)2或-C(CH3)3；
R2选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2、-C≡CCH3、-CN、F、Cl或Br；
R3选自H、F或-CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式(I)所示的化合物为说明书表1中编号为1～31的化合物中的任一种。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式(I)所示的化合物为说明书表1中编号为32～62的化合物中的任一种。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式(I)所示的化合物为说明书表1中编号为63～93的化合物中的任一种。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：
其中，R为
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的药学上可接受的盐包括盐酸盐或氢溴酸盐。
7.权利要求1～6任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行缩合反应，然后还原脱除叔丁氧羰基保护基，制得式(I)所示的化合物；
所述式(II)为：
所述式(III)为：
8.根据权利要求7所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应具体为：使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在有机碱和缩合剂存在下进行反应。
9.一种HIV抑制剂，其特征在于：包括权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
10.权利要求1～6任一项所述的化合物在制备预防或治疗HIV-1引起的性传播疾病的药物中的应用。
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