[go: up one dir, main page]

CN114903991A - Glp-1r受体激动剂在制备治疗肝病相关药物中的用途 - Google Patents

Glp-1r受体激动剂在制备治疗肝病相关药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114903991A
CN114903991A CN202210117831.1A CN202210117831A CN114903991A CN 114903991 A CN114903991 A CN 114903991A CN 202210117831 A CN202210117831 A CN 202210117831A CN 114903991 A CN114903991 A CN 114903991A
Authority
CN
China
Prior art keywords
week
once
loxenatide
liver disease
polyethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210117831.1A
Other languages
English (en)
Inventor
孙丹妮
周远锋
陈国梁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN114903991A publication Critical patent/CN114903991A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了GLP‑1R受体激动剂在制备治疗肝病相关药物中的用途。具体地，提供了GLP‑1R激动剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)相关药物中的用途，具体而言，本发明提供一种GLP‑1R激动剂聚乙二醇洛塞那肽在制备治疗非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎相关药物中的用途。

Description

GLP-1R受体激动剂在制备治疗肝病相关药物中的用途
技术领域
本申请属于医药领域，涉及一种GLP-1R受体激动剂在制备治疗肝病相关药物中的用途，尤其涉及一种GLP-1R受体激动剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关药物中的用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化。
普通成人NAFLD患病率10％～30％，其中10％～20％为NASH，而NASH患者10年内肝硬化发生率高达25％。据统计，目前全球NASH病人数约10亿。在西方国家，目前约1/4的人口患有非酒精性脂肪肝(NAFLD)或NASH。在中国的体检人群中35％具有脂肪肝，约有2亿的NAFLD/NASH病人，占总人口的10-20％。预计在未来10年内，随着人口和相关代谢病的持续增长，该数字将会有明显增加。
NASH发病机理复杂，与多个代谢相关的因素有关。胰岛素抵抗及脂肪代谢紊乱构成了早期对肝脏的损伤，从而在肝脏细胞内形成脂肪堆积(NAFLD)。随着疾病的发展，机体免疫调节的形成，肝脏细胞产生炎症反应，继而推动形成纤维化，最终导致肝硬化等终末期肝病症状。NASH发病缓慢，药物治疗周期长，药物的安全性将是NASH药物开发的重要考虑因素。目前，全球尚无任何针对NAFLD和NASH的治疗药物获批上市。
GLP-1R受体激动剂在人体内具有降低食欲，减少体重，降低血糖、血脂，减少肝脏脂肪，保护心脏、肝脏、肾脏等器官的作用。多年的临床应用显示GLP-1R受体激动剂安全有效，是治疗糖尿病的主要药物之一。
聚乙二醇洛塞那肽为胰高血糖样肽-1(GLP-1)受体激动剂，化学名称为组氨酰-D-丙氨酰-谷氨酰-甘氨酰-苏氨酰-苯丙氨酰-苏氨酰-丝氨酰-门冬氨酰-亮氨酰-丝氨酰-赖氨酰-谷氨酰氨酰-正亮氨酰-谷氨酰-谷氨酰-谷氨酰-丙氨酰-缬氨酰-精氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰-异亮氨酰-谷氨酰-色氨酰-亮氨酰-赖氨酰-谷氨酰氨酰-甘氨酰-甘氨酰-脯氨酰-丝氨酰-丝氨酰-甘氨酰-丙氨酰-脯氨酰-脯氨酰-脯氨酰-硫-[(3RS)-1-{3-[(2-{Nα,Nε-二[ω-甲氧基聚(氧乙烯基)羰基]赖氨酰胺}-乙基)氨基]-3-氧丙基}-2,5-二氧吡咯烷-3-基]半胱氨酰胺,结构式如下：
Figure BDA0003497214720000021
分子式为C210H325N55O69S·(C2H4O)2n，分子量为44212.65±4000Da。每周一次的注射剂型(商品名为孚来美)已在2019年获得国家药品监督管理局批准用于成人改善2型糖尿病患者的血糖控制。但其对NASH是否有预防和治疗作用，目前尚未见文献报道。
发明内容
本发明提供一种GLP-1R受体激动剂在制备治疗肝病的药物中的用途。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述GLP-1R受体激动剂选自艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、索玛鲁肽、度拉糖肽或聚乙二醇洛塞那肽，优选聚乙二醇洛塞那肽。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述肝病选自酒精性肝病(ALD)、非酒精性肝病、肝硬化或肝硬化的并发症；优选非酒精性肝病，所述非酒精性肝病选自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其相关肝硬化。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述非酒精性脂肪肝病(NAFLD)选自非酒精性脂肪肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝(NAFL)。NAFLD是一种炎症性肝病，它是由于过量饮酒以外的原因导致脂肪沉积(脂肪变性)而发生的一种炎症性肝病。NASH和NAFLD的症状可能包括但不限于疲劳、全身乏力、右上腹部钝性不适、轻度黄疸和常规血液检查中肝功能检查异常；NASH和NAFLD的并发症可能包括但不限于肝纤维化，肝癌和/或肝硬化。
在本发明优选的实施方案中，所述GLP-1R受体激动剂的给药频次为一天一次、一天二次、三天一次、一周一次、一周二次或一周三次。
在本发明进一步优选的实施方案中，GLP-1R受体激动剂的给药频次为一周一次、一周二次、一周三次或三天一次。
在本发明进一步优选的实施方案中，GLP-1R受体激动剂的单次给药剂量范围选自0.1-1000mg/kg；优选1-50mg/kg或1-20mg/kg；更优选1-10mg/kg；进一步优选1.2mg/kg、1.5mg/kg、1.8mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg或50mg/kg；最优选3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg。
在本发明进一步优选的实施方案中，GLP-1R受体激动剂的给药频次为一周一次给药，单次给药剂量选自3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg。
在本发明优选的实施方案中，提供一种聚乙二醇洛塞那肽在制备治疗肝病的药物中的用途。
在本发明更优选的实施方案中，提供一种聚乙二醇洛塞那肽在制备治疗选自非酒精性脂肪肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝(NAFL)的药物中的用途。
在本发明进一步优选的实施方案中，聚乙二醇洛塞那肽的给药频次为一周一次、一周二次、一周三次、三天一次、两天一次、一天一次、一天二次或三天一次，优选一周一次、一周二次、一周三次或三天一次。
在本发明进一步优选的实施方案中，聚乙二醇洛塞那肽的单次给药剂量选自1mg/kg-20mg/kg，优选3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg，更优选3mg/kg。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述的药物组合物中，GLP-1R受体激动剂的单位剂量为0.1-200mg，优选0.1-100mg，更优选1-100mg，进一步优选5-80mg，更进一步优选10-80mg。
另一方面，本发明提供一种GLP-1R受体激动剂治疗肝病的药物组合物，所述药物组合物包括GLP-1R受体激动剂以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明优选的方案中，所述GLP-1R受体激动剂选自艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、索玛鲁肽、度拉糖肽或聚乙二醇洛塞那肽，优选聚乙二醇洛塞那肽。
在本发明优选的方案中，所述肝病选自酒精性肝病(ALD)、非酒精性肝病、肝硬化或肝硬化的并发症；优选非酒精性肝病，所述非酒精性肝病选自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其相关肝硬化。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述非酒精性脂肪肝病(NAFLD)选自非酒精性脂肪肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝(NAFL)。
在本发明优选的实施方案中,GLP-1R受体激动剂的单位剂量为0.1-200mg，优选0.1-100mg，更优选1-100mg，进一步优选5-80mg，更进一步优选10-80mg，剂量范围具体可选0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg。
在本发明优选的实施方案中GLP-1R受体激动剂为聚乙二醇洛塞那肽，以洛塞那肽(C187H288N50O59S)计，单位剂量为0.1-200mg，优选0.1-100mg，更优选1-100mg，进一步优选5-80mg，更进一步优选10-80mg，剂量范围具体可选0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg。
在本发明优选的实施方案中，所述药物组合物施用至少一天，优选地至少一周，更优选地至少一个月，进一步优选七周，最优选地至少一年，优选地所述药物组合物长期施用。
本申请所述的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射，优选皮下注射。
在本发明还提供聚乙二醇洛塞那肽或其药物组合物在制备治疗或预防非酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝药物中的用途，经治疗后患者血清ALT和AST浓度降低。
在本发明优选的实施方案中，其中，经治疗后患者HDL-C浓度升高。
在本发明优选的实施方案中，其中，经治疗后患者血清中TC和LDL-C的浓度降低。
在本发明优选的实施方案中，其中，经治疗后显著改善患者肝脏的纤维化水平。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述药物组合物为聚乙二醇洛塞那肽注射液，以洛塞那肽(C187H288N50O59S)计，药物浓度为0.1-200mg/mL，优选0.1-100mg/mL，更优选1-100mg/mL，进一步优选5-80mg/mL，更进一步优选10-80mg/mL，剂量范围具体可选0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL。
所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本申请所述的含GLP-1R受体激动剂的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种其他非酒精性脂肪肝病治疗剂联合使用，所述非酒精性肝病为非酒精性脂肪性肝病及其相关肝硬化；更优选非酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝。
附图说明
图1为聚乙二醇洛塞那肽对C57BL/6小鼠体重的影响；
图2为聚乙二醇洛塞那肽对C57BL/6小鼠体重变化的影响；
图3为聚乙二醇洛塞那肽对小鼠肝重/体重比值的影响；
图4为聚乙二醇洛塞那肽对小鼠血清ALT浓度的影响；
图5为聚乙二醇洛塞那肽对小鼠血清AST浓度的影响；
图6为聚乙二醇洛塞那肽对小鼠血清HDL-C浓度的影响；
图7为聚乙二醇洛塞那肽对小鼠肝脏纤维化水平的影响；
图8为聚乙二醇洛塞那肽对ob/ob小鼠体重变化的影响；
图9为聚乙二醇洛塞那肽对ob/ob小鼠肝脏重量的影响；
图10为聚乙二醇洛塞那肽对ob/ob小鼠肝重/体重比值的影响；
图11为聚乙二醇洛塞那肽对ob/ob小鼠空腹血糖的影响；
图12为聚乙二醇洛塞那肽对ob/ob小鼠血清TC浓度的影响；
图13为聚乙二醇洛塞那肽对ob/ob小鼠血清LDL-C浓度的影响。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本申请，本申请的实施例仅用于说明本申请的技术方案，并非限定本申请的实质和范围。
生物评价方法
实施例1.评价聚乙二醇洛塞那肽对CDAHFD饲料诱导的C57BL/6小鼠NASH模型的实验治疗作用
1.实验材料
聚乙二醇洛塞那肽，由江苏豪森药业集团有限公司提供；
CDAHFD饲料，购自上海博派生物科技有限公司(Research Diet，A06071302)；
C57BL/6，雄性；8-10周，20-22g，实际使用21只，提供单位为上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.实验方法
造模开始当天，将21只C57BL/6小鼠根据体重随机分成两组，第一组为Blank，5只，喂养正常对照饲料，剩余动物为造模组，16只，喂养CDAHFD饲料，每周两次更换并记录饲料的剩余量和添加量，每周一次称量动物体重。
造模第3周，将造模组16只动物根据体重随机分成两组，每组8只，第一组为Vehicle组，给予溶媒；第二组为聚乙二醇洛塞那肽给药组，继续喂养CDAHFD饲料至实验终点。聚乙二醇洛塞那肽通过皮下注射给药，给药剂量3mg/kg，每3天一次，给药体积10mL/kg，持续7周。Blank组继续喂养正常饲料，不做任何给药操作。具体给实验方案见表1。
给药当天定义为Day 0。
每次给药时，动物进行称重并记录数据。
给药7周后，所有实验动物在终点前一天过夜禁食(至少16小时)。
终点当天，根据分组顺序依次安乐死所有小鼠，通过心脏采血，离心收集小鼠血清，解剖取出肝脏，切取部分组织冻存用于生化检测，剩余组织用多聚甲醛固定，用于病理分析。
实验数据用GraphPad Prism软件分析和作图。两组之间比较采用t-test方法检验。三组或多组间比较用one-way ANOVA方法检验。P<0.05定义为差异有统计学显著性。
表1.聚乙二醇洛塞那肽在CDAHFD诱导的小鼠NASH模型中给药方案
Figure BDA0003497214720000061
3.实验结果
聚乙二醇洛塞那肽在3mg/kg剂量下，皮下注射给药7周后，可显著降低CDAHFD诱导的NASH小鼠体重，降低小鼠肝脏重量和体重的比值，并显著改善小鼠肝脏的纤维化水平；显著降低小鼠血清ALT和AST浓度，以及升高血清中HDL-C浓度。实验结果如图1、2、3、4、5、6和7所示。
4.实验结论
聚乙二醇洛塞那肽(3mg/kg,s.c.,q3d*7w)能够显著改善CDAHFD诱导小鼠NASH症状，对于NASH的治疗，展现出良好的临床应用前景。
实施例2.评价聚乙二醇洛塞那肽对ob/ob小鼠脂肪肝模型的实验治疗作用。
1.实验材料
聚乙二醇洛塞那肽，由江苏豪森药业集团有限公司提供；
ob/ob，雄性，8-12周，35-50g，提供单位为江苏集萃药康生物科技股份有限公司。
2.实验方法
实验开始当天，将12只ob/ob小鼠根据体重随机分成两组，每组6只，第一组为Vehicle，第二组为聚乙二醇洛塞那肽给药组。聚乙二醇洛塞那肽通过皮下注射给药，给药剂量为2mg/kg，每3天一次，给药体积10mL/kg，共给药3次。Vehicle组给予相应的溶媒对照。具体给实验方案见表2。
给药当天定义为Day 0。
每次给药时，动物进行称重并记录数据。
终点前一天，所有实验动物过夜禁食(至少16小时)。
终点当天，所有动物称重后，通过剪尾尖采血检测小鼠空腹血糖值；然后根据分组顺序依次进行安乐死，通过心脏穿刺采血，离心收集小鼠血清，用于血生化检测。解剖取出小鼠肝脏并称重记录。
实验数据用GraphPad Prism软件分析和作图。两组之间比较采用t-test方法检验。P<0.05定义为差异有统计学显著性。
表2.聚乙二醇洛塞那肽在ob/ob小鼠脂肪肝模型中给药方案
Figure BDA0003497214720000071
3.实验结果
聚乙二醇洛塞那肽在2mg/kg剂量下，皮下注射给药3次后，可显著降低ob/ob小鼠的体重和肝脏重量，以及小鼠肝脏重量和体重的比值。另外，聚乙二醇洛塞那肽能够显著降低ob/ob小鼠的空腹血糖，以及血清中TC和LDL-C的浓度。实验结果如图8、9、10、11、12和13所示。
4.实验结论
聚乙二醇洛塞那肽(2mg/kg,s.c.,q3d*3次)能够显著改善ob/ob小鼠脂肪肝模型的相关症状，对于脂肪肝的治疗，展现出良好的临床应用前景。

Claims (10)

1.聚乙二醇洛塞那肽在制备治疗非酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述聚乙二醇洛塞那肽的单次给药剂量范围选自0.1-1000mg/kg；优选1-50mg/kg；更优选1-10mg/kg；进一步优选1.2mg/kg、1.5mg/kg、1.8mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg或50mg/kg；给药频次为一天一次、一天二次、三天一次、一周一次、一周二次或一周三次。
3.根据权利要求1-2任一项所述的用途，其特征在于，所述聚乙二醇洛塞那肽的给药频次为一周一次给药，单次给药剂量选自3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg；优选3mg/kg。
4.一种用于治疗肝病的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3任一项所述的聚乙二醇洛塞那肽以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，聚乙二醇洛塞那肽的单位剂量为0.1-200mg；优选0.1-100mg；更优选1-100mg；进一步优选5-80mg；更进一步优选10-80mg；所述药物组合物施用至少一天，优选地至少一周，更优选地至少一个月，进一步优选七周，最优选地至少一年，或者所述药物组合物长期施用；所述药物组合物的给药频次为一周一次、一周二次、一周三次、三天一次、两天一次、一天一次、一天二次或三天一次；优选一周一次、一周二次、一周三次或三天一次。
6.根据权利要求4-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，可以单独给药，或者与一种或多种其他非酒精性脂肪肝病治疗剂联合使用，所述非酒精性肝病为非酒精性脂肪性肝病及其相关肝硬化；更优选非酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝。
7.聚乙二醇洛赛那肽或其药物组合物在制备治疗或预防非酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝药物中的用途，其特征在于，经治疗后患者血清ALT和AST浓度降低。
8.根据权利要求7所述的用途，经治疗后患者HDL-C浓度升高。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，其特征在于，经治疗后患者血清中TC和LDL-C的浓度降低。
10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，经治疗后显著改善患者肝脏的纤维化水平。
CN202210117831.1A 2021-02-09 2022-02-08 Glp-1r受体激动剂在制备治疗肝病相关药物中的用途 Pending CN114903991A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021101805332 2021-02-09
CN202110180533 2021-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114903991A true CN114903991A (zh) 2022-08-16

Family

ID=82762653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210117831.1A Pending CN114903991A (zh) 2021-02-09 2022-02-08 Glp-1r受体激动剂在制备治疗肝病相关药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114903991A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10980810B2 (en) Combination therapy comprising an ACC inhibitor
RU2623023C2 (ru) Ликсисенатид и метформин для лечения диабета типа 2
RU2387454C2 (ru) Композиции и способы лечения сердечно-сосудистого заболевания
CA2664935A1 (en) Compositions for the treatment of hepatitis c and methods for using compositions for the treatment of hepatitis c
Hotta A new perspective on the biguanide, metformin therapy in type 2 diabetes and lactic acidosis
JP7617898B2 (ja) Ｅｙｐ００１を使用した改善された処置
EP3266461B1 (en) Composition comprising glutathione for use in improving or preventing nonalcoholic fatty liver disease having low liver stiffness and not complicated with diabetes
JPWO2018131626A1 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び治療薬
US20060229293A1 (en) Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C
JP6364129B2 (ja) 糖尿病の改善に供する医薬品の製造のための第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用
EA014772B1 (ru) Лечение заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо
RU2371195C2 (ru) Способ лечения вирусных инфекций
JP2007501806A5 (zh)
CN116367834A (zh) 包含衣壳蛋白抑制剂和核苷类似物的药物组合
CN114903991A (zh) Glp-1r受体激动剂在制备治疗肝病相关药物中的用途
US20190290673A1 (en) Compositions and methods for the treatment of hbv infection
WO2024120461A1 (zh) Cyp3a4/5诱导剂在治疗或缓解周围神经病变中的应用
WO2024041633A1 (zh) 一种稠环嘧啶类化合物的用途
WO2024042518A1 (en) Glp-1 receptor antagonist and methods of use thereof
CN110891574B (zh) 用于预防和/或治疗肝细胞癌的美格列明
JP2024042690A (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び／又は治療薬
EP4029503B1 (en) Drug combinations of entecavir and a tlr7 agonist for use in the treatment of hbv
CN113209108B (zh) 7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用
US11452754B2 (en) Pharmaceutical composition and uses thereof
CN115181097A (zh) 乙肝核心蛋白抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination