CN115057877A - 一种克立硼罗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克立硼罗的制备方法。所述方法步骤较短，操作简单、安全，避免危险试剂的使用，后处理步骤简单，总收率高，经济效益高，更适合工业化生产，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole)是由Anacor Pharmaceuticals研发的是一种小分子药物，是一种PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂。目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗特应性皮炎。
湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征，本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。目前，西医学以抗组胺类药物、糖皮质激素以及收敛、保护制剂等对症治疗为主，此类药物虽可控制症状，但停药后易复发，且长期、反复、大面积使用可引起患儿局部毛细血管扩张、皮肤色素沉着等不良反应。克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，具有较高的临床应用价值。
克立硼罗，化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，结构如下所示：
克立硼罗制备过程中的一个关键点在于苯并单杂硼杂环戊烷的合成。现有技术中已经报道的合成路线主要有如下几种：
原研专利US2007293457A1报道的路线如下式所示，采用了4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈为起始原料，经硼氢化钠还原醛基，MOM保护羟基，正丁基锂和硼酸三甲酯反应得倒克立硼罗。其中第二步使用MOMCl容易产生基毒杂质，第三步反应需要极低温度(-78℃)，不利于工业化生产。
为了得到成本低廉且有利于工业化生产的克立硼罗制备方法，人们主要对中间体CRISA-002的制备方法和从中间体CRISA-002至克立硼罗的制备方法进行了探索研究。
中间体CRISA-002的主要制备方法有2种，如下式所示，其中第1种方法以3-羟基苯甲醛为原料制备2-溴-5-羟基苯甲醛，溴代反应选择性低，收率低，导致该中间体价格昂贵，增加了生产成本；其中第2种方法尝试了中间体CRISA-002制备顺序的改进，以3-羟基苯甲醛为原料，和对氟苯腈经取代反应、再经还原和溴代得到克立硼罗中间体CRISA-002。该制备方案使用NBS溴代芳基化需要较高温度反应，工业成本高且有一定安全风险。
专利WO2018/207216A1和CN101914109A尝试中间体CRISA-002不同羟基保护基，下一步使用Pd(Ⅱ)催化剂或者丁基锂引入硼酯。该类制备方法使用催化剂价格昂贵并导致产品钯残留。
专利CN108659024A在原研路线上做了改进，中间体CRISA-002尝试三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基甲醚基或四氢吡喃基保护，再和异丙基氯化镁以及硼酸酯类化合物反应得到克立硼罗。该制备方法使用的芳基溴化物活性较低，对格氏试剂的选择有局限性。
综上所述，现有合成克立硼罗的方法有以下缺陷：(1)使用溴代的中间体CRISA-002，活性较低，收率较低；(2)有机钯进行偶联生成硼酸酯，价格昂贵并导致钯残留；(3)用丁基锂或叔丁基锂反应条件苛刻，工艺成本高。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种克立硼罗的制备新工艺。该方法采用碘代的中间体，反应条件温和，操作简单，得到的碘代中间体活性高，有利于后续反应中格氏试剂的交换和硼酸酯的引入，且成功避开了金属催化剂的使用以及超低温的苛刻反应条件，与现有技术的合成工艺相比，该方法副反应少，收率高，有利于工业化生产。
用于解决问题的方案
一种克立硼罗的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤S3：化合物III闭环得到式IV所述的克立硼罗。
优选地，所述步骤S3包括如下步骤：式III化合物和格氏试剂反应得到备用溶液，备用溶液加入硼酸酯类化合物反应，再加入稀盐酸反应得到克立硼罗。
优选地，所述格氏试剂选自异丙基溴化镁、异丙基氯化镁和异丙基氯化镁氯化锂中的一种或多种，优选为异丙基溴化镁。
优选地，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷中的一种或多种，优选为硼酸三异丙酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷中的一种或多种，更优选为硼酸三异丙酯。
优选地，所述步骤S3是在溶剂中进行的。
优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
优选地，所述方法还包括如下步骤：
步骤S2：化合物II与四氢吡喃反应得到化合物III。
优选地，所述步骤S2是在催化剂存在下进行的。
优选地，所述催化剂选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物，优选为对甲苯磺酸一水合物。
优选地，所述步骤S2是在溶剂中进行的。
优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
优选地，所述方法还包括如下步骤：
步骤S1：化合物I发生碘化反应得到化合物II。
优选地，所述步骤S1是在碘化试剂存在下进行的。
优选地，所述碘化试剂选自单质碘和N-碘代丁二酰亚胺中的一种或多种，优选为N-碘代丁二酰亚胺；
优选地，所述步骤S1是在催化剂存在下进行的；
优选地，所述催化剂选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物，优选为对甲苯磺酸一水合物。
优选地，所述步骤S1是在溶剂中进行的。
优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
优选地，步骤S3的后处理步骤包括反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得粗品，粗品打浆得克立硼罗；
优选地，打浆所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
优选地，步骤S2的后处理步骤包括反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌，分层得有机相，浓缩得粗品，粗品重结晶得式III所示的化合物；
优选地，重结晶所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
优选地，步骤S1的后处理步骤包括反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，搅拌，分层得有机相，浓缩得粗品，粗品打浆得式II所示的化合物；
优选地，打浆所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
发明的效果
(1)本发明使用碘代的中间体，反应条件温和，操作简单，得到的碘代中间体活性高，有利于后续反应中格氏试剂的交换和硼酸酯的引入。
(2)本发明的制备硼酸酯过程中采用格式试剂替代有机钯催化，价格低，反应条件温和，不会产生钯残留。
(3)本发明的制备方法仅涉及三步，避免危险试剂的使用，后处理步骤简单，总收率较高，经济效益高，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。
本发明提供一种克立硼罗的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤S3：化合物III闭环得到式IV所述的克立硼罗。
在某些实施方案中，所述步骤S3包括如下步骤：式III化合物和格氏试剂反应得到备用溶液，备用溶液加入硼酸酯类化合物反应，再加入稀盐酸反应得到克立硼罗。
在某些实施方案中，所述格氏试剂选自异丙基溴化镁、异丙基氯化镁和异丙基氯化镁氯化锂中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述格氏试剂选自异丙基溴化镁。
在某些实施方案中，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三异丙酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三异丙酯。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与格氏试剂的摩尔比为1.0：1.0～10.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与格氏试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与格氏试剂的摩尔比为1.0：2.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与硼酸酯类化合物的摩尔比为1.0：1.0～10.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与硼酸酯类化合物的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与硼酸酯类化合物的摩尔比为1.0：2.0。
在某些实施方案中，所述步骤S3是在溶剂中进行的。
在某些实施方案中，步骤S3中所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙醚中的一种或多种。
在某些实施方案中，步骤S3中所述溶剂选自四氢呋喃。
在某些实施方案中，步骤S3的后处理步骤包括反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得粗品，粗品打浆得克立硼罗。
在某些实施方案中，步骤S3的后处理步骤中打浆所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
在某些实施方案中，所述方法还包括如下步骤：
步骤S2：化合物II与四氢吡喃反应得到化合物III。
在某些实施方案中，所述步骤S2是在催化剂存在下进行的。
在某些实施方案中，步骤S2中所述催化剂选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方案中，步骤S2中所述催化剂选自对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方案中，步骤S2中化合物II与四氢吡喃的摩尔比为1.0：1.0～10.0。
在某些实施方案中，步骤S2中化合物II与四氢吡喃的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
在某些实施方案中，步骤S2中化合物II与四氢吡喃的摩尔比为1.0：2.0。
在某些实施方案中，所述步骤S2是在溶剂中进行的。
在某些实施方案中，步骤S2中所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在某些实施方案中，步骤S2中所述溶剂选自二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤S2的后处理步骤包括反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌，分层得有机相，浓缩得粗品，粗品重结晶得式III所示的化合物。
在某些实施方案中，步骤S2的后处理步骤中重结晶所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
在某些实施方案中，所述方法还包括如下步骤：
步骤S1：化合物I发生碘化反应得到化合物II。
在某些实施方案中，所述步骤S1是在碘化试剂存在下进行的。
在某些实施方案中，所述碘化试剂选自单质碘和N-碘代丁二酰亚胺中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述碘化试剂选自N-碘代丁二酰亚胺。
在某些实施方案中，步骤S1中化合物I与碘化试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
在某些实施方案中，步骤S1中化合物I与碘化试剂的摩尔比为1.0：1.0～2.0。
在某些实施方案中，所述步骤S1是在催化剂存在下进行的。
在某些实施方案中，步骤S1中所述催化剂选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方案中，步骤S1中所述催化剂选自对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方案中，所述步骤S1是在溶剂中进行的。
在某些实施方案中，步骤S1中所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在某些实施方案中，步骤S1中所述溶剂选自二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤S1的后处理步骤包括反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，搅拌，分层得有机相，浓缩得粗品，粗品打浆得式II所示的化合物。
在某些实施方案中，步骤S1的后处理步骤中打浆所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
本发明提供一种克立硼罗的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤S1：化合物I发生碘化反应得到化合物II；
步骤S2：化合物II与四氢吡喃反应得到化合物III；
步骤S3：化合物III闭环得到式IV所述的克立硼罗。
在某些实施方案中，所述步骤S1是在碘化试剂存在下进行的。
在某些实施方案中，所述碘化试剂选自单质碘和N-碘代丁二酰亚胺中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述碘化试剂选自N-碘代丁二酰亚胺。
在某些实施方案中，步骤S1中化合物I与碘化试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
在某些实施方案中，步骤S1中化合物I与碘化试剂的摩尔比为1.0：1.0～2.0。
在某些实施方案中，所述步骤S1是在催化剂存在下进行的。
在某些实施方案中，步骤S1中所述催化剂选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方案中，步骤S1中所述催化剂选自对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方案中，所述步骤S1是在溶剂中进行的。
在某些实施方案中，步骤S1中所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在某些实施方案中，步骤S1中所述溶剂选自二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤S1的后处理步骤包括反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，搅拌，分层得有机相，浓缩得粗品，粗品打浆得式II所示的化合物。
在某些实施方案中，步骤S1的后处理步骤中打浆所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
在某些实施方案中，所述步骤S2是在催化剂存在下进行的。
在某些实施方案中，步骤S2中所述催化剂选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方案中，步骤S2中所述催化剂选自对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方案中，步骤S2中化合物II与四氢吡喃的摩尔比为1.0：1.0～10.0。
在某些实施方案中，步骤S2中化合物II与四氢吡喃的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
在某些实施方案中，步骤S2中化合物II与四氢吡喃的摩尔比为1.0：2.0。
在某些实施方案中，所述步骤S2是在溶剂中进行的。
在某些实施方案中，步骤S2中所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在某些实施方案中，步骤S2中所述溶剂选自二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤S2的后处理步骤包括反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌，分层得有机相，浓缩得粗品，粗品重结晶得式III所示的化合物。
在某些实施方案中，步骤S2的后处理步骤中重结晶所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
在某些实施方案中，所述步骤S3包括如下步骤：式III化合物和格氏试剂反应得到备用溶液，备用溶液加入硼酸酯类化合物反应，再加入稀盐酸反应得到克立硼罗。
在某些实施方案中，所述格氏试剂选自异丙基溴化镁、异丙基氯化镁和异丙基氯化镁氯化锂中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述格氏试剂选自异丙基溴化镁。
在某些实施方案中，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三异丙酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三异丙酯。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与格氏试剂的摩尔比为1.0：1.0～10.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与格氏试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与格氏试剂的摩尔比为1.0：2.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与硼酸酯类化合物的摩尔比为1.0：1.0～10.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与硼酸酯类化合物的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
在某些实施方案中，步骤S3中化合物III与硼酸酯类化合物的摩尔比为1.0：2.0。
在某些实施方案中，所述步骤S3是在溶剂中进行的。
在某些实施方案中，步骤S3中所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙醚中的一种或多种。
在某些实施方案中，步骤S3中所述溶剂选自四氢呋喃。
在某些实施方案中，步骤S3的后处理步骤包括反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得粗品，粗品打浆得克立硼罗。
在某些实施方案中，步骤S3的后处理步骤中打浆所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述实施例中1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
高效液相色谱仪型号：安捷伦1260、赛默飞U3000；色谱柱型号：Waters xbrigeC18(4.6*150mm,3.5μm)；流动相：A:ACN,B:Water(0.1％H3PO4)；流速：1.0mL/min；梯度：5％Afor 1min,increase to 20％A within 4min,increase to 80％A within 8min,80％Afor 2min,back to 5％A within 0.1min；波长：220nm；柱温箱：35℃。
TLC：薄层色谱法。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1 4-[4-碘-3-(羟基甲基)苯氧基]苯甲腈(式II所示化合物)的制备
4-(3-(羟基甲基)苯氧基)苯腈(30.00g，0.13mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温下，加入对甲苯磺酸一水合物(1.90g，0.01mol)和N-碘代丁二酰亚胺(36.00g，0.16mol)，室温反应8小时，TLC监控反应完全。向反应液中滴加半饱和硫代硫酸钠水溶液(120mL)，搅拌15分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩得黄色固体粗品。粗品用正庚烷和乙酸乙酯混合溶液170mL(10：1)室温搅拌30分钟，过滤得类白色固体4-[4-碘-3-(羟基甲基)苯氧基]苯甲腈(40.61g,收率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),4.65(s,2H),2.11(br,1H).
实施例2 4-[4-碘-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯氧基]-苄腈(式III所示化合物)的制备
4-[4-碘-3-(羟基甲基)苯氧基]苯甲腈(37.20g,0.11mol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(18.50g,0.22mol)和对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01mol)，室温反应2小时，TLC监控反应完全。反应液加入半饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)，搅拌15分钟，分出有机相，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，加入正庚烷(300mL)，室温搅拌过夜，过滤得黄色固体粗品，加入乙酸乙酯(25mL)溶解，搅拌5分钟后加入正庚烷(100mL)，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼洗涤干燥得浅黄色固体4-[4-碘-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯氧基]-苄腈(28.10g,收率61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),4.77(t,J＝3.2Hz,1H),4.72(d,J＝14.0Hz,1H),4.44(d,J＝14.0Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),3.59-3.54(m,1H),1.88-1.73(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.58-1.50(m,2H).
实施例3 4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-5-基)氧)苯甲腈(式IV所示化合物)的制备
4-[4-碘-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯氧基]-苄腈(23.10g，53.07mmol)溶于干燥的四氢呋喃(110mL)中，氮气保护下，降温至-20～-30℃，加入异丙基溴化镁(107mL，106.14mmol,1M in THF)，保持该温度下搅拌2小时，TLC监控反应完全。加入硼酸三异丙酯(19.97g,106.14mmol)，-20～-10℃下反应2小时，TLC监控中间体消失。反应液缓慢滴加稀盐酸(150mL,4M)淬灭，滴毕，升温至40～50℃反应0.5小时，TLC监控中间体消失。反应液加入乙酸乙酯，萃取分液，水相乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，加入乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，加入正庚烷(80mL)继续搅拌1小时，过滤，滤饼洗涤干燥得黄色固体克立硼罗(11.5g,收率86％)。
LC-MS:m/z＝252.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.14(m,3H),7.10(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),4.97(s,2H).
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (9)
1.一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤S3：化合物III闭环得到式IV所述的克立硼罗。
2.如权利要求1所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于，所述步骤S3包括如下步骤：式III化合物和格氏试剂反应得到备用溶液，备用溶液加入硼酸酯类化合物反应，再加入稀盐酸反应得到克立硼罗；
优选地，所述格氏试剂选自异丙基溴化镁、异丙基氯化镁和异丙基氯化镁氯化锂中的一种或多种，优选为异丙基溴化镁；
优选地，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷中的一种或多种，优选为硼酸三异丙酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷中的一种或多种，更优选为硼酸三异丙酯；
优选地，所述步骤S3是在溶剂中进行的；
优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
步骤S2：化合物II与四氢吡喃反应得到化合物III。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2是在催化剂存在下进行的；
优选地，所述催化剂选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物，优选为对甲苯磺酸一水合物；
优选地，所述步骤S2是在溶剂中进行的；
优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
5.如权利要求3-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
步骤S1：化合物I发生碘化反应得到化合物II。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1是在碘化试剂存在下进行的；
优选地，所述碘化试剂选自单质碘和N-碘代丁二酰亚胺中的一种或多种，优选为N-碘代丁二酰亚胺；
优选地，所述步骤S1是在催化剂存在下进行的；
优选地，所述催化剂选自对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物，优选为对甲苯磺酸一水合物；
优选地，所述步骤S1是在溶剂中进行的；
优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S3的后处理步骤包括反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得粗品，粗品打浆得克立硼罗；
优选地，打浆所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
8.如权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S2的后处理步骤包括反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌，分层得有机相，浓缩得粗品，粗品重结晶得式III所示的化合物；
优选地，重结晶所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
9.如权利要求5-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S1的后处理步骤包括反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，搅拌，分层得有机相，浓缩得粗品，粗品打浆得式II所示的化合物；
优选地，打浆所用溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
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| WO2021226269A1 (en) * | 2020-05-05 | 2021-11-11 | Nuvalent, Inc. | Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents |
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