CN114980863A

CN114980863A - 用于基于二氧化碳的定量吸入器的药物组合物

Info

Publication number: CN114980863A
Application number: CN202180009598.9A
Authority: CN
Inventors: 约翰·P·邦廷; 萨拉·J·德克斯特; 彼得·D·霍德森; 亚历山大·D·斯洛韦
Original assignee: Jindewa Drug Controlled Release Co ltd
Current assignee: Jindewa Drug Controlled Release Co ltd
Priority date: 2020-01-16
Filing date: 2021-01-12
Publication date: 2022-08-30
Also published as: US20230057979A1; EP4090316A1; WO2021146176A1; AU2021207583A1; CA3167674A1

Abstract

加压药物组合物，其包含至少40重量％的液态二氧化碳、与液态二氧化碳形成均匀溶液的流体以及溶解或悬浮在组合物中的至少一种活性药物成分。所述组合物可以具有大于40℃的液态至超临界转变温度。此外，定量吸入器包括致动器和装配有计量阀的罐，其中所述罐容纳储器，所述储器包含用于溶解或悬浮至少一种活性药物成分的加压载体流体混合物，所述载体流体混合物包含液态二氧化碳以及在室内温度和压力下为液体的第二组分。

Description

用于基于二氧化碳的定量吸入器的药物组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年1月16日提交的美国临时专利申请号62/962,018的权益，该美国临时专利申请通过引用整体结合于此。

背景

可以使用例如加压定量吸入器(pMDI)、干粉吸入器(DPI)或雾化器将雾化药物递送至呼吸道以治疗呼吸道疾病和其他疾病。pMDI对于患有哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的许多患者是熟悉的。pMDI装置可以包括含有药物制剂的用计量阀密封的铝罐。通常，药物制剂是一种或多种药物化合物在液化氢氟烷(HFA)推进剂中的溶液和/或悬浮液。

在肺部pMDI中，密封罐可以在致动器中提供给患者，所述致动器是大体上L-形的塑料部件，其包括围绕罐的大体上垂直的管加上形成患者部分(例如，衔口(mouthpiece)或喷嘴(nosepiece))的大体上水平的管，所述患者部分可以限定吸气(或吸入)孔口。

罐典型地包括压接到适当尺寸的金属罐上的计量阀。金属罐典型地由铝制成，壁厚度为大约0.5mm。罐含有典型地包含一种或多种液体推进剂、一种或多种药物、一种或多种助溶剂和一种或多种赋形剂的制剂。为了防止制剂(主要是液体推进剂)的损失，计量阀含有形成密封的橡胶部件。

从历史上看，大多数pMDI中的推进剂是氯氟烃(CFC)。然而，由于在20世纪90年代期间规定的环境问题，导致氢氟烷(HFA)代替CFC作为pMDI中最常使用的推进剂。尽管HFA不会引起臭氧消耗，但是它们确实具有规定的高全球变暖潜能值(GWP)，其是一种物质的排放相对于相同量的二氧化碳(CO2)的排放的未来辐射效应的量度。pMDI中最常使用的两种HFA推进剂是HFA134a(CF₃CH₂F)和HFA 227(CF₃CHFCHF₃)，它们的规定的100年GWP值分别为1300至1430和3220至3350。

多年来已经提出了多种其他推进剂。其中二氧化碳(CO₂)已被提及作为用于pMDI的潜在推进剂，但是使用二氧化碳作为推进剂的pMDI产品尚未被成功开发并商业化。

概述

现已发现，尽管CO₂与其他MDI推进剂存在重大差异(诸如高得多的蒸气压以及不同的密度、极性、溶解度和组分相互作用特性)，但是可以使用CO₂来制造实用的pMDI。由于CO₂的规定的较低GWP(GWP值为1)，这可以是非常有用的。

特别地，在一些实施方案中，加压药物组合物包含约40重量％至约98重量％的液态二氧化碳、约2重量％至约60重量％的第二组分(其是与液态二氧化碳形成溶液的流体)以及溶解或悬浮在组合物中的至少一种活性药物成分。第二组分(例如，乙醇或异丙醇)的存在可以有利地增加液态至超临界相变温度，使得吸入器在正常使用温度范围内保持稳定。另外，第二组分(例如，乙醇或异丙醇)还可以降低罐内的压力，和/或增加由吸入器递送的气溶胶喷雾的温度。

附图简述

图1是根据本公开的吸入器的侧视图，所述吸入器包括罐，所述罐含有阀。

图2是CO₂的超临界点随着作为药物组合物的第二组分的乙醇或异丙醇的量变化的图。

详述

在整个本公开中，为了方便，经常使用单数形式诸如“一种(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”；除非单数单独被明确指定或由上下文明确指示，否则单数形式意指包括复数。数值范围，例如“x至y”或“从x到y”，包括x和y的端点值。

如本文中定义的，本申请中使用的一些术语具有特殊含义。所有其他术语对于技术人员来说将是已知的并且将被赋予本领域技术人员在本发明时所赋予它们的含义。

本说明书中被称为“常见的”、“常用的”、“常规的”、“典型的”、“典型地”等的要素应被理解为在本公开的组合物、制品(诸如吸入器和pMDI)和方法的上下文内是常见的；该术语并不是用来意指在现有技术中存在这些特征(更不用说是常见的)。除非另有说明，否则本申请的背景部分仅涉及现有技术。

将关于实施方案并参考某些附图来描述本公开，但是本发明不限于此。所描述的附图仅是示意性的并且是非限制性的。在附图中，为了举例说明的目的，一些要素的尺寸可能被夸大并且未按比例绘制。

图1示出了包括致动器12和罐14的pMDI 10。致动器12具有大体上细长的致动器主体16，其充当罐14的外壳。罐14插入到在致动器12的顶部处的罐开口18中。如将在下文中更详细地描述的，罐14被加压并且含有用于经由致动器12和衔口17递送至使用者的药物制剂。在其他实施方案中，衔口17可以由喷嘴(未示出)代替以能够实现经鼻递送。

在一些实施方案中，将一种或多种活性药物成分(API)溶解和/或分散或悬浮在组合物中。

在一些实施方案中，组合物包括载体流体混合物，所述载体流体混合物包含第一组分和与第一组分形成均匀溶液的第二组分。第一组分是液态二氧化碳。第二组分是可以与液态二氧化碳形成均匀溶液的流体。

二氧化碳充当推进剂以将组合物从罐14推进到衔口17中，然后到达患者。二氧化碳作为液体与一定量的气相二氧化碳(通过组合物的总蒸气压确定)一起存在于加压容器中。作为推进剂，在室温下与液态二氧化碳处于平衡的蒸气压足够高，使得气相可以作为气溶胶喷雾被排出。在一些实施方案中，组合物中的二氧化碳的浓度为约40重量％至约98重量％。在一些实施方案中，二氧化碳的浓度为约50重量％至约95重量％、约60重量％至约95重量％、约70重量％至约95重量％或约80重量％至约90重量％。在一些实施方案中，二氧化碳的浓度为约75重量％、约80重量％、约85重量％、约90重量％或约95重量％。在一些实施方案中，二氧化碳是组合物中的唯一推进剂。

在一些实施方案中，载体流体混合物中的二氧化碳的浓度为约40重量％至约98重量％。在一些实施方案中，载体流体混合物中的二氧化碳的浓度为约50重量％至约95重量％、约60重量％至约95重量％、约70重量％至约95重量％或约80重量％至约90重量％。在一些实施方案中，载体流体混合物中的二氧化碳的浓度为约75重量％、约80重量％、约85重量％、约90重量％或约95重量％。在一些实施方案中，二氧化碳是载体流体混合物中的唯一推进剂。

其他推进剂诸如氢氟烷(包括HFA-134a、HFA-227或HFA-152)可以用作次要组分。还有其他推进剂包括氢氟烯烃，其包括HFO-1234yf和HFO-1234ze。量可以包括组合物的约2重量％至约20重量％、约5重量％至约20重量％和约5重量％至约10重量％。

在一些实施方案中，组合物可以包含第二组分，所述第二组分在室温(23℃)和室内压力(1巴)下为液体。实例包括分子量为600或更小的聚乙二醇、乙醇、异丙醇、甘油、水或丙二醇。

当包含第二组分时，并且特别是当第二组分是乙醇或异丙醇时，第二组分可以以至少2重量％，诸如例如至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％或至少20重量％的最小浓度存在于组合物中。当存在时，第二组分可以以不超过60重量％，诸如例如不超过50重量％、不超过40重量％、不超过30重量％、不超过20重量％或不超过10重量％的最大浓度存在于组合物中。当第二组分不是不存在而是以高达参考浓度的量存在时，则第二组分被称为以“不超过”参考浓度的浓度存在。

在一些实施方案中，第二组分可以以这样的浓度存在于组合物中，所述浓度表征为具有由上述任何最小浓度和大于所述最小浓度的上述任何最大浓度限定的端点的范围。因此，例如，第二组分可以以2重量％至60重量％，诸如例如2重量％至50重量％、2重量％至40重量％、2重量％至30重量％、2重量％至20重量％、2重量％至10重量％、5重量％至50重量％、5重量％至40重量％、5重量％至30重量％、5重量％至20重量％或5重量％至10重量％的浓度存在于组合物中。

在一些实施方案中，第二组分可以以等于上述任何最小浓度或最大浓度的浓度存在于组合物中。因此，第二组分可以以2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％或60重量％的浓度存在于组合物中。

第二组分可以与液态二氧化碳形成溶液。在一些实施方案中，第二组分(并且特别是乙醇或异丙醇)可以有助于溶解活性药物成分(API)。在第二组分溶解一种或多种API的情况下，可能希望在添加推进剂之前初始地将API与第二组分混合以形成浓缩物。

在一些实施方案中，第二组分(并且特别是乙醇或异丙醇)可以有助于使液态至超临界相变温度偏移。纯二氧化碳的液态至超临界相变温度或临界点温度为约31℃。虽然这允许二氧化碳在室温下处于液相(具有相关的蒸气)，但是可能的是温度的小幅升高将引起二氧化碳转变为超临界状态。向超临界状态的转变引起物理性质(包括密度和溶解度)的变化。因此，二氧化碳向超临界状态的转变可能引起当二氧化碳处于其液相时在溶解状态中(in solution)的API或赋形剂的沉淀。相反，当二氧化碳处于其液相时悬浮的API或赋形剂可能开始奥斯特瓦尔德(Ostwald)熟化和/或溶解。此外，如果在二氧化碳处于超临界相时使用pMDI，那么从计量阀排出的组合物的重量将不同于当二氧化碳处于液相时从计量阀排出的组合物的重量。这将引起不正确的剂量被递送。

第二组分(并且特别是乙醇或异丙醇)的存在可以将液态至超临界相变温度提高到大于或等于约40℃、约50℃或约60℃。在一些实施方案中，将第二组分(并且特别是乙醇或异丙醇)以使得液态至超临界相变温度为约40℃至约180℃、约40℃至约150℃、约40℃至约120℃或约50℃至约100℃的量添加到组合物中。

在某些实施方案中，将第二组分以使得液态至超临界相变温度为约57℃、约85℃、约105℃、约126℃、约53℃、约89℃、约94℃或约110℃的量添加到组合物中。

在一些实施方案中，与第二组分的液相处于平衡的蒸气压对于其太低而不能作为气溶胶喷雾排出。也就是说，第二组分可以是非推进剂。第二组分(并且特别是乙醇或异丙醇)的存在可以有利地降低罐内的压力。在约20℃下，液态二氧化碳的蒸气压为约57巴。以如上所述的量提供的第二组分(并且特别是乙醇或异丙醇)可以降低组合物在约20℃下的蒸气压。在一些实施方案中，组合物在约20℃下的蒸气压小于约55巴、小于约53巴或小于约50巴。在一些实施方案中，组合物在约20℃下的蒸气压为约30至约55巴、约40至约55巴或约45至约50巴。在一些实施方案中，组合物在约20℃下的蒸气压为约46巴、约52巴或约54巴。在约40℃下，液态二氧化碳的蒸气压为约80巴。以如上所述的量添加第二组分(并且特别是乙醇或异丙醇)可以降低组合物在约40℃下的蒸气压。在一些实施方案中，组合物在约40℃下的蒸气压小于约75巴、小于约70巴或小于约65巴。在一些实施方案中，组合物在约40℃下的蒸气压为约40至约75巴、约40至约70巴或约45至约65巴。在一些实施方案中，组合物在约40℃下的蒸气压为约60巴、约65巴或约70巴。

第二组分(并且特别是乙醇或异丙醇)的存在可以有利地提高由吸入器递送的气溶胶喷雾的温度。常见推进剂诸如HFA-152a和HFA-134a的喷雾温度远低于约0℃，并且HFA-227的喷雾温度为约2℃。在一些实施方案中，组合物的喷雾温度大于约5℃、大于约8℃或大于约12℃。在一些实施方案中，组合物的喷雾温度为约8℃、约10℃或约15℃。

理想地对组合物的总量进行选择，使得在已经递送预定数量的药物剂量之后，罐中的二氧化碳的至少一部分作为液体存在。预定数量的剂量可以是约30至约200个、约60至约200个、约60至约120个、约60个、约120个、约200个或任何其他数量的剂量。罐中的组合物的总量可以为约1.0至约30.0g、约2.0至约20.0g、约5.0至约10.0g。组合物的总量典型地选择为大于预定剂量数乘以计量阀的计量体积的乘积。在一些实施方案中，组合物的总量大于预定剂量数乘以计量阀的计量体积的乘积的约1.1倍、约1.2倍、约1.3倍、约1.4倍或约1.5倍。这确保每个剂量的量在吸入器的整个生命周期内保持相对恒定。

活性药物成分(API)可以是药物、疫苗、DNA片段、激素、其他治疗或任何两种API的组合。示例性药物可以包括用于治疗呼吸系统病症的那些药物，例如支气管扩张剂、抗炎剂(例如皮质类固醇)、抗过敏剂、抗哮喘剂、抗组胺剂或抗胆碱能剂。因此，API可以包括沙丁胺醇(albuterol)、特布他林(terbutaline)、异丙托铵(ipratropium)、氧托铵(oxitropium)、泰乌托品(tiotropium)、TD 4208、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、色甘酸钠(cromolyn sodium)、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、麦角胺(ergotamine)、环孢菌素(cyclosporine)、阿地铵(aclidinium)、芜地铵(umeclidinium)、格隆铵(glycopyrrolate)、沙美特罗(salmeterol)、氟替卡松(fluticasone)、福莫特罗(formoterol)、丙卡特罗(procaterol)、茚达特罗(indacaterol)、卡莫特罗(carmoterol)、米维特罗(milveterol)、奥达特罗(olodaterol)、维兰特罗(vilanterol)、阿贝特罗(abediterol)、奥马珠单抗(omalizumab)、齐留通(zileuton)、胰岛素、喷他脒(pentamidine)、降钙素(calcitonin)、亮丙瑞林(leuprolide)、α-I-抗胰蛋白酶、干扰素、曲安西龙(triamcinolone)、任何所列药物的药用盐或酯或者任何所列药物的混合物、它们的药用盐或它们的药用酯。对于氟替卡松(fluticasone)，示例性的酯包括丙酸酯或糠酸酯；对于倍氯米松，示例性的酯是丙酸酯；并且对于莫米松，示例性的酯是糠酸酯。

在一些实施方案中，一种或多种API可以溶解在组合物中。在一些实施方案中，一种或多种API可以分散或悬浮在组合物中。在使用两种或更多种API的组合的情况下，所有的API可以被悬浮或在溶解状态中。备选地，一种或多种API可以被悬浮，而一种或多种API可以在溶解状态中。在API以颗粒形式存在(即悬浮)的情况下，它的质量中值空气动力学直径通常将在约1至约10微米、优选地约1至约5微米的范围内。

API的量可以由每次喷出的所需剂量和pMDI计量阀尺寸来确定，所述pMDI计量阀尺寸可以为约5至约200、约25至约100或约25至约65微升。每种API的浓度典型地为约0.01重量％至约1.0重量％，有时为约0.05重量％至约0.5重量％，并且因此，药物构成总组合物的相对较小的百分比。

在使用中，患者通过向下按压罐14来致动吸入器10。这将罐14移动到致动器12的主体18中并且将罐阀杆压靠在致动器杆座上，导致罐计量阀打开和释放离开衔口17进入患者口中的定量的组合物。应当理解，也可以使用其他致动模式(诸如呼吸致动)，并且将如所描述的那样操作，除了压下罐的力将由装置例如由弹簧或电机驱动螺钉响应于触发事件(诸如患者吸入)提供。

可以与本公开的药物组合物一起使用的装置包括在美国专利6,032,836(Hiscocks等人)、美国专利9,010,329(Hansen)、英国专利GB 2544128 B(Friel)和未决的美国专利申请(案卷号82728US002)中描述的那些装置。

实施例

组合物相行为

使用装有两个蓝宝石观察窗(45mm直径，10mm厚度，通过PEEK支架固定在适当位置并且用有机硅FEP封装的O形环密封)、温度探针(K型，TC Direct，UK)和压力探针(S-20型号，Wika，UK)以及四个加热器筒(50W)的不锈钢压力盒(SciMed，UK)，通过视觉评估来研究组合物相行为。将盒在室温下用液体组合物填充，使得大约65％的内部体积被组合物占据。观察组合物以寻找液相和气相之间的相边界的迹象。利用PTFE十字形搅拌棒(10mm×5mm，Thermo Fisher Scientific，Inc.，Waltham，MA)，使用磁力搅拌器以大约200rpm搅拌组合物。将组合物以每分钟大约5℃的速率加热。组合物变为超临界的点通过液相和气相之间的边界的消失目测确定。记录临界温度和压力。

罐填充/吸入器准备

使用装配有填充阀和出口阀的可再填充的两部分12g罐(Modern Combat SportsUK)来制备制剂。打开罐并且将一定量的含有组合物的非推进剂组分的液体分配到打开的罐中。罐的两半彼此附接，并且使用针式装填器(Modern Combat Sports，UK)通过填充阀从含有二氧化碳的气瓶中向罐中填充一定量的二氧化碳。将罐摇动，然后使其静置大约15分钟。

将经填充的罐的出口阀附接至装配有计量阀的密封歧管。然后将出口阀固定在打开位置，使得罐和内部歧管体积形成单个加压储器体积。计量阀是通过移除安装杯、内部垫圈、外部垫圈和弹簧而改进的20型DR 376/65/0计量阀(Coster，意大利)。添加PTFE O形环(ID 2.57mm×CS 1.78mm，Polymax，UK)，以在计量阀杆周围提供外部密封。罐-歧管-计量阀组件装配有致动器。

通过NGI的二丙酸倍氯米松(BDP)空气动力学粒径分布(APSD)

以利用高容量泵(HCP5，Copley Scientific Limited，UK)排出的30±0.5L/min的流速，使用下一代冲击器(NGI型号170，Copley Scientific Limited UK)来测定APSD，流速使用数字流量计(型号4043，TSI Instruments)测定。过滤级装配有Whatman级934-AH玻璃微纤维过滤器。使用3M Mark 6致动器(3M，Loughborough，UK)在生命周期开始时对装置(unit)进行测试，该3M Mark 6致动器具有0.25mm的出口孔口直径和0.8mm的射流长度。在测试之前，将吸入器致动五次以确保阀门起动(primed)，之后阀杆被清洁和干燥。然后利用适当的耦合器将吸入器附接至NGI并且向NGI中致动五次。使用甲醇(HPLC级，ThermoFisher Scientific，Inc.，Waltham，MA)从每个部件中回收BDP，其中使用的体积对于杆/罐为10mL，对于喉部/耦合器为30mL，对于杯1至4为5mL并且对于所有其他部件为20mL。使用摇杆站(Gentle Rocker 4515，Copley Scientific Limited UK)进行回收。使用紫外检测(Acquity H-Class UPLC，Waters Limited)，通过反相等度液相色谱来分析样品，其中参数设置如表1所示。

表1：用于BDP定量的LC参数设置

分析柱	Acquity HSS C18，2.1×50mm，1.8μm(Waters Limited)
		流动相	乙腈:水(60/40v/v)(均为HPLC级，Fisher Scientific)
样品稀释剂	甲醇(HPLC级，Fisher Scientific)
		检测波长	238nm
检测分辨率	6nm
		注入体积	4mcL
流速	0.75ml/min
		柱温	25℃
运行时间1.50	1.50min

通过NGI的硫酸沙丁胺醇空气动力学粒径分布(APSD)

如在BDP APSD测试方法中所描述的，使用下一代冲击器来测定APSD。在测试之前，将吸入器致动五次以确保阀门起动，之后阀杆被清洁和干燥。然后利用适当的耦合器将吸入器附接至NGI并且向NGI中致动六次。使用乙腈/在水中的0.1％磷酸(9:1v/v)的溶液从每个部件中回收硫酸沙丁胺醇，其中使用的体积对于喉部/耦合器为20mL，并且对于所有其他部件为10mL。使用摇杆站(Gentle Rocker，Copley Scientific Limited UK)进行回收。使用紫外检测(HP1100，Agilent Technologies UK Limited)，通过反相梯度液相色谱来分析样品，其中参数设置在表2和表3中示出。

表2：用于硫酸沙丁胺醇定量的LC参数设置

表3：用于硫酸沙丁胺醇洗脱的液相色谱梯度分布

时间(min)	0	2	2.5	5.5	6	11
							流动相A(％)	93	93	81	81	93	93
流动相B(％)	7	7	19	19	7	7

喷雾温度

使用无流量的羽流温度测试器(型号PPT 1000，Copley Scientific Limited，UK)来测定喷雾的温度。利用3M Mark 6致动器(3M，Loughborough，UK)对装置进行测试，该3MMark 6致动器具有0.25mm的出口孔口直径和0.8mm的射流长度。将吸入器多次致动以确保计量阀起动。将吸入器的衔口的出口放置在距离羽流温度测试器的入口25mm处并且垂直于该入口定向，并且将吸入器致动。

喷雾力

使用喷雾力测试器(型号SFT 1000，Copley Scientific Limited，UK)测定喷雾的力。利用3M Mark 6致动器(3M，Loughborough，UK)对装置进行测试，该3M Mark 6致动器具有0.25mm的出口孔口直径和0.8mm的射流长度。将吸入器多次致动以确保计量阀起动。将吸入器的衔口的出口放置在距离喷雾力测试器50mm处并且垂直于喷雾力测试器定向，并且将吸入器致动。

终生喷射重量(Through Life Shot Weight)

如上所述准备填充的罐并且将其连接到如上所述的吸入器。利用铝致动器对装置进行测试，该铝致动器带有具有0.319mm喷雾孔口的塑料插件。利用指向废物收集的羽流将吸入器致动。在每次喷射之前和之后测定吸入器的重量，并且根据差值确定喷射重量。结果报告为喷射重量达到近似稳态的喷射次数、稳态时产生的喷射次数以及稳态时喷射重量的平均值和标准偏差。

实施例1

根据罐填充程序，在12g罐中准备大约8g的在二氧化碳组合物中的2％(w/w)乙醇。使罐静置大约15分钟。然后将罐连接至如上所述的吸入器装置。如上所述测定喷雾力。进行三次重复分析。平均喷雾力为76mN。如上所述测定喷雾温度。进行三次重复分析。平均喷雾温度为6.3℃。

实施例2

在压力盒中准备在二氧化碳组合物中的5％(w/w)乙醇，并且根据组合物相行为测试方法进行测试。测定的临界温度为57℃。

根据罐填充程序，在12g罐中准备大约8g的在二氧化碳组合物中的5％(w/w)乙醇。使罐静置大约15分钟。然后将罐连接至如上所述的吸入器装置。如上所述测定喷雾力。进行三次重复分析。平均喷雾力为92mN。如上所述测定喷雾温度。进行三次重复分析。平均喷雾温度为4.7℃。

实施例3

在压力盒中准备在二氧化碳组合物中的10％(w/w)乙醇，并且如在组合物相行为测试方法中所述进行测试。测定的临界温度为85℃。

根据罐填充程序，在12g罐中准备大约8g的在二氧化碳组合物中的10％(w/w)乙醇。使罐静置大约15分钟。然后将罐连接至如上所述的吸入器装置。如上所述测定喷雾力。进行三次重复分析。平均喷雾力为65mN。如上所述测定喷雾温度。进行三次重复分析。平均喷雾温度为8.3℃。

根据罐填充程序，在12g罐中准备大约8.3g的在二氧化碳组合物中的10％(w/w)乙醇。使罐静置大约15分钟。然后将罐连接至如上所述的吸入器装置。如上所述测定终生喷射重量。在十一次喷射后，吸入器产生78次喷射，其平均值为58.3+/-2.5mg。

实施例4

根据罐填充程序，在12g罐中准备大约8g的在二氧化碳组合物中的20％(w/w)乙醇。使罐静置大约15分钟。然后将罐连接至如上所述的吸入器装置。如上所述测定喷雾力。进行三次重复分析。平均喷雾力为59mN。如上所述测定喷雾温度。进行三次重复分析。平均喷雾温度为9.3℃。

根据罐填充程序，在12g罐中准备大约8.2g的在二氧化碳组合物中的20％(w/w)乙醇。使罐静置大约15分钟。然后将罐连接至如上所述的吸入器装置。如上所述测定终生喷射重量。在三次喷射后，吸入器产生85次喷射，其平均值为62.0+/-0.5mg。

实施例5

根据罐填充程序，在12g罐中准备大约8g的在二氧化碳组合物中的50％(w/w)乙醇。使罐静置大约15分钟。然后将罐连接至如上所述的吸入器装置。如上所述测定喷雾力。进行三次重复分析。平均喷雾力为35mN。如上所述测定喷雾温度。进行三次重复分析。平均喷雾温度为14.8℃。

实施例6

通过将0.60g二丙酸倍氯米松添加到10.00g乙醇中来制备二丙酸倍氯米松(Teva)在乙醇(100％BP/EP Hayman)中的溶液。将乙醇溶液中的二丙酸倍氯米松的0.81g等分试样和13.05g的液态二氧化碳在压力盒中合并，并且如在组合物相行为测试方法中所述进行测试。组合物最初是澄清的(即，不含颗粒物质)并且在加热期间保持澄清，表明二丙酸倍氯米松在溶解状态中。测定的临界温度为大于85℃。在30℃下的压力为60巴。在40℃下的压力为68巴。

通过将0.23g倍氯米松添加到10ml乙醇中来制备二丙酸倍氯米松(Teva)在乙醇(99.5％Acros)中的溶液。将乙醇溶液中的二丙酸倍氯米松的0.87g等分试样和6.09g的二氧化碳添加到可再填充的12g罐中。将罐摇动，然后使其静置大约15分钟。将罐连接至吸入器装置。测定终生喷射重量。在三次喷射后，吸入器产生64次喷射，其平均值为64.5+/-0.5mg。

通过将0.24g倍氯米松添加到16.00g乙醇中来制备二丙酸倍氯米松(Teva)在乙醇(100％BP/EP，Hayman)中的溶液。将三个12g罐各自用乙醇溶液中的二丙酸倍氯米松的大约0.81g等分试样和大约7.3g的二氧化碳填充。使各个筒静置大约15分钟。将各个筒连接至吸入器装置，并且如上所述测定APSD。平均空气动力学粒径分布包括在下表中。

表4：二丙酸倍氯米松空气动力学粒径分布

实施例7

通过添加0.19g的硫酸沙丁胺醇并与16.00g的乙醇混合来制备微粉化硫酸沙丁胺醇(d92<5微米)(Teva API，Israel)和乙醇(100％BP/EP Hayman，Essex，UK)的混合物。将混合物搅拌以形成均匀的悬浮液。将三个12g罐各自用乙醇悬浮液中的硫酸沙丁胺醇(SS)的大约0.80g等分试样和大约7.3g的二氧化碳填充。使各个筒静置大约15分钟。将各个筒连接至吸入器装置，并且如上所述测定APSD。平均空气动力学粒径分布包括在下表中。

表5：硫酸沙丁胺醇空气动力学粒径分布

实施例8

通过向7.5g乙醇中添加0.29g沙丁胺醇来制备微粉化硫酸沙丁胺醇(d92<5微米)(Teva api，Israel)在乙醇(100％BP/EP Hayman，Essex，UK)中的混合物。将混合物搅拌以形成均匀的悬浮液。将乙醇悬浮液中的沙丁胺醇的0.79g等分试样和14.83g的液态二氧化碳在压力盒中合并，并且如在组合物相行为测试方法中所述进行测试。测定的临界温度为约53℃。在30℃下的压力为60巴。在40℃下的压力为69巴。

实施例9

通过向3.95g的乙醇中添加109mg的丙酸氟替卡松来制备微粉化丙酸氟替卡松(Hovione)和乙醇(100％BP/EP Hayman，Essex，UK)的混合物。将混合物搅拌以形成均匀的悬浮液。将丙酸氟替卡松的0.84g等分试样和6.4g的二氧化碳添加到可再填充的12g罐中。将罐摇动，然后使其静置大约15分钟。将罐连接至吸入器装置。测定终生喷射重量。在两次喷射后，吸入器产生62次喷射，其平均值为63.0+/-8.2mg。

实施例10

通过添加0.133g的硫酸沙丁胺醇并与7.89g的乙醇混合来制备微粉化硫酸沙丁胺醇(Teva API，Israel)和乙醇(100％BP/EP Hayman，Essex，UK)的混合物。将混合物搅拌以形成均匀的悬浮液。将12g罐用乙醇悬浮液中的硫酸沙丁胺醇(SS)的0.846g等分试样、0.862g乙醇和7.142g的二氧化碳填充。将罐摇动，然后使其静置大约15分钟。将罐连接至吸入器装置。测定终生喷射重量。在三次喷射后，吸入器产生70次喷射，其平均值为64.3+/-2.7mg。

实施例11

通过向19.52g乙醇中添加0.2566g二丙酸倍氯米松和0.0163g富马酸福莫特罗二水合物来制备二丙酸倍氯米松(Teva api，Israel)和富马酸福莫特罗二水合物(Chemopharma，Vienna，奥地利)在乙醇(100％BP/EP Hayman，Essex，UK)中的溶液。如在组合物相行为测试方法中所述，将乙醇溶液中的二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物的1.80g等分试样和15.71g的液态二氧化碳在压力盒中合并。组合物是澄清且无色的(即，不含颗粒物质)并且保持这种状态达2小时的持续时间，表明二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物在溶解状态中。

实施例12

通过向18.00g乙醇中添加0.3947g二丙酸倍氯米松、0.0253g富马酸福莫特罗二水合物和0.0659g来制备二丙酸倍氯米松(Teva)、富马酸福莫特罗二水合物(Chemopharma，Vienna，奥地利)和格隆溴铵(glycopyrronium bromide)(Inke，Barcelona，西班牙)在乙醇(100％BP/EP Hayman)中的溶液。如在组合物相行为测试方法中所述，将乙醇溶液中的二丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗二水合物和格隆溴铵的1.84g等分试样和15.53g的液态二氧化碳在压力盒中合并。组合物是澄清且无色的(即，不含颗粒物质)，表明二丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗二水合物和格隆溴铵在溶解状态中。

实施例13

在压力盒中准备在二氧化碳组合物中的15％(w/w)乙醇，并且根据组合物相行为测试方法进行测试。测定的临界温度为105℃。

实施例14

在压力盒中准备在二氧化碳组合物中的20％(w/w)乙醇，并且根据组合物相行为测试方法进行测试。测定的临界温度为126℃。

实施例15

在压力盒中准备在二氧化碳组合物中的5％(w/w)异丙醇，并且根据组合物相行为测试方法进行测试。测定的临界温度为53℃。

实施例16

在压力盒中准备在二氧化碳组合物中的10％(w/w)异丙醇，并且根据组合物相行为测试方法进行测试。测定的临界温度为89℃。

实施例17

在压力盒中准备在二氧化碳组合物中的15％(w/w)异丙醇，并且根据组合物相行为测试方法进行测试。测定的临界温度为94℃。

实施例18

在压力盒中准备在二氧化碳组合物中的20％(w/w)异丙醇，并且根据组合物相行为测试方法进行测试。测定的临界温度为110℃。

以上描述的和附图所示的实施方案仅以示例的方式呈现，而不旨在限制本公开的构思和原理。因此，本领域普通技术人员将理解，在不背离本公开的精神和范围的情况下，要素及其配置和布置的多种变化是可能的。本文引用的所有参考文献和出版物均以其整体通过引用明确地并入本公开中。本公开的多个特征和方面在所附权利要求中阐述。

Claims

1.一种加压药物组合物，所述加压药物组合物包含：

约40重量％至约98重量％的第一组分，所述第一组分是液态二氧化碳，

约2重量％至约60重量％的第二组分，所述第二组分是与液态二氧化碳形成溶液的流体，以及

溶解或悬浮在所述组合物中的至少一种活性药物成分。

2.一种加压药物组合物，所述加压药物组合物包含：

载体流体和溶解或悬浮在所述载体流体中的至少一种活性药物成分，

其中所述载体流体包含在均匀溶液中混合在一起的约40重量％至约98重量％的第一组分和约2重量％至约60重量％的第二组分，

其中所述第一组分是液态二氧化碳，并且

其中所述第二组分在室内温度和压力下是液体。

3.一种加压药物组合物，所述加压药物组合物包含：

其中所述载体流体包含约40重量％至约98重量％的第一组分和约2重量％至约60重量％的第二组分，

其中所述第一组分是推进剂，

其中所述第二组分是非推进剂，并且

其中第一推进剂组分是液态二氧化碳。

4.一种加压药物组合物，所述加压药物组合物包含：

至少约40重量％的第一组分，所述第一组分是液态二氧化碳，

一定量的第二组分，所述第二组分是与所述液态二氧化碳形成均匀溶液的流体，以及

溶解或悬浮在所述组合物中的至少一种活性药物成分，

其中所述组合物的液态至超临界转变温度为大于约40℃。

5.根据权利要求1、2或4中任一项所述的加压药物组合物，其中所述第一组分是推进剂。

6.根据权利要求3或5所述的加压药物组合物，其中二氧化碳是唯一的推进剂。

7.根据权利要求1、2或3中任一项所述的加压药物组合物，其中所述组合物的液态至超临界转变温度为大于40℃。

8.根据权利要求4或7所述的加压药物组合物，其中所述组合物的液态至超临界转变温度为约40℃至约120℃。

9.根据任一前述权利要求所述的加压药物组合物，其中所述第二组分是醇。

10.根据权利要求9所述的加压药物组合物，其中所述第二组分是乙醇或异丙醇。

11.根据任一前述权利要求所述的加压药物组合物，其中所述活性药物成分选自支气管扩张剂、皮质类固醇和抗胆碱能剂。

12.根据任一前述权利要求所述的加压药物组合物，其中所述第二组分的量为约2重量％至约20重量％。

13.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括：

计量阀，

罐，以及

致动器，其中所述罐含有根据任一前述权利要求所述的组合物。

14.根据权利要求13所述的吸入器，其中所述计量阀的尺寸为约25至约100微升。

15.根据权利要求13或14所述的吸入器，其中所述罐中的组合物的量为约1至约30mL。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的吸入器，其中所述罐含有为约30至约200个的预定数量的剂量。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的吸入器，其中所述罐中的所述组合物在20℃的压力为约30至约55巴。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的吸入器，其中所述罐中的所述组合物在40℃的压力为约40至约75巴。

19.根据权利要求13至18中任一项所述的吸入器，其中喷雾温度为大于约5℃。

20.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括致动器以及装配有计量阀的罐，其中所述罐容纳储器，所述储器包含用于溶解或悬浮至少一种活性药物成分的加压载体流体混合物，所述载体流体混合物包含在均匀溶液中混合在一起的约40重量％至约98重量％的第一组分和约2重量％至约60重量％的第二组分，其中所述第一组分是液态二氧化碳，并且其中所述第二组分在室内温度和压力下是液体。

21.一种定量吸入器，所述定量吸入器包括致动器和装配有计量阀的罐，其中所述罐容纳储器，所述储器包含用于溶解或悬浮至少一种活性药物成分的加压载体流体混合物，所述载体流体混合物包含约40重量％至约98重量％的第一组分和约2重量％至约60重量％的第二组分，其中所述第一组分是推进剂，所述第二组分是非推进剂，并且其中第一推进剂组分是液态二氧化碳。

22.根据权利要求20所述的定量吸入器，其中所述第一组分是推进剂。

23.根据权利要求21或22所述的定量吸入器，其中二氧化碳是唯一的推进剂。

24.根据权利要求20至23中任一项所述的定量吸入器，其中所述载体流体混合物的液态至超临界转变温度为大于约40℃。

25.根据权利要求20至24中任一项所述的定量吸入器，其中所述第二组分是醇。

26.根据权利要求25所述的定量吸入器，其中所述第二组分是乙醇或异丙醇。

27.根据权利要求20至26中任一项所述的定量吸入器，并且还包括至少一种活性药物成分。

28.根据权利要求27所述的定量吸入器，其中所述活性药物成分选自支气管扩张剂、皮质类固醇和抗胆碱能剂。

29.根据权利要求20至28中任一项所述的定量吸入器，其中所述第二组分的量为约2重量％至约20重量％。

30.根据权利要求20至29中任一项所述的定量吸入器，其中所述计量阀的尺寸为约25至约100微升。

31.根据权利要求20至30中任一项所述的定量吸入器，其中所述罐中的组合物的量为约1至约30mL。

32.根据权利要求20至31中任一项所述的定量吸入器，其中所述罐含有为约30至约200个的预定数量的剂量。

33.根据权利要求20至32中任一项所述的定量吸入器，其中所述罐中的所述组合物在约40℃的压力为约40至约75巴。

34.根据权利要求20至33中任一项所述的吸入器，其中喷雾温度为大于约5℃。