CN115006406A

CN115006406A - 一种稳定的奥氮平制剂

Info

Publication number: CN115006406A
Application number: CN202111629402.4A
Authority: CN
Inventors: 陈海靓; 倪石磊; 周萍; 邵顺; 李玲; 王青松
Original assignee: Nanjing Delova Biotech Co ltd
Current assignee: Nanjing Delova Biotech Co ltd
Priority date: 2021-12-28
Filing date: 2021-12-28
Publication date: 2022-09-06

Abstract

本发明涉及一种稳定的奥氮平组合物，其包括作为活性成分的奥氮平、稳定剂和络合剂。所述组合物易于放大化生产，且能够长时间保存，将在临床使用上获得更大便利。

Description

一种稳定的奥氮平制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的奥氮平制剂及其制备方法和用途。

背景技术

精神分裂症是精神疾病的一种，通常以阳性及阴性症状来描述。阳性症状包括妄想、思维和言语紊乱，阴性症状是指正常情绪反应或其他思维过程中所存有的一些缺陷，常用的抗精神病药物对治疗阴性症状的效果较差。奥氮平作为一种非经典抗精神分裂药物，是多巴胺(DA)/5-羟色胺(5-HT)双重拮抗剂，除了通过抑制亢进的中枢多巴胺能神经系统作用来达到缓解精神分裂症阳性症状的作用以外，还会与5-羟色胺(5-HT)受体结合，对阴性症状也具有显著疗效。已上市多种奥氮平制剂用于治疗精粉分裂。

化疗所致的恶心和呕吐(CINV)是肿瘤患者治疗过程中出现的最常见副反应之一。它严重影响患者的生活质量，并降低患者的治疗依从性。随着越来越多新型止吐药物在临床中应用，化疗所致恶心呕吐的整体控制率得到显着提升。然而，延迟期恶心呕吐仍然是临床上亟需解决的一大难题。目前，奥氮平用于治疗CINV的作用机制并不十分明确。研究表明，奥氮平可以阻断多种神经递质的释放，包括通过与5-HT受体结合以阻断5-HT的释放，与DA结合阻断DA的释放，与α1肾上腺素受体结合影响儿茶酚胺在体内的浓度，与H1受体结合减少中枢神经系统释放组胺，还可以与毒蕈碱受体结合影响乙酰胆碱的浓度。与CINV相关的神经递质包括P物质、5-HT、阿片类、DA、组胺和乙酰胆碱等。这些神经递质与奥氮平可以阻断的神经递质之间存在许多重叠之处，可能是奥氮平对CINV有效的关键因素。HironobuHashimoto等在一项随机双盲安慰剂对照III期临床试验(UMIN000024676)中，探讨了奥氮平5mg联合标准三联止吐方案(阿瑞匹坦、帕洛诺司琼及地塞米松)预防顺铂所致延迟期恶心呕吐的疗效。结果显示奥氮平5mg与标准三联止吐方案联用可明显提高延迟期恶心呕吐控制率，为含顺铂的高致吐风险化疗提供了一个有效的预防延迟性CINV方法，嗜睡的不良反应较既往的发生率降低。

奥氮平(Olanzapine)是一种几乎不溶于水的黄色结晶固体，分子式：C₁₇H₂₀N₄S，分子量：312.43，化学名：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂

。该化合物具有以下化学结构式：

已上市的奥氮平制剂主要以口服制剂为主，口服制剂可能存在药物释放不完全，无法达到预期疗效的缺陷，此外，口服制剂不便于老年患者或者吞咽困难的患者用药，因此需要开发注射剂型满足市场需求。礼来公司(Eli Lilly)开发了一种奥氮平冻干粉针剂(商品名：

)，于2004年5月获FDA批准上市，上市规格为10mg/瓶，给药途径为肌肉注射，用于治疗精神分裂症和双相I型躁狂症相关的急性躁动的治疗。根据上市产品说明书处方信息，

在临床使用前，需要加入无菌注射用水进行复溶重构得到浓度为5mg/mL的

溶液，由于奥氮平易水解，无法在室温长时间储存，因此复溶后药液须在1小时内使用完毕。该产品由于复溶后储存时间短，临床使用不便，且说明书中提到未在规定时间内使用的药液需丢弃，易造成浪费。

已经提出多种手段克服上述奥氮平稳定性问题。专利JP2016027003A公开了一种含有奥氮平的水性凝胶状制剂，所述水性制剂pH值为7.0～10.0，储存容器中顶空氧浓度为2％以下和/或水中溶解氧浓度为3mg/L以下，所述抗氧化剂为蛋氨酸、生育酚和丁基羟基茴香醚中至少一种的混合物，能够长时间确保奥氮平的稳定性，但存在制剂工艺复杂、不方便临床注射使用等问题。专利CN101106972A公开了一种纳米微粒奥氮平的注射用制剂，所述制剂包含奥氮平纳米颗粒，至少一种表面稳定剂及药学上可接受的载体，可通过肌内或皮下注射给药。由于需控制奥氮平颗粒的有效平均粒径，制备工艺较复杂，工业放大存在困难。

因此，亟需开发一种稳定、便于临床给药、生产工艺简单且同时具有良好的安全性和耐受性的奥氮平注射剂。

发明内容

为改善上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种稳定的奥氮平组合物，其包括作为活性成分的奥氮平、稳定剂、络合剂。

根据本发明的实施方案，所述络合剂选自酒石酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、苹果酸、富马酸和磷酸的一种、两种或更多种；优选为酒石酸。

根据本发明的实施方案，所述稳定剂选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、磺丁基倍他环糊精(SBE-β-CD)、羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)中的一种、两种或更多种；

优选为磺丁基倍他环糊精(SBE-β-CD)和/或羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)。

根据本发明的实施方案，所述组合物进一步包括水，优选地，所述水为注射用水。

根据本发明的实施方案，所述组合物进一步包括pH调节剂。

根据本发明的实施方案，所述pH调节剂可以选自碱性pH调节剂和/或酸性pH调节剂和/或缓冲体系，例如适宜作为注射剂或静脉注射剂pH调节剂的那些试剂；

根据本发明的实施方案，所述碱性pH调节剂可以选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙醇胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、Tris(三羟甲基氨基甲烷)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸和甘氨酸中的一种、两种或更多种；优选地，所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、Tris、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸和三乙胺中的一种、两种或更多种；更优选地，所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、Tris或赖氨酸；示例性地，所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠或赖氨酸。

根据本发明的实施方案，所述酸性pH调节剂可以选自维生素C(又称抗坏血酸)、乳酸、苹果酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸和醋酸中的一种、两种或更多种；优选地，所述酸性pH调节剂选自乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、盐酸、磷酸和醋酸中的一种、两种或更多种。

根据本发明的实施方案，所述缓冲体系可以选自磷酸盐缓冲体系、醋酸盐缓冲体系、柠檬酸盐缓冲体系、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲体系、硼酸盐缓冲体系和碳酸盐缓冲体系中的一种、两种或更多种。

根据本发明的实施方案，所述组合物进一步包括抗氧化剂。所述抗氧化剂包括但不限于维生素C(抗坏血酸)，半胱氨酸盐酸盐，N-乙酰-L-丙氨酸，维生素E(生育酚)，谷胱甘肽，α-硫辛酸，硫代甘油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、、硫代甘油、硫代山梨酸、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、α－硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二乙酸二丁酯、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基甲苯酚(BHT)、焦性没食子酸及其酯、α－生育酚。

根据本发明的实施方案，所述组合物中，所述奥氮平占组合物总量的0.1％至5％(w/v)。在一些实施方式中，奥氮平占组合物总量的0.1％(w/v)至2％(w/v)，优选地，所述药学活性成分占组合物总量的0.1％(w/v)至1.0％(w/v)；例如，奥氮平占组合物总量的0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％(w/v)。

根据本发明的实施方案，所述组合物中，所述稳定剂占组合物总量的5％至60％(w/v)。在一些实施方式中，稳定剂占组合物总量的10％(w/v)至60％(w/v)，优选地，稳定剂占组合物总量的10％(w/v)至50％(w/v)，例如所述稳定剂占组合物总量的10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％(w/v)。

根据本发明的实施方案，所述组合物中，所述络合剂占组合物总量的0.1％至1％(w/v)。在一些实施方式中，络合剂占组合物总量的0.1％(w/v)至0.8％(w/v)，优选地，络合物占组合物总量的0.1％(w/v)至0.5％(w/v)，例如占组合物总量的0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％(w/v)。

根据本发明的实施方案，所述组合物中，所述抗氧化剂占组合物总量的0.1％至1％(w/v)。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总量的0.1％(w/v)至0.8％(w/v)，优选地，抗氧化剂物占组合物总量的0.1％(w/v)至0.5％(w/v)，例如占组合物总量的0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％(w/v)。

根据本发明的实施方案，所述组合物的pH范围可以为5.0～9.0，更优选地，为5.5～9.0，例如选自5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，8.5，9.0。

根据本发明的实施方案，所述组合物中，所述奥氮平、络合剂和稳定剂的质量比为1～10：1～10:50～600；例如，为10:3.5:300，10:3.5:600。

根据本发明的实施方案，所述组合物包含以质量百分比计算的如下成分：

奥氮平0.1～0.5％(w/v)；

酒石酸0.1～0.5％(w/v)；

HP-β-CD 10～50％(w/v)；

余量为水。

根据本发明的实施方案，所述组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将所述稳定剂、络合剂加入水中，搅拌均匀；

2)将奥氮平溶于步骤1)所得水溶液，溶解完全后，调节溶液pH值；

3)将步骤2)所得溶液除菌过滤。

根据本发明优选的实施方案，所述的组合物的制备方法包括如下步骤：

1)取所述稳定剂和络合剂加入至冷的注射用水，磁力搅拌均匀；

2)取奥氮平溶于溶于步骤1)所得水溶液，溶解完全后，调节溶液pH值，并加冷注射用水定容；

3)将步骤2)所得溶液进行除菌过滤。

1)取所述稳定剂和络合剂加入至冷的注射用水；充氮保护；磁力搅拌均匀；

3)将步骤2)所得溶液进行除菌过滤，然后立即灌装至西林瓶、加塞和轧盖密封。

3)将步骤2)所得溶液进行除菌过滤，然后立即分装、冷冻干燥即得。

所述组合物可以为液体制剂和非液体制剂，其能够基于本领域普通技术人员的公知常识或用于本领域的常规方法构成。优选的，所述组合物为注射剂。

又一方面，本发明提供所述组合物用于制备药物的用途，所述药物可以用于治疗但不限于以下适应症，精神分裂症和相关精神病，双相性躁狂，癫痫发作，强迫性障碍，双相性精神障碍，泛化性焦虑症，化疗所致的恶心和呕吐，手术后呕吐，抑郁症。

本领域技术人员可以理解，术语“顶部空间”是指奥氮平制剂已经填装完毕后密封容器内剩余的上部空间。顶部空间的体积取决于所使用容器的整个内部体积和向其填装奥氮平的量。

又一方面，本发明提供含有所述组合物的制剂。

根据本发明优选的实施方案，所述制剂进一步包含液体制剂和非液体制剂的密封容器，其中制剂与顶空气体接触，该顶空气体含有不多于20％的氧气、不多于15％的氧气、不多于10％的氧气或多于5％的氧气。

在一些实施方案中，通过惰性气体(氮气)替换容器顶部空间内的氧气而将该氧气含量调节至5％(v/v)或更少。

有益效果

1)本发明提供了一种稳定的奥氮平制剂组合物，本发明所选用的辅料成分具有良好的生物相容性和稳定性，且生产工艺简单，易于放大。

2)本发明提供了一种能够长时间保存的可注射用奥氮平制剂，将在临床使用上获得更大便利。

附图说明

图1示意组合物13(

处方)含量降解曲线(25℃和40℃条件)

图2示意组合物18-3含量降解曲线(2～8℃条件)

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1

奥氮平在不同pH值缓冲液中的溶解度

取约100mg奥氮平，置于10ml离心管中，分别加入5ml不同pH缓冲溶液；将上述样品置于25℃恒温水浴振荡器中，于2h和24h后取样；离心后稀释，测定含量；结果见表1。

表1奥氮平在不同pH值缓冲液中的溶解度(mg/ml)

奥氮平在不同pH值缓冲液中的溶解度呈现pH依赖性，随着缓冲液pH值上升，其溶解度显著降低，同时观察到奥氮平含量随考察时间延长逐步下降。

实施例2

奥氮平在不同pH值缓冲液中的稳定性

配制pH1.0～10.0的奥氮平溶液(0.1mg/ml)，考察湿热灭菌(121℃60min)前后的含量变化，同时将灭菌前样品于25℃和40℃条件放置5天，测定含量，结果见表2-1和表2-2。

表2-1奥氮平在不同pH值缓冲液中稳定性结果(湿热灭菌前后)

表2-2奥氮平在不同pH值缓冲液中稳定性考察结果(25℃和40℃条件)

实施例3

不同pH值对奥氮平稳定作用考察

参考

处方(详见表3-1)，并用氢氧化钠/盐酸调节pH值，考察不同pH值对奥氮平稳定性的影响。称取750mg奥氮平，3.56g无水乳糖，0.263g酒石酸，120g冷注射用水，置于250mL蓝口瓶中，室温搅拌至完全溶解，加冷注射用水定容至150g，得到母液。分别取适量上述母液，加入适量氢氧化钠/盐酸溶液调节至不同pH值。将上述样品分别灌装于2mL西林瓶中，于-20℃、2～8℃、25℃和40℃留样并于不同时间点取样观察性状，并测定含量，结果见表3-2。

表3-1不同pH值组合物处方组成

表3-2不同pH值组合物稳定性考察结果

结果表明，在对照制剂

体系处方(组合物05)基础上，通过调整体系的pH值，均无法提高对照制剂

体系的物理稳定性(主药析出)和化学稳定性(主药降解)。

实施例4

不同氨基酸对奥氮平稳定作用考察

参考

体系处方组成，按表4-1称取处方量的奥氮平、无水乳糖和酒石酸，加入适量冷注射用水，室温搅拌溶解完全后，加冷注射用水定容(组合物06)；另称取处方量氨基酸，加入冷注射用水适量溶解，观察溶解情况，然后加入处方量的酒石酸和奥氮平，溶解完全后，冷注射用水定容，得到含不同氨基酸考察组合物(组合物07～10)。将上述药液经0.45μm滤膜过滤，分别灌装于2mL西林瓶中，于2～8℃、25℃和40℃留样并于不同时间点取样观察性状，并测定含量，详见表4-2。

表4-1不同氨基酸考察组合物组成

表4-2不同氨基酸考察组合物稳定性结果

备注：组合物07和组合物08主药析出，因此未进行后续稳定性放样考察。

本试验中，替换

处方体系中的乳糖为氨基酸，考察不同种类氨基酸对奥氮平稳定性的影响。结果显示，组合物07和组合物08样品(含赖氨酸、组氨酸)由于主药析出，初始稳定性即不符合要求；组合物09～组合物10样品(丙氨酸、色氨酸)在相同放样条件下，化学稳定性与对照制剂

处方(组合物06)相比未有提高。

实施例5

不同抗氧化剂对奥氮平稳定作用考察

按表5-1称取处方量抗氧化剂，加入冷注射用水适量溶解，观察溶解情况，然后加入处方量的酒石酸和奥氮平，溶解完全后，冷注射用水定容，得到含不同抗氧化剂考察组合物(组合物11～12)。将上述药液经0.45μm滤膜过滤，分别灌装于2mL西林瓶中，于2～8℃、25℃和40℃留样并于不同时间点取样观察性状，并测定含量，详见表5-2。

表5-1不同抗氧化剂考察组合物组成

表5-2不同抗氧化剂考察组合物稳定性结果

本试验中，将

处方体系中的乳糖替换为抗氧化剂，考察不同抗氧化剂对奥氮平稳定性的影响。结果显示，组合物11和组合物12(乙酰-L-丙氨酸、盐酸半胱氨酸)在相同留样条件下，化学稳定性与对照制剂

处方(组合物06)相比未有提高。

实施例6

不同稳定剂对奥氮平稳定作用考察

按照表6-1制备含不同稳定剂奥氮平组合物。称取处方量的奥氮平、酒石酸置于容量瓶中；分别加入处方量无水乳糖,PEG400,SBE-β-CD和HP-β-CD；加入冷注射用水，溶解后定容；药液经0.45μm滤膜过滤，将上述样品分别灌装于西林瓶中，于-20℃、2～8℃、25℃和40℃留样并于不同时间点取样观察性状，并测定含量，结果见表6-2。

表6-1不同稳定剂考察处方组成

组合物编号	组合13	组合14	组合15	组合16
					奥氮平	125mg	50mg	50mg	50mg
无水乳糖	625mg	/	/	/
					酒石酸	43.75mg	17.5mg	17.5mg	17.5mg
PEG 400	/	100mg	/	/
					SBE-β-CD	/	/	1500mg	/
HP-β-CD	/	/	/	1500mg
					注射用水	定容至25mL	定容至10mL	定容至10mL	定容至10mL

表6-2不同稳定剂考察处方稳定性结果

稳定性考察结果显示，以含量为稳定性指标，组合物13(

处方)药液在室温条件t₉₀值(即含量相对初始降解10％所需时间)13.9天(拟合曲线详见图1)；奥氮平组合物中，加入稳定剂SBE-β-CD或HP-β-CD后，意外发现其可以显著提高奥氮平的稳定性，根据线性拟合方程计算的t₉₀，室温条件下稳定性提高约4倍。

实施例7

不同pH值对本发明组合物稳定性的影响

按照表7-1制备不同pH值的奥氮平组合物。称取酒石酸、HP-β-CD和奥氮平，混合并溶解后用注射用水定容，然后分别加入氢氧化钠/盐酸调节得到不同pH值药液。将上述样品分别灌装于2ml西林瓶中，分别置于(2～8℃和40℃)条件，定点取样观察性状并测定含量。

表7-1组合物处方

组合物编号	组合物17	组合物18
			奥氮平	250mg	250mg
酒石酸	87.5mg	87.5mg
			HP-β-CD	7500mg	15000mg
注射用水	定容至50mL	定容至50mL

表7-2组合物17的稳定性考察结果

表7-3组合物18的稳定性考察结果

本次试验考察不同浓度HP-β-CD条件下不同pH值对奥氮平稳定性影响。结果表明，pH值显著影响奥氮平的化学稳定性，奥氮平化学稳定性随着体系pH值增加而提升；且当体系pH值＞5.6时，未见主药发生物理性沉淀，意外发现稳定剂可以增加奥氮平在体系中的溶解度。

实施例8

临床使用复溶后药液和本发明组合物稳定性对比

根据

上市说明书，临床使用前加入灭菌注射用水复溶，得到5mg/ml浓度药液，复溶后药液需在1h内使用。本次试验模拟临床前配制过程，对比本发明组合物20和组合物19(

处方)药液的化学稳定性，分别置于2～8℃和25℃条件，定点取样测定有关物质。

表8-1组合物处方

组合物编号	组合物19	组合物20
			奥氮平	5mg	5mg
酒石酸	1.75mg	1.75mg
			乳糖	25mg	/
HP-β-CD	/	150mg
			注射用水	定容至1mL	定容至1mL

表8-2组合物的稳定性考察(2-8℃和25℃)

表8-3组合物的Top1和Top2杂质变化情况汇总(25℃)

以最大单杂(Top-1)为评价指标，组合物19(

处方溶液)室温放置0h、2.9h、26.1h、50.4h和71.5h后，Top-1杂质依次为未检出、0.079％、0.500％、0.801％和1.018％，本发明组合物20(15％HP-β-CD溶液)室温放置0h、3.6h、25.0h、49.3h和70.4h后，Top-1杂质依次为未检出、0.015％、0.058％、0.154％和0.225％；以第二大单杂(Top-2)为指标，呈现相同变化趋势。从杂质角度证实，本发明组合物相比对照制剂

的处方稳定性有显著提高。

实施例9

本发明组合物稳定性预测

针对本发明组合物，进行2～8℃条件不同时间点含量测定。通过阿伦尼乌斯(Arrhenius)方程，对样品含量降解曲线进行线性拟合(见图2)，结果见表9。根据含量结果拟合曲线，得到方程y＝-0.0154x+100.01，R²＝0.8909，计算得到t90值(即主药含量降解至90％需要的时间)为650天。模型预测结果表明，本发明组合物在2～8℃储存条件下，有效期可延长至18～24个月。

表9本发明组合物18-3含量变化(2～8℃)

以上，对本发明示例性的实施方式进行了说明。但是，本发明的保护范围不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括作为活性成分的奥氮平、稳定剂和络合剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述络合剂选自酒石酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、苹果酸、富马酸和磷酸的一种、两种或更多种。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述稳定剂选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、磺丁基倍他环糊精(SBE-β-CD)、羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)中的一种、两种或更多种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括水；优选的，所述组合物进一步包括抗氧化剂，所述抗氧化剂选自维生素C，半胱氨酸盐酸盐，N-乙酰-L-丙氨酸，维生素E，谷胱甘肽，α-硫辛酸，硫代甘油、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、、硫代甘油、硫代山梨酸、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、α－硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二乙酸二丁酯、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基甲苯酚(BHT)、焦性没食子酸及其酯、α－生育酚；优选的，所述组合物进一步包括pH调节剂，所述pH调节剂可以选自碱性pH调节剂和/或酸性pH调节剂或缓冲体系。

5.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物的pH范围为5.0～9.0。

6.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中，所述奥氮平占组合物总量的0.1％至5％(w/v)，优选地，所述奥氮平占组合物总量的0.1％(w/v)至1％(w/v)；所述稳定剂占组合物总量的5％至60％(w/v)，优选地，稳定剂占组合物总量的10％(w/v)至50％(w/v)；所述络合剂占组合物总量的0.1％至1％(w/v)，优选的，所述络合剂占组合物总量的0.1％(w/v)至0.8％(w/v)。

7.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中，所述奥氮平、络合剂和稳定剂的质量比为1～10:1～10:50～600。

8.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。

9.根据权利要求1-8任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

1)将所述稳定剂、络合剂加入水中，搅拌均匀；

3)将步骤2)所得溶液除菌过滤。

所述制备方法任选的包括如下步骤：

4)将3)所得溶液进行冷冻干燥。

10.根据权利要求1-8任一项所述组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗以下适应症，精神分裂症和相关精神病，双相性躁狂，癫痫发作，强迫性障碍，双相性精神障碍，泛化性焦虑症，化疗所致的恶心和呕吐，手术后呕吐，抑郁症。