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CN115006376B - 一种水凝胶喷雾及其制备方法与应用 - Google Patents

一种水凝胶喷雾及其制备方法与应用 Download PDF

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CN115006376B CN202210513385.6A CN202210513385A CN115006376B CN 115006376 B CN115006376 B CN 115006376B CN 202210513385 A CN202210513385 A CN 202210513385A CN 115006376 B CN115006376 B CN 115006376B
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Abstract

本发明公开了一种水凝胶喷雾及其制备方法与应用。所述水凝胶喷雾包括温敏性水凝胶及以所述温敏性水凝胶为载体的二甲双胍锌，所述温敏性水凝胶的相变温度不高于35℃。本发明中的水凝胶喷雾将二甲双胍锌和温敏性水凝胶的优势结合协同，能够有效增加皮肤外伤修复速度，减少病人痛苦，具有给药方式方便、经济、高效的特点，极大促进皮肤外伤修复中水凝胶的应用场景和应用范围。

Description

一种水凝胶喷雾及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于水凝胶技术领域，具体涉及一种水凝胶喷雾及其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶由于其优良的含水特性和组织相容性，其作为药物载体具有很强的优越性，因此，在临床组织修复中添加抗菌剂、小分子化合物、金属离子及生物活性分子等作为药物递送系统的媒介具有优良的应用前景。在皮肤损伤修复中，特别是大面积皮肤损伤，常造成严重的感染，临床上通常使用替代皮肤和隔离剂作为皮肤损伤修复的工具。也有使用水凝胶作为隔离和药物投递系统的应用。但是由于普通水凝胶在常温和体温下均呈凝胶态，因此在需要对伤口进行涂抹操作，对创面可能造成二次伤害，如涂抹过程中未充分消毒也可能会增加伤口感染的风险，应用效果较差。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出二甲双胍锌在皮肤损伤修复产品制备中的应用，所述二甲双胍锌具有较好的抗菌活性和促细胞生长活性，可减轻皮肤伤口感染，促进皮肤愈合，应用效果好。
本发明还提出一种水凝胶喷雾。
本发明还提出一种水凝胶喷雾的制备方法。
本发明还提出一种水凝胶喷雾治疗系统。
本发明还提出一种药品。
本发明还提出上述水凝胶喷雾或水凝胶喷雾治疗系统或药品的应用。
本发明的第一方面，提出了二甲双胍锌在皮肤损伤修复产品制备中的应用。
其中，二甲双胍锌的结构式如式(1)所示：
根据本发明实施例的二甲双胍锌在皮肤损伤修复产品制备中的应用，至少具有以下有益效果：二甲双胍锌是一种改进型的双胍类药物，是一种二甲双胍-锌络合物，锌离子通过络合的方式与二甲双胍结合，一个锌离子可以络合两个二甲双胍分子。本发明通过体外实验证明，二甲双胍锌能够有效促进人成纤维细胞NIH3T3和人血管内皮细胞HUVEC的增殖。此外，二甲双胍锌还有效保留了锌离子的抑菌能力，具有促增殖和抑菌两方面的能力，即使未额外消毒，也能够有效降低伤口感染的风险。
二甲双胍锌能够增强成纤维细胞增殖，并且可以有效抑制金黄色葡萄球菌等细菌的增殖，显示出有效的抗菌活性和促细胞生长活性。本发明中，将二甲双胍锌应用于皮肤损伤修复，可减轻伤口感染，促进皮肤愈合，增加皮肤外伤修复的临床选择，减少病人痛苦，推进皮肤外伤修复的临床治疗效果。
其中，二甲双胍锌包含了一个锌离子和两个二甲双胍分子，锌离子通过离子键与两个二甲双胍分子的氨基进行络合反应，形成稳定的分子结构。
在本发明的一些实施方式中，所述二甲双胍锌的一种制备方法，包括如下步骤：将二甲双胍盐酸盐溶液和氯化锌溶液混合，反应，有沉淀生成，得到所述二甲双胍锌。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述二甲双胍盐酸盐和氯化锌的摩尔比为(1.8-2.2)：1。
在本发明的一些优选的实施方式中，二甲双胍盐酸盐溶液为二甲双胍盐酸盐的醇溶液，所述氯化锌溶液为氯化锌的醇溶液。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述醇溶液为无水醇溶液。无水是指醇的浓度为99.5％以上。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述反应条件包括：45-55℃下，搅拌反应5-7h。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述沉淀经提纯后，得到所述二甲双胍锌。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述沉淀为微晶沉淀，所述沉淀经乙醇洗涤后，真空过滤，冻干。
本发明的第二方面，提出了一种水凝胶喷雾，包括温敏性水凝胶及以所述温敏性水凝胶为载体的二甲双胍锌，所述温敏性水凝胶的相变温度不高于35℃。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏性水凝胶的相变温度不高于30℃。
根据本发明实施例的水凝胶喷雾，至少具有以下有益效果：
常规的喷雾系统使用液态介质，容易流失，对伤口也没有水凝胶具有的隔离和药物缓释作用，因此其实际作用效果较水凝胶差。
本发明中利用温敏性水凝胶在低于人体体温(如室温下)呈液态的特点，将水凝胶喷雾利用喷雾器对其进行雾化，溶液便可均匀且致密的被分洒覆盖在皮肤创面，当溶液接触到皮肤创面后，几秒钟内便可形成结构致密、分布均匀的水凝胶，从而起到该水凝胶物理阻隔病原微生物接触创面的作用，最终可减少创面感染的风险，同时还能触发机体内源性凝血机制，起到暂时的凝血作用，减少创面出血与渗出。
同时，本发明水凝胶喷雾中含有的二甲双胍锌，是一种改进型的双胍类药物，锌离子通过络合的方式与二甲双胍结合，一个锌离子可以络合两个二甲双胍分子，能够增强成纤维细胞增殖，并且可以有效抑制金黄色葡萄球菌等细菌的增殖，显示出有效的抗菌活性和促细胞生长活性。二甲双胍锌能够有效促进皮肤外伤修复和成纤维细胞增殖，实验结果显示能够在小鼠动物实验中有效促进小鼠皮肤创伤和烧伤的修复。
本发明中的水凝胶喷雾将二甲双胍锌和温敏性水凝胶的优势结合协同，能够有效增加皮肤外伤修复速度，减少病人痛苦，具有给药方式方便、经济、高效的特点，极大促进皮肤外伤修复中水凝胶的应用场景和应用范围，增加皮肤外伤修复的临床选择，推进皮肤外伤修复的临床治疗效果，具有重大的临床和经济效益。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏性水凝胶的相变温度不高于25℃。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏性水凝胶的相变温度不低于20℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述温敏性水凝胶的相变温度不低于15℃。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏性水凝胶的相变温度为15-25℃。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏性水凝胶的相变温度为20-30℃。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏性水凝胶包括PF127水凝胶、壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶或聚左旋乳酸聚乙二醇聚左旋乳酸水凝胶中的至少一种。
所述PF127为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。
PF127的结构式如式(2)所示：
其中x≥1，y≥1，z≥1；
壳聚糖/聚乙烯醇：CTS/PVA；聚N-异丙基丙烯酰胺：PNIPAM；聚左旋乳酸聚乙二醇聚左旋乳酸PLLAPEGPLLA。其中，PF127可自市场上购得，生产厂商包括阿拉丁生化科技有限公司。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述PF127水凝胶包括生理盐水和PF127，所述PF127水凝胶中，所述PF127的质量分数不低于5％。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述PF127水凝胶包括生理盐水和PF127，所述PF127水凝胶中，所述PF127的质量分数不低于20％。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述PF127水凝胶的相变温度约为20℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述PF127水凝胶的制备方法包括如下步骤：将PF127和生理盐水混合，得到所述PF127水凝胶。
在本发明的一些实施方式中，所述水凝胶喷雾中，所述二甲双胍锌的浓度为5-500μmol/L。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述水凝胶喷雾中，所述二甲双胍锌的浓度为10-100μmol/L。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述水凝胶喷雾中，所述二甲双胍锌的浓度约为50μmol/L。
本发明的第三方面，提出了一种水凝胶喷雾的制备方法，包括如下步骤：将二甲双胍锌和温敏性水凝胶混合，得到所述水凝胶喷雾。
本发明的第四方面，提出了一种水凝胶喷雾治疗系统，包括喷雾装置和置于所述喷雾装置内的水凝胶喷雾，所述水凝胶喷雾包括本发明的第二方面或第三方面中所述的任一水凝胶喷雾，所述水凝胶喷雾可经喷雾装置雾化喷出。
本发明中的水凝胶喷雾治疗系统，能够有效增加皮肤外伤修复速度，给药方式具有方便、经济、高效的特点，极大促进皮肤外伤修复中水凝胶的应用场景和应用范围，增加皮肤外伤修复的临床选择，减少病人痛苦，推进皮肤外伤修复的临床治疗效果。本发明中含有的二甲双胍锌能够有效促进皮肤外伤修复和成纤维细胞增殖，实验结果显示能够在小鼠动物实验中有效促进小鼠皮肤创伤和烧伤的修复，具有重大的临床和经济效益。
在本发明的一些实施方式中，所述雾化装置包括喷雾器。
本发明的第五方面，提出了一种药品，包括二甲双胍锌或上述水凝胶喷雾，其中，所述二甲双胍锌的结构式如式(1)所示：
本发明的第六方面，提出了上述水凝胶喷雾或水凝胶喷雾治疗系统或药品在皮肤损伤修复产品制备中的应用。
在本发明的一些实施方式中，所述皮肤损伤包括皮肤机械损伤、皮肤烧伤或皮肤烫伤中的至少一种。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明中实施例1的水凝胶喷雾治疗系统的结构示意图；
图2为本发明中实施例1的ZnMet和Met的核磁氢谱测试结果比对图；
图3为本发明中实施例1的ZnMet和Met的热稳定性测试结果图；
图4为本发明中实施例1的ZnMet和Met的傅里叶变换红外光谱测试结果图；
图5为本发明中实施例1的ZnMet-PF127和对比例1的PF127水凝胶的扫描电镜测试结果图；
图6为本发明中实施例1的ZnMet-PF127和对比例1的PF127水凝胶的透射电镜测试结果图；
图7是本发明中对比例1的PF127水凝胶的相图；
图8为本发明中对比例1的PF127水凝胶对温度的流变学性能测试结果图；
图9是本发明中实施例1的ZnMet-PF127、对比例1-3的PF127水凝胶、Met-PF127、ZnCl2-PF127用于治疗皮肤机械创伤修复的结果图；
图10是本发明中实施例1的ZnMet-PF127、对比例1-3的PF127水凝胶、Met-PF127、ZnCl2-PF127用于治疗皮肤烫伤修复的结果图；
图11是本发明中试验例中的ZnMet、Met及ZnCl2的促细胞增殖测试结果对比图；
图12是本发明中试验例中的ZnMet、Met及ZnCl2的抑菌能力测试结果对比图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明各实施例和对比例采用的PF127，购买自阿拉丁生化科技有限公司，批号为P131344。
实施例1
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其制备过程包括：
(Ⅰ)制备二甲双胍锌，包括如下步骤：
将二甲双胍盐酸盐和氯化锌以摩尔浓度比2：1分别溶解在无水乙醇中，分别得到等体积的二甲双胍盐酸盐的乙醇溶液和氯化锌的乙醇溶液，然后将二甲双胍盐酸盐的乙醇溶液缓慢加入氯化锌的乙醇溶液中。将整个反应体系保持在50℃，在连续磁力搅拌下进行充分反应6小时，直至微晶沉淀。收集晶体产物，用少量乙醇反复洗涤，并通过布氏漏斗真空过滤。最后，对产品进行冻干处理。得到二甲双胍锌，简称ZnMet。
(Ⅱ)制备PF127水凝胶(不含二甲双胍锌)，包括如下步骤：将PF127粉末在生理盐水中搅拌过夜，在4℃下制成PF127溶液，其中，PF127溶液中PF127的质量分数为20％，也即得到PF127水凝胶。
(Ⅲ)制备水凝胶喷雾(含二甲双胍锌)，包括如下步骤：将步骤(Ⅰ)制得的二甲双胍锌加入到步骤(Ⅱ)的PF127溶液中，得到含有50μmol/L二甲双胍锌的水凝胶喷雾，即二甲双胍锌PF127水凝胶，简称ZnMet-PF127。
本实施例还公开了一种水凝胶喷雾治疗系统，包括喷雾器和本实施例制得的水凝胶喷雾。
本实施例还公开了一种药品，包括本实施例制得的水凝胶喷雾或二甲双胍锌。
本实施例中水凝胶喷雾治疗系统的结构示意图如图1所示，本实施例利用热敏性水凝胶在低于相变温度下是液态，高于相变温度是凝胶态的特性。在低于相变温度下用喷雾器将液态的水凝胶分散成喷雾，液态的水凝胶便可均匀且致密的被分洒覆盖在皮肤创面，当液态的水凝胶接触到37℃(高于相变温度)的皮肤创面后，形成凝胶态的水凝胶，进而隔绝外界环境，增加凝血并促进伤口愈合。
实施例2
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例采用聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶(PNIPAM)代替实施例1步骤(Ⅱ)中采用的PF127水凝胶。
实施例3
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例制得的二甲双胍锌的水凝胶喷雾中，二甲双胍锌的浓度为5μmol/L。
实施例4
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例制得的二甲双胍锌的水凝胶喷雾中，二甲双胍锌的浓度为500μmol/L。
实施例5
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例制得的二甲双胍锌的水凝胶喷雾中，二甲双胍锌的浓度为100μmol/L。
实施例6
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例制得的二甲双胍锌的水凝胶喷雾中，二甲双胍锌的浓度为10μmol/L。
实施例7
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例的步骤(Ⅱ)制得的PF127溶液中PF127的质量分数为5％。
实施例8
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例的步骤(Ⅱ)制得的PF127溶液中PF127的质量分数为10％。
实施例9
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例采用壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶(CTS/PVA)代替实施例1步骤(Ⅱ)中采用的PF127水凝胶。
实施例10
本实施例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：本实施例采用聚左旋乳酸聚乙二醇聚左旋乳酸(PLLAPEGPLLA)代替实施例1步骤(Ⅱ)中采用的PF127水凝胶。
对比例1
本对比例公开了一种水凝胶喷雾，其制备过程包括：
将PF127粉末在生理盐水中搅拌过夜，在4℃下制成一系列的PF127溶液，其中，系列PF127溶液中PF127的质量分数为5％、10％、16％、20％、25％，也即得到系列PF127水凝胶。其中，PF127的最佳质量分数为20％，PF127的质量分数为20％的水凝胶，简称：PF127水凝胶。
对比例2
本对比例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：
采用二甲双胍盐酸盐(Met)，代替实施例1中的二甲双胍锌(ZnMet)，制得含有100μmol/L二甲双胍盐酸盐的水凝胶喷雾，即二甲双胍PF127水凝胶，简称：Met-PF127。
对比例3
本对比例公开了一种水凝胶喷雾，其与实施例1的区别之处在于：
采用ZnCl2，代替实施例1中的二甲双胍锌(ZnMet)，制得含有50μmol/L ZnCl2的水凝胶喷雾，即ZnCl2-PF127水凝胶，简称：ZnCl2-PF127。
试验例
本试验例测试了实施例及对比例得到的物料进行了性能测试，具体为：
(1)对实施例1中的制得的二甲双胍锌(ZnMet)和采用的原料二甲双胍盐酸盐(Met)进行核磁氢谱测试和热稳定性测试：
1H-NMR图谱测试比对结果如图2所示，主要结构中的1H-NMR图谱发生明显的化学偏转，证明二甲双胍盐酸盐和二甲双胍锌在分子结构上是完全不同的两种分子。
利用TGA实验和FT-IR测试实验，显示出二甲双胍锌与二甲双胍盐酸盐在结构和热稳定性的不同，测试结果如图3-4所示：
使用热稳定分析仪thermogravimetric analyzer(TGA)对样品进行热稳定分析，其中，热稳定分析仪的厂商及型号为TATGA55，加热区间设置为50-800℃。TGA热相变实验结果显示，通过锌离子将二甲双胍络合形成二甲双胍锌之后，分子的热稳定性明显升高。
上述实验结果显示二甲双胍锌与二甲双胍盐酸盐的氨基有明显的能量偏移，二甲双胍锌与二甲双胍盐酸盐在热稳定和分子结构上具有明显差异。
(2)对实施例1制得的二甲双胍锌PF127水凝胶(简称：ZnMet-PF127)和对比例1制得的PF127水凝胶(PF127的质量分数为20％)进行微观结构测试，其扫描电镜测试结果如图5所示：
通过在温敏性水凝胶PF127中添加二甲双胍锌，形成的二甲双胍锌PF127水凝胶(简称：ZnMet-PF127)，其基本多孔状结构保持不变，利用扫描电镜分析显示其具有丰富的孔状结构，保留了PF127水凝胶的基本结构性能和载药性能。也即说明，添加二甲双胍锌不会改变PF127水凝胶的多孔结构，能够有效保持其基本的空间性能。
使用透射电镜测试ZnMet-PF127和PF127水凝胶(PF127的质量分数为20％)，测试结果如图6所示：
由图6可知，二甲双胍锌PF127水凝胶成功合成，由于二甲双胍锌络合物会阻挡电子穿过，因此二甲双胍锌PF127水凝胶对比PF127水凝胶，有明显的黑色颗粒，其中，二甲双胍锌络合物的颗粒直径有50nm左右。
(3)根据对比例1制得系列PF127水凝胶，测得溶解于生理盐水中的PF127相图转化如图7所示：总体而言，浓度与温度都影响PF127水凝胶的溶胶-凝胶转变。在低温或室温下，共聚物溶液成水溶胶状态；当温度升高时，发生可逆的溶胶-凝胶转变，且在共聚物的质量分数(浓度)大于20％时最为显著。而当共聚物浓度高于临界凝胶浓度时，形成不流动的半固态凝胶，且在35℃-40℃范围内最为显著。进一步加热导致凝胶向溶胶(絮状沉淀)的另一转变。上相变溶胶-凝胶转变温度对浓度的依赖性强于下相变。该凝胶窗口覆盖了人体的温度。
根据温敏性水凝胶的流变性能，在低温下呈液态，高温下呈固态的特性，检测了PF127水凝胶的不同浓度下的变性温度，测试结果如图8所示：
图8为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物(PF127)水凝胶对温度的流变学性能结果图，通过将样品设定在图中所示不同温度，在流变检测仪(型号：CP5000)测试样品的固相弹性模量(G’)和损耗模量(G”)等流变性能。结果显示了所述共聚物水凝胶(共聚物于水凝胶中的质量分数为10-25％)的弹性-机械模量随温度的改变而变化(A-D)：随着温度的升高，溶胶-凝胶转变过程中固相弹性模量(G’)和损耗模量(G”)出现了显著的增加。G’为弹性分量，G”为粘性分量。一般来说，G’和G”的交点表示溶胶-凝胶转变有效温度(Tgel)，不同浓度下，Tgel从35-15℃随凝胶浓度增加而降低。因此，在PF127质量分数小于20％时，在室温呈水溶胶状态，而在大于35℃后逐渐发生可逆的溶胶-凝胶转变。
图8结果显示在不同浓度下，水凝胶的相变温度不同，在PF127的质量分数为20％的情况下，水凝胶的相变温度约为20℃。
(4)治疗皮肤机械创伤修复：
利用皮肤打孔器，在C57BL/6小鼠(购买自江苏集萃药康生物科技股份有限公司)后背皮肤打8mm直径的圆孔，作为小鼠皮肤机械损伤模型，将实施例1制得的ZnMet-PF127、对比例1-3分别制得的PF127水凝胶(PF127的质量分数为20％)、Met-PF127、ZnCl2-PF127用于治疗皮肤机械创伤修复，其中，每组实验均采用本发明所述的喷雾给药方式给药，每组实验喷雾给药的喷雾量相同，且均完全覆盖创面，每只小鼠每天喷雾给药体积约20uL(每天给药一次)，测试结果如图9所示：
通过在温敏性水凝胶PF127中添加二甲双胍锌，形成的二甲双胍锌PF127水凝胶(简称：ZnMet-PF127)，采用本发明所述的喷雾给药方法，利用小鼠皮肤创伤模型，在给药后0-9天连续观察创面，结果显示采用二甲双胍锌PF127水凝胶的创面愈合速度明显好于对照组，显示出二甲双胍锌PF127水凝胶对于皮肤创伤修复的重要促进作用。
(5)治疗皮肤烫伤修复：
利用圆形不锈钢制金属柱，直径为10mm，在100℃沸水中放置1分钟后，立即在C57BL/6小鼠(购买自江苏集萃药康生物科技股份有限公司)后背放置15秒，作为小鼠皮肤烫伤模型，将实施例1制得的ZnMet-PF127、对比例1-3分别制得的PF127水凝胶(PF127的质量分数为20％)、Met-PF127、ZnCl2-PF127用于治疗皮肤烫伤修复，其中，每组实验均采用本发明所述的喷雾给药方式给药，每组实验喷雾给药的喷雾量相同，且均完全覆盖创面，每只小鼠每天喷雾给药体积约40uL(每天给药一次)，测试结果如图10所示：
通过在温敏性水凝胶PF127中添加二甲双胍锌，形成的二甲双胍锌PF127水凝胶(简称：ZnMet-PF127)，采用本发明所述的喷雾给药方法，利用小鼠皮肤烫伤模型，在给药后0-17天连续观察创面，结果显示采用二甲双胍锌PF127水凝胶的创面愈合速度明显好于对照组，显示出二甲双胍锌PF127水凝胶对于皮肤烫伤修复的重要促进作用。
(6)二甲双胍锌的促细胞增殖和抑菌能力：
在人成纤维细胞NIH3T3和人血管内皮细胞HUVEC细胞中添加二甲双胍锌、ZnCl2、二甲双胍盐酸盐(Met)，利用CCK8检测其细胞增殖，其中，人成纤维细胞NIH3T3和人血管内皮细胞HUVEC细胞均为市购所得。测试的具体方法包括：在细胞闭合度达到70-80，在不同细胞分组中加入含不同浓度药物的生理盐水混合液(药物溶解在生理盐水中)，生理盐水混合液中，各药物及其浓度分别为：ZnCl2 50μmol/L，Met 100μmol/L，ZnMet 5μmol/L，ZnMet25μmol/L，ZnMet 50μmol/L，ZnMet 100μmol/L，ZnMet 200μmol/L，ZnMet 500μmol/L，其中，对照组采用的是同等体积的生理盐水，利用CCK8检测试剂盒检测细胞增殖能力。测试结果如图11所示：二甲双胍锌在50μmol/L浓度下能够有效促进细胞增殖，其中图11A和B各条形图簇中，从左至右，依次为对照组、Met 100μmol/L、ZnCl2 50μmol/L、ZnMet 5μmol/L、ZnMet25μmol/L、ZnMet 50μmol/L、ZnMet 100μmol/L、ZnMet 200μmol/L、ZnMet 500μmol/L的测试结果图。
同时，对ZnCl2、Met及ZnMet进行了细菌抑制能力测试。
具体地，将隔夜培养的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ATCC 25923，购自宝赛质粒菌株资源公司)稀释到108个/mL，在其他测试条件相同的情况下，添加生理盐水(对照组)、100μmol/L的Met生理盐水混合液、50μmol/L的ZnCl2生理盐水混合液、50μmol/L的ZnMet生理盐水混合液，37℃，200rpm振荡培养2小时，取等体积涂布在琼脂糖凝胶固体培养基上，通过克隆计数，检测其对金黄色葡萄球菌的抑制能力，测试结果如图12所示：通过细菌抑制实验结果可知，在培养基中添加二甲双胍锌(ZnMet)可以有效抑制金黄色葡萄球菌的增殖，二甲双胍锌明显优于对照组和二甲双胍组。
实施例2、9-10制得的水凝胶喷雾，进行了核磁表征，结果表明制得了目标水凝胶喷雾(ZnMet-PNIPAM、ZnMet-CTS/PVA、ZnMet-PLLAPEGPLLA)。实施例2、9-10制得的水凝胶喷雾与实施例1制得的水凝胶喷雾性能相当。
本发明充分利用ZnMet-PF127等水凝胶的热敏性特点，利用其在室温下呈液态的特点，用喷雾器将其分散成喷雾，溶液便可均匀且致密的被分洒覆盖在皮肤创面，当溶液接触到皮肤创面后，由于体温的作用，几秒钟内便可形成结构致密、分布均匀的水凝胶，从而起到水凝胶物理阻隔病原微生物接的作用，最终可减少创面感染的风险，同时还能触发机体内源性凝血机制，起到暂时的凝血作用，减少创面出血与渗出。总的来说，该给药方式具有方便、经济、高效的特点。其具体原理如图1所示。
本发明利用小鼠创伤模型和烫伤模型，检测了二甲双胍锌PF127水凝胶喷雾对皮肤创伤和烫伤修复的能力，结果显示二甲双胍锌PF127水凝胶喷雾能够有效缩短皮肤愈合时间，减小皮肤创面。显示出极好的促修复能力。利用体外实验也证明，二甲双胍锌能够有效促进人成纤维细胞NIH3T3和人血管内皮细胞HUVEC的增殖。此外，二甲双胍锌还有效保留了锌离子的抑菌能力，具有促增殖和抑菌两方面的能力，即使未额外消毒，也能够有效降低伤口感染的风险，上述原因可能是二甲双胍锌PF127水凝胶喷雾促进皮肤愈合的主要原因。
需要说明的是，本文中的“室温”，如无特殊说明，约为25℃；本文中涉及数值的“约”或“左右”的含义为误差2％。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (8)

1.一种用于皮肤损伤修复产品制备中的水凝胶喷雾，其特征在于，包括温敏性水凝胶及以所述温敏性水凝胶为载体的二甲双胍锌，所述温敏性水凝胶的相变温度不高于35℃；所述二甲双胍锌的浓度为5-50μmol/L；
其中，二甲双胍锌的结构式如式（1）所示：
（1）；
所述温敏性水凝胶包括PF127水凝胶、壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶或聚左旋乳酸聚乙二醇聚左旋乳酸水凝胶中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种水凝胶喷雾，其特征在于，所述温敏性水凝胶的相变温度不低于20℃。
3.根据权利要求1所述的一种水凝胶喷雾，其特征在于，所述PF127水凝胶包括生理盐水和PF127，所述PF127水凝胶中，所述PF127的质量分数不低于5%。
4.一种如权利要求1所述的水凝胶喷雾的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将二甲双胍锌和温敏性水凝胶混合，得到所述水凝胶喷雾。
5.一种水凝胶喷雾治疗系统，其特征在于，包括喷雾装置和置于所述喷雾装置内的水凝胶喷雾，所述水凝胶喷雾包括如权利要求1-3任一项所述的水凝胶喷雾或如权利要求4所述方法制备得到的水凝胶喷雾，所述水凝胶喷雾可经喷雾装置雾化喷出。
6.一种用于皮肤损伤修复的药品，其特征在于，包括如权利要求1-3任一项所述的水凝胶喷雾或如权利要求4所述方法制备得到的水凝胶喷雾；
其中，所述二甲双胍锌的结构式如式（1）所示：
（1）。
7.如权利要求1-3任一项所述的水凝胶喷雾或如权利要求4所述方法制备得到的水凝胶喷雾或如权利要求5所述的水凝胶喷雾治疗系统或如权利要求6所述的药品在皮肤损伤修复产品制备中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述皮肤损伤包括皮肤机械损伤、皮肤烧伤或皮肤烫伤中的至少一种。
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