[go: up one dir, main page]

CN114907284A - 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114907284A
CN114907284A CN202210122028.7A CN202210122028A CN114907284A CN 114907284 A CN114907284 A CN 114907284A CN 202210122028 A CN202210122028 A CN 202210122028A CN 114907284 A CN114907284 A CN 114907284A
Authority
CN
China
Prior art keywords
membered
alkyl
radical
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210122028.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114907284B (zh
Inventor
张朝再
胡继明
安会
范丽雪
齐非
滑新星
张颜
蒋春华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Original Assignee
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd filed Critical CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Publication of CN114907284A publication Critical patent/CN114907284A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114907284B publication Critical patent/CN114907284B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一类式(I)化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐及其用途。式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年02月10日向中国国家知识产权局提交的第202110183102.1号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体而言，涉及作为SOS1抑制剂的化合物以及所述化合物的制备方法及用途。
背景技术
目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)，NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)。RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因。RAS家族蛋白具有弱的固有GTP酶活性和缓慢的核苷酸交换率。如NF1的GTP酶活化蛋白(GAP)的结合增加了RAS家族蛋白的GTP酶活性。
RAS酶的突变与肿瘤发生密切相关，在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同。在人类肿瘤中，KRAS突变(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)是最为常见的，约占85％，NRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)和HRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61)分别占12％和3％。RAS家族蛋白的改变(例如突变、过表达、基因扩增)亦已描述为针对诸如以下癌症药物的抗性机制：EGFR抗体西妥昔单抗(cetuximab)及帕尼单抗(panitumumab))及EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)。对于致癌的RAS突变体，GAP活性被削弱或大大降低，导致永久性激活，这是致癌的RAS信号传导基础。由于GTP对它的结合位点具有皮摩尔亲和力，缺乏其他明确定义的口袋，以及RAS与GEF、GAP和效应子通过扩展的和平坦的蛋白质-蛋白质相互作用表面相互作用，因此直接抑制RAS已证明是极具挑战性和难以成药的。因此，通过靶向上游鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白SOS，抑制RAS的激活可能会有新的希望。
SOS存在两个人类同种型，即SOS1和SOS2，但大多数研究都集中在SOS1上。人SOS1包括1333个氨基酸(15kDa)，由N端结构域、Dbl同源性(DH)结构域、pleckstrin同源性(PH)结构域，包括Ras交换子基序(Rem)结构域和Cdc25结构域以及C端区域。其中，PH、Rem和Cdc25为SOScat核心催化结构域的组分。
在过去的几十年中，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用获得了越来越多的认可。另外，最近，已经进行研究将合理设计和筛选平台组合以鉴定对SOS1的小分子抑制剂，即与SOS1结合并且抑制与RAS家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用的化合物。如CN110167928/CN111372932以及WO2018172250/WO2019201848，描述了喹唑啉及其类似物的SOS1抑制剂。
尽管已公开了一些SOS1小分子抑制剂，但目前还没有SOS1抑制剂开发上市，因此开发新的具有上市潜力的，具有更好药效、药代结果的化合物仍是迫切需要的。本申请设计了系列具有通式所示的新结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物呈现出优异的效果和作用，对SOS1抑制剂的开发具有积极意义。
发明概述
本申请的一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，
Figure BDA0003498725440000021
其中，
Figure BDA0003498725440000022
表示单键或双键，
Figure BDA0003498725440000023
和
Figure BDA0003498725440000024
不同时为双键，
Figure BDA0003498725440000025
和
Figure BDA0003498725440000026
不同时为双键；
当
Figure BDA00034987254400000213
为单键时，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；当
Figure BDA00034987254400000214
为双键时，X选自CRA、N；
RA每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)-C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基和5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)-C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Ra1取代；
Ra1每次出现各自独立地选自-ORc、-NRcRc、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc、-N(C1-4烷基)C(O)Rc、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc取代；
Rc每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
当
Figure BDA00034987254400000215
为单键时，Y选自C1-6烷基；当
Figure BDA0003498725440000027
为双键时，Y选自O、S；
当
Figure BDA0003498725440000028
为单键时，Z选自CH、N、O、S，当Z选自O、S时，R2不存在；当
Figure BDA0003498725440000029
为双键时，Z选自C和N，当Z选自N时，R2不存在；
当
Figure BDA00034987254400000210
为双键时，R1是O；当
Figure BDA00034987254400000211
为单键时，R1选自-O-RB、任选取代的C2-4烷基、C2-4烯基、C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基；
其中，当
Figure BDA00034987254400000212
为单键，且R1选自-O-RB时，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；
Rb1每次出现各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rc1取代；
Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
或者，当
Figure BDA0003498725440000031
为单键，且R1选自C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基时，所述C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra2取代；
Ra2每次出现独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C0-4烷基C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2、-NHC(O)ORc2、氧代基、＝NH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc2取代；
Rc2每次出现独立地选自氢、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
或者当
Figure BDA0003498725440000032
为单键，且R1选自C2-4烷基和C2-4烯基时，所述C2-4烷基和C2-4烯基任选地被一个或多个相同或不同的Rb2取代；
Rb2每次出现独立地选自-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-C(O)NHORc3和-C(O)-N(C1-4烷基)-ORc3；
Rc3每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
R2选自氢、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和卤素；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和卤素；
环A选自C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基；
R4每次出现分别独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基、-CH＝CH-C3-6环烷基、-CH＝CH-C6-10芳基、-CH＝CH-5-10元杂芳基、-CH＝CH-3-6元杂环基、-CH＝CH-CH2-C3-6环烷基、-CH＝CH-CH2-C6-10芳基、-CH＝CH-CH2-5-10元杂芳基、-CH＝CH-CH2-3-6元杂环基、-SO2-C1-4烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基、-CH＝CH-C3-6环烷基、-CH＝CH-C6-10芳基、-CH＝CH-5-10元杂芳基、-CH＝CH-3-6元杂环基、-CH＝CH-CH2-C3-6环烷基、-CH＝CH-CH2-C6-10芳基、-CH＝CH-CH2-5-10元杂芳基、-CH＝CH-CH2-3-6元杂环基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4。
本申请的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本申请所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本申请的另一方面，提供了本申请所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐或本申请所述的药物组合物在制备治疗由SOS1抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
本申请的另一方面，提供了本申请所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐或本申请所述的药物组合物在制备治疗RAS突变导致的疾病的药物中的用途。
发明详述
本申请的目的在于提供一种作为SOS1抑制剂的具有全新结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由SOS1抑制剂介导的疾病方面的用途。
本申请的一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，
Figure BDA0003498725440000041
其中，
Figure BDA0003498725440000042
表示单键或双键，
Figure BDA0003498725440000043
和
Figure BDA0003498725440000044
不同时为双键，
Figure BDA0003498725440000045
和
Figure BDA0003498725440000046
不同时为双键；
当
Figure BDA0003498725440000047
为单键时，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；当
Figure BDA0003498725440000048
为双键时，X选自CRA、N；
RA每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)-C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基和5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)-C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Ra1取代；
Ra1每次出现各自独立地选自-ORc、-NRcRc、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc、-N(C1-4烷基)C(O)Rc、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc取代；
Rc每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
当
Figure BDA0003498725440000051
为单键时，Y选自C1-6烷基；当
Figure BDA0003498725440000052
为双键时，Y选自O、S；
当
Figure BDA0003498725440000053
为单键时，Z选自CH、N、O、S，当Z选自O、S时，R2不存在；当
Figure BDA0003498725440000054
为双键时，Z选自C和N，当Z选自N时，R2不存在；
当
Figure BDA0003498725440000055
为双键时，R1是O；当
Figure BDA0003498725440000056
为单键时，R1选自-O-RB、任选取代的C2-4烷基、C2-4烯基、C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基；
其中，当
Figure BDA0003498725440000057
为单键，且R1选自-O-RB时，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；
Rb1每次出现各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rc1取代；
Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
或者，当
Figure BDA0003498725440000058
为单键，且R1选自C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基时，所述C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra2取代；
Ra2每次出现独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C0-4烷基C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2、-NHC(O)ORc2、氧代基、＝NH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc2取代；
Rc2每次出现独立地选自氢、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
或者当
Figure BDA0003498725440000059
为单键，且R1选自C2-4烷基和C2-4烯基时，所述C2-4烷基和C2-4烯基任选地被一个或多个相同或不同的Rb2取代；
Rb2每次出现独立地选自-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-C(O)NHORc3和-C(O)-N(C1-4烷基)-ORc3；
Rc3每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
R2选自氢、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和卤素；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和卤素；
环A选自C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基；
R4每次出现分别独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基、-CH＝CH-C3-6环烷基、-CH＝CH-C6-10芳基、-CH＝CH-5-10元杂芳基、-CH＝CH-3-6元杂环基、-CH＝CH-CH2-C3-6环烷基、-CH＝CH-CH2-C6-10芳基、-CH＝CH-CH2-5-10元杂芳基、-CH＝CH-CH2-3-6元杂环基、-SO2-C1-4烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基、-CH＝CH-C3-6环烷基、-CH＝CH-C6-10芳基、-CH＝CH-5-10元杂芳基、-CH＝CH-3-6元杂环基、-CH＝CH-CH2-C3-6环烷基、-CH＝CH-CH2-C6-10芳基、-CH＝CH-CH2-5-10元杂芳基、-CH＝CH-CH2-3-6元杂环基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4。
在本申请的一些实施方案中，上述式(I)中，
Figure BDA0003498725440000061
表示单键或双键，
Figure BDA0003498725440000062
和
Figure BDA0003498725440000063
不同时为双键，
Figure BDA0003498725440000064
和
Figure BDA0003498725440000065
不同时为双键；
当
Figure BDA0003498725440000066
为单键时，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；当
Figure BDA0003498725440000067
为双键时，X选自CRA、N；
RA每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)-C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基和5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)-C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Ra1取代；
Ra1每次出现各自独立地选自-ORc、-NRcRc、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc、-N(C1-4烷基)C(O)Rc、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc取代；
Rc每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
当
Figure BDA0003498725440000071
为单键时，Y选自C1-6烷基；当
Figure BDA0003498725440000072
为双键时，Y选自O、S；
当
Figure BDA0003498725440000073
为单键时，Z选自CH、N、O、S，当Z选自O、S时，R2不存在；当
Figure BDA0003498725440000074
为双键时，Z选自C和N，当Z选自N时，R2不存在；
当
Figure BDA0003498725440000075
为双键时，R1是O；当
Figure BDA0003498725440000076
为单键时，R1选自-O-RB、任选取代的C2-4烷基、C2-4烯基、C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基；
其中，当
Figure BDA0003498725440000077
为单键，且R1选自-O-RB时，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，其中所述C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；
Rb1每次出现各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rc1取代；
Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
或者，当
Figure BDA0003498725440000078
为单键，且R1选自C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基时，所述C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra2取代；
Ra2每次出现独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C0-4烷基C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2、-NHC(O)ORc2、氧代基、＝NH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc2取代；
Rc2每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
或者当
Figure BDA0003498725440000079
为单键，且R1选自C2-4烷基和C2-4烯基时，所述C2-4烷基和C2-4烯基任选地被一个或多个相同或不同的Rb2取代；
Rb2每次出现独立地选自-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-C(O)NHORc3和-C(O)-N(C1-4烷基)-ORc3；
Rc3每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
R2选自氢、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和卤素；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和卤素；
环A选自C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基；
R4每次出现分别独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基、-CH＝CH-C3-6环烷基、-CH＝CH-C6-10芳基、-CH＝CH-5-10元杂芳基、-CH＝CH-3-6元杂环基、-CH＝CH-CH2-C3-6环烷基、-CH＝CH-CH2-C6-10芳基、-CH＝CH-CH2-5-10元杂芳基、-CH＝CH-CH2-3-6元杂环基、-SO2-C1-4烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基、-CH＝CH-C3-6环烷基、-CH＝CH-C6-10芳基、-CH＝CH-5-10元杂芳基、-CH＝CH-3-6元杂环基、-CH＝CH-CH2-C3-6环烷基、-CH＝CH-CH2-C6-10芳基、-CH＝CH-CH2-5-10元杂芳基、-CH＝CH-CH2-3-6元杂环基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4。
在本申请的一些实施方案中，
Figure BDA0003498725440000081
为单键，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；其中，RA选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C4-6环烷基、-C(O)-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C4-6环烷基、-C1-6烷基-C(O)-3-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C4-6环烷基、-C(O)-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C4-6环烷基、-C1-6烷基-C(O)-3-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra1取代。
在本申请的一些实施方案中，Ra1每次出现独立地选自-ORc、-NRcRc、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc、-N(C1-4烷基)C(O)Rc、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc取代。
在本申请的一些实施方案中，Rc每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，
Figure BDA0003498725440000082
为单键，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；其中，RA选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C4-6环烷基、-C(O)-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C4-6环烷基、-C1-6烷基-C(O)-3-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C4-6环烷基、-C(O)-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C4-6环烷基、-C1-6烷基-C(O)-3-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra1取代。
在本申请的一些实施方案中，Ra1每次出现各自独立地选自-ORc、-NRcRc、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc、-N(C1-4烷基)C(O)Rc、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc取代。
在本申请的一些实施方案中，Rc每次出现各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环丁基、乙烯基、乙炔基、C4-6环烷基、C6芳基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，
Figure BDA0003498725440000091
为单键，且R1是-O-RB；
其中，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；
Rb1每次出现独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc1取代；
Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，
Figure BDA0003498725440000092
为单键，且R1是-O-RB；
其中，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，其中所述C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；
Rb1每次出现独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc1取代；
Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，
Figure BDA0003498725440000093
为单键，且R1是-O-RB；其中，RB选自C1-4烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基，所述C1-4烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；在一些实施方案中，RB选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、任选被一个或多个Rb1取代的甲基、任选被一个或多个Rb1取代的乙基、任选被一个或多个Rb1取代的C5-6环烷基、任选被一个或多个Rb1取代的5-6元杂环基。
在本申请的一些实施方案中，
Figure BDA0003498725440000094
为单键，且R1是-O-RB；其中，RB选自C1-4烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基，所述C4-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；在一些实施方案中，RB选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、任选被一个或多个Rb1取代的C5-6环烷基、任选被一个或多个Rb1取代的5-6元杂环基。
在一些实施方案中，Rb1每次出现独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)-C(O)Rc1、氧代基、C1-4烷基。
在一些实施方案中，Rb1每次出现独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)-C(O)Rc1、氧代基。
在一些实施方案中，Rc1每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；更进一步优选的，Rc1每次出现各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环丁基。
在本申请的一些实施方案中，
Figure BDA0003498725440000101
为单键，且R1选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra2取代。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003498725440000102
为单键，且R1选自C4-9环烷基、C4-9环烯基、C6-10芳基、4-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C4-9环烷基、C4-9环烯基、C6-10芳基、4-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra2取代。
在一些实施方案中，R1为选自C4单环烷基、C5单环烷基、C6单环烷基、C7单环烷基、3元/4元螺环烷基、4元/3元螺环烷基、4元/4元螺环烷基、4元/5元螺环烷基、5元/4元螺环烷基、5元/5元螺环烷基、4元/6元螺环烷基、6元/4元螺环烷基、3元/4元稠环烷基、4元/3元稠环烷基、4元/4元稠环烷基、4元/5元稠环烷基、5元/4元稠环烷基、5元/5元稠环烷基、4元/6元稠环烷基、6元/4元稠环烷基、C4单环烯基、C5单环烯基、C6单环烯基、C7单环烯基、3元/4元螺环烯基、4元/3元螺环烯基、4元/4元螺环烯基、4元/5元螺环烯基、5元/4元螺环烯基、5元/5元螺环烯基、4元/6元螺环烯基、6元/4元螺环烯基、3元/4元稠环烯基、4元/3元稠环烯基、4元/4元稠环烯基、4元/5元稠环烯基、5元/4元稠环烯基、5元/5元稠环烯基、4元/6元稠环烯基、6元/4元稠环烯基、4元单杂环基、5元单杂环基、6元单杂环基、7元单杂环基、3元/4元螺杂环基、4元/3元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、3元/4元稠杂环基、4元/3元稠杂环基、4元/4元稠杂环基、4元/5元稠杂环基、5元/4元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、4元/6元稠杂环基、6元/4元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、C6芳基、5元杂芳基、6元杂芳基的基团，其中，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Ra2取代。
在一些实施方案中，Ra2每次出现独立地选自C1-6烷基、-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2、-NHC(O)ORc2、-C0-4烷基-C(O)NRc2Rc2、氧代基、＝NH。
在一些实施方案中，Ra2每次出现独立地选自C1-6烷基、-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2、-NHC(O)ORc2、-C0-4烷基-C(O)NRc2Rc2、氧代基、＝NH，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的Rc2取代。
在一些实施方案中，Rc2每次出现独立地选自氢、OH、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；在一些实施方案中，Rc2每次出现独立地选自氢、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、C3-6环烷基、苯基、3-6元杂环基。
在一些实施方案中，Rc2每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；在一些实施方案中，Rc2每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、C3-6环烷基、苯基、3-6元杂环基。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000111
为单键，且R1选自C2-4烷基和C2-4烯基时，所述C2-4烷基和C2-4烯基任选地被一个或多个Rb2取代；
Rb2每次出现独立地选自-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-C(O)NHORc3和-C(O)N(C1-4烷基)-ORc3；
Rc3每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000112
为双键时，
Figure BDA0003498725440000113
为单键。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000114
为单键时，
Figure BDA0003498725440000115
为双键。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000116
为单键时，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；当
Figure BDA0003498725440000117
为双键时，X选自CRA、N；
RA每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基均任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的Ra1取代；Ra1每次出现各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000118
为单键时，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；当
Figure BDA0003498725440000119
为双键时，X选自CRA、N；RA每次出现独立地选自氢和C1-6烷基。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA00034987254400001110
为单键时，X选自NRA和O；当
Figure BDA00034987254400001111
为双键时，X为N；RA每次出现独立地选自氢和C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA00034987254400001112
为单键时，Z为N；当
Figure BDA00034987254400001113
为双键时，Z为C。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA00034987254400001114
为双键时，R1是O；当
Figure BDA00034987254400001115
为单键时，R1选自-O-RB、任选取代的C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA00034987254400001116
为单键时，R1选自-O-RB、任选取代的C3-6碳环基、C6-10芳基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000121
为单键时，R1选自-O-RB，RB选自C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的Rb1取代。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000122
为单键时，R1选自-O-RB，RB选自C1-6烷基、C5-6环烷基和5-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的Rb1取代。
在一些实施方案中，Rb1每次出现各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基均任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的Rc1取代；Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，Rb1每次出现各自独立地选自-ORc1、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的Rc1取代；Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基(例如，甲基、叔丁基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000123
为单键，且R1选自C3-8碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基时，所述C3-8碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的Ra2取代；
Ra2每次出现独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C0-4烷基C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2、-NHC(O)ORc2、氧代基、＝NH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的Rc2取代；
Rc2每次出现独立地选自氢、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-6元杂环基和3-6元杂芳基。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000124
为单键，且R1选自C5-6碳环基、C6芳基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基时，所述C5-6碳环基、C6芳基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的Ra2取代；
Ra2每次出现独立地选自-ORc2、-C(O)Rc2、-C0-4烷基C(O)NRc2Rc2、氧代基、C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的Rc2取代；
Rc2每次出现独立地选自氢、OH、C1-6烷基和5-6元杂环基。
在本申请的一些实施方案中，当
Figure BDA0003498725440000133
为单键，R1选自
Figure BDA0003498725440000131
Figure BDA0003498725440000132
在本申请的一些实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和卤素；在一些实施方案中，R2选自氢、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CHCH3CH3、-O-CH2CHCH3CH3、-O-CH2CH2CH2CH3；当Z选自O、S时，R2不存在。
在本申请的一些实施方案中，R2为-O-CH3。
在本申请的一些实施方案中，R3选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和卤素；在一些实施方案中，R3选自氢、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。
在本申请的一些实施方案中，环A选自C4-8的环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；在一些实施方案中，环A选自C5-6的环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基；在一些实施方案中，环A选自C6芳基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基或噻吩基。
在本申请的一些实施方案中，R4每次出现独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基，其中C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4。
在一些实施方案中，R4每次出现独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基，其中C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)的基团所取代；其中w＝0，1,2,3,4。
在一些实施方案中，R4每次出现独立地为选自氢、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、F、Cl、Br、CHF2、CF3、-O-CH3、-O-CF3、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C6芳基、5元杂芳基、6元杂芳基，所述3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C6芳基、5元杂芳基、6元杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4。
在一些实施方案中，R4每次出现独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6芳基、-O-5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6芳基、-O-CH2-5-6元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基，其中C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6芳基、-O-5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6芳基、-O-CH2-5-6元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基任选被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4。
在一些实施方案中，R4每次出现独立地选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C6芳基、3-6元杂环基，其中C6芳基和3-6元杂环基任选被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的选自羟基、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)的基团所取代；其中w＝0,1,2或3。
在一些实施方案中，R4每次出现独立地选自-NH2、-CF3、-F、-CHF2、-CF2CH3、
Figure BDA0003498725440000151
Figure BDA0003498725440000152
且w＝0,1,2或3。
在本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003498725440000153
选自
Figure BDA0003498725440000154
Figure BDA0003498725440000155
在本申请的一些实施方案中，式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，其中式(I)所示的化合物具有如式(Ia)所示结构：
Figure BDA0003498725440000156
在本申请的一些实施方案中，式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，其中，式(I)所示的化合物具有选自式(Ⅱ)～式(Ⅹ)所示的结构：
Figure BDA0003498725440000157
Figure BDA0003498725440000161
其中，式(Ⅱ)～式(Ⅹ)中各取代基定义同式(I)。
在本申请的一些实施方案中，式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，其中，式(I)所示的化合物进一步具有选自式(Ⅱ)～式(Ⅹa)所示的结构：
Figure BDA0003498725440000162
式(Ⅱ)～式(Ⅹa)中各取代基定义同式(I)。
在本申请的一些实施方案中，式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，其中，所述化合物选自如下化合物：
Figure BDA0003498725440000171
Figure BDA0003498725440000181
Figure BDA0003498725440000191
Figure BDA0003498725440000201
本申请目的还包括提供制备式(I)所示化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物的方法。
所述方法例如可以使用下述方案中示出的方法来制备，可以通过卤化及亲核取代进行连接，合成得到目标化合物。
Figure BDA0003498725440000211
另一方面，本申请还提供一种药用组合物，其包含本申请所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，以及药学上可接受的辅料。
本申请所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合物的形式的任何可接受的给药方式来进行。本申请的药物组合物可通过将本申请所示的化合物与适宜的药学上可接受的辅料相组合而制备。本申请的药物组合物可配制成固态或液态制剂。一般地，上述药物组合物可以采用制剂领域中常规的赋形剂通过常规的制备方法制备。
另一方面，本申请还提供本申请所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或本申请所述的药物组合物在制备治疗由SOS1抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述SOS1抑制剂介导的疾病为癌症或肿瘤，及其相关疾病。
另一方面，本申请还提供本申请所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或本申请所述的药物组合物在制备治疗RAS突变导致的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述RAS突变导致的疾病包括1型神经纤维瘤病(NF1)、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征(LEGIUS SYNDROME)和遗传性牙龈纤维瘤病。
另一方面，本申请还提供一种预防和/或治疗由SOS1抑制剂介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本申请的所示化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记的类似物或本申请所述药物组合物。
在一些实施方案中，所述SOS1抑制剂介导的疾病为癌症或者肿瘤，及其相关疾病。
另一方面，本申请还提供一种预防和/或治疗RAS突变导致的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本申请的所示化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记的类似物或本申请所述药物组合物。
在一些实施方案中，所述RAS突变导致的疾病包括1型神经纤维瘤病(NF1)、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征(LEGIUS SYNDROME)和遗传性牙龈纤维瘤病。
另一方面，本申请还提供用于预防和/或治疗由SOS1抑制剂介导的疾病的本申请所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记的类似物或本申请所述的药物组合物。
另一方面，本申请还提供用于预防和/或治疗RAS突变导致的疾病的本申请所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记的类似物或本申请所述的药物组合物。
另一方面，本申请还提供本申请所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或本申请所述的药物组合物在治疗由SOS1抑制剂介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供本申请所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或本申请所述的药物组合物在治疗RAS突变导致的疾病中的用途。
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本申请的各种实施方案的全面理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。
除非上下文另有要求，否则在本说明书全文和权利要求书中，词语“包括/包含(comprise)”及其变型，例如“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”应被解释为开放式的包含性含义，即作为“包括，但不限于”。
本说明书全文中引用“一个实施方案”或“一些实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本申请的至少一个实施方案中。因此，本说明书全文中在各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在一些实施方案中”不一定都指的是相同的实施方案。此外，具体特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的技术人员通常理解相同的含义。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文所用的术语“化合物”包括化合物的所有立体异构体形式、几何异构体形式、互变异构体形式和同位素形式。
术语“取代的”或“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着同一个碳原子上的两个氢原子被氧原子取代。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
“氨基”是指-NH2基团。
“羧基”是指-COOH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代基”是指＝O取代基。
“硫代基”是指＝S取代基。
“Boc”是指叔丁氧羰基。
“卤素”以及“卤代”是指F、Cl、Br、I。
除另有规定外，“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)，并且在该非芳香族环系统中不具有杂原子。“碳环基”包括“环烷基”和“环烯基”。在一些实施例中，碳环基基团具有3-12个环碳原子(“C3-12碳环基”)、或4-12个环碳原子(“C4-12碳环基”)、或3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有4到6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)、或5到7个环碳原子(“C5-7碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。
如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种稠合的(稠环基)、桥接的(桥环基)或螺接-稠合(螺环基)的环系统，如一个双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳环基环系统的元数为稠合后该碳环系统的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)或1-4个碳原子(即C1-4烷基)或2-4个碳原子(即C2-4烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。“卤代烷基”可以为C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷基或C1-4卤代烷基。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CHF2、CF2CH3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含4-12个碳原子(C4-12环烷基)、3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选4-9个碳原子(C4-9环烷基)、4-8个碳原子(C4-8环烷基)、3-6个碳原子(C3-6环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，“环烯基”是指由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成，然而，体系是不饱和的，即存在至少一个C-C双键但没有芳香族体系。在一些实施方案中，“环烯基”优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烯基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烯基)，进一步优选4-9个碳原子(C4-9环烯基)、3-6个碳原子(C3-6环烯基)、4-6个碳原子(C4-6环烯基)、5-6个碳原子(C5-6环烯基)。
除另有规定外，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。在一些实施方案中，“杂环基”优选包含3-12个环原子，进一步优选包含4-12个环原子，或4-10个环原子，或3-10个环原子，或3-8个环原子，或4-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、1,4-异噁嗪基、吡唑基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)，5至20元单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环。螺环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至9元、9元或10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环分为单螺环、双螺环或多螺环，优选为单螺环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环。螺环的非限制性实例包括
Figure BDA0003498725440000251
Figure BDA0003498725440000252
术语“螺环烷基”是指完全饱和的螺环基。
术语“螺杂环基”指螺环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。螺杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元或7至9元或10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环分为单螺杂环、双螺杂环或多螺杂环，优选为单螺杂环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环，优选各环中各自含有1个选自N、O和/或S的杂原子。螺杂环的非限制性实例包括
Figure BDA0003498725440000253
Figure BDA0003498725440000254
术语“螺杂环烷基”是指完全饱和的螺杂环基。
术语“桥环基”指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)具有5至20元环原子，并且两个环共用3个或3个以上环原子的全碳多环。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。桥环的非限制性实例包括：
Figure BDA0003498725440000261
Figure BDA0003498725440000262
术语“桥环烷基”指完全饱和的桥环基。
术语“桥杂环基”指桥环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。桥杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至9元、7元或8元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环，优选为双环或三环，更优选为双环。桥杂环的非限制性实例包括
Figure BDA0003498725440000263
术语“桥杂环烷基”指完全饱和的桥杂环基。
术语“稠环基”指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)具有5至20元环原子，并且两个环共用2个环原子的全碳多环。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。并环的非限制性实例包括：
Figure BDA0003498725440000264
Figure BDA0003498725440000265
术语“稠环烷基”指完全饱和的稠环基。
术语“稠杂环基”指并环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。稠杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至10元、7元、8元或9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环或多环桥杂环，优选为双环。稠杂环的非限制性实例包括
Figure BDA0003498725440000266
Figure BDA0003498725440000271
术语“稠杂环烷基”指完全饱和的稠杂环基。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“芳基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”表示含有5-12元结构，或优选5-10元结构，5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
上述基团可被一个或多个(例如，1个、2个或3个)取代基任选地取代。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。可以在本申请化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。
除另有规定外，术语“溶剂合物”意指本申请化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“同位素标记的类似物”是指式I至式II化合物中被同位素标记的分子，从而提供可能具有改善的药理活性的同位素标记的类似物。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何式I的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“任选取代”、“任选被……取代”、“任选……取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键的基团，所述“＝NH”是指相同取代位的两个H被同一个-NH-替代形成双键的基团。
术语“治疗”一般是指将本申请所述化合物或制剂进行给药以获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病、病症和病况的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病、病症和病况的症状，即，导致疾病或症状消退；或(c)改善或消除疾病、病症和病况或与所述疾病相关的一个或多个症状。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病症或病况，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或病况的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或病况的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体(例如人)无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本申请的有益效果为：
本申请设计了一类结构新颖的化合物，为SOS-1抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶活抑制活性研究显示，这些化合物对SOS-1都具有较强的抑制作用，可作为治疗SOS-1抑制剂介导的疾病的前景化合物。此外，本申请研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本申请的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)和/或电喷雾离子源质谱(ESI-MS)来确定的。NMR的测定使用的仪器是BrukerAVANCE III 600MHz，LC-MS使用的仪器是LCMS WATERS ACQUITY UPLC H-Class PLUS或/和SQD2；HPLC使用的仪器是WATERS e2695_2998或/和Agilent 1100。
本申请实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
术语或缩写说明：
Et：乙基
Boc：叔丁氧羰基
BOP：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
DIEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EA：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
ACN：乙腈
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
Pd(dppf)Cl2：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(amphos)2Cl2：二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)
HEPES：4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸
EDTA：乙二胺四乙酸
DTT：二硫苏糖醇
BSA：牛血清白蛋白
IGEPAL：辛基苯基-聚乙烯二醇
FRET：荧光能量共振转移
一、制备例
1、中间体A-6a的合成
Figure BDA0003498725440000301
中间体A-2的合成
在100mL的反应瓶中加入A-1(1.00g,5.05mmol)、BOP(1.12g,2.53mmol)、DIEA(1.30g,10.10mmol)和DMF(25mL)，滴加NH4OH，室温搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液倒入150mL水中，EA萃取三次，合并有机相并用水洗涤三次，无水Na2SO4干燥后浓缩除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得到目标产物A-2(897mg,4.55mmol,90％)。ESI-MS(m/z)：198.07[M+H]+。
中间体A-3的合成
在100mL的反应瓶中加入A-2(500mg,2.54mmol)、吡啶(2mL)、15mL乙腈，在0℃下滴加溶于5mL乙腈中的氯甲酸乙酯(551mg,5.08mmol)，滴加完成后，缓慢升温至体系回流。反应完成后，停止加热冷却至室温，将反应液倾倒入冷水中，有白色固体析出，过滤后即得A-3(464mg,2.08mmol,82％)。ESI-MS(m/z)：224.05[M+H]+。
中间体A-4的合成
室温下向A-3(464mg,2.08mmol)在甲烷磺酸(5mL)中的悬浮液中，添加DL-甲硫氨酸(466mg,3.12mmol)。将反应混合物加热至80℃持续16h。将反应混合物用冰水淬灭并且用2N NaOH溶液碱化。滤出沉淀物得到产物A-4(261mg,1.25mmol,60％)。ESI-MS(m/z)：210.03[M+H]+。
中间体A-5的合成
将A-4(261mg,1.25mmol)、(S)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸盐(605mg,2.50mmol)和Cs2CO3(652mg,2.00mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液加热至100℃持续12h。在减压下除去溶剂，将残余物溶解于DCM中，用NaHCO3饱和溶液萃取，并且将水相用DCM洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化，得到产物A-5(252mg,0.90mmol,72％)。ESI-MS(m/z)：280.07[M+H]+。
中间体A-6a的合成
在100mL的反应瓶中加入A-5、DIEA和适量体积的三氯氧磷，在80℃下反应2小时。反应完成后，停止加热冷却至室温，浓缩除去溶剂，所得淡黄色固体即为A-6a。ESI-MS(m/z)：298.04[M+H]+。
中间体A-6b至A-6d的合成
自不同A-1起始以合成中间体A-6a相同的方法合成中间体A-6b至A-6d
Figure BDA0003498725440000311
2、中间体B-7a的合成
Figure BDA0003498725440000312
中间体B-2的合成
将B-1(1.00g，3.70mmol)溶解于1,4-二噁烷(10mL)中。然后添加NEt3(1.03mL)，并且将溶液用氮气吹扫5min。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.74g，4.82mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.26g，0.37mmol)，并且将反应混合物加热至110℃持续反应12h。将反应用1N HCl淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得到产物B-2(550mg，2.36mmol，64％)。ESI-MS(m/z)：234.03[M+H]+。
中间体B-3的合成
将B-2(529mg，2.27mmol)溶解于THF中。在室温下添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(413mg；3.41mmol)和Ti(OEt)4(1.29g，5.68mmol)，并且将所得反应混合物加热至80℃持续5h。将反应混合物冷却至室温并且用冰水淬灭。将沉淀物溶解于乙酸乙酯中并且通过硅藻土过滤。将有机层在真空中浓缩。硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得到产物B-3(404mg,1.20mmol,53％)。ESI-MS(m/z)：337.08[M+H]+。
中间体B-4的合成
在-78℃下，向B-3(3.36g，10.00mmol)在THF(50mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.68g,18.00mmol)。将反应温度升至室温并且通过TLC监测。将反应混合物用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取并且在真空中浓缩。硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)将所述非对映体混合物分离。B-4是主要产物(2.33g,6.90mmol,69％)。ESI-MS(m/z)：339.09[M+H]+。
中间体B-6的合成
向B-4(1.70g，5.02mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(10mL)。通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物在真空中浓缩，过滤并且用Et2O洗涤以获得产物B-6。所获得的中间体B-6为HCl盐形式。ESI-MS(m/z)：235.06[M+H]+。
中间体B-7a的合成
将B-6(976mg，4.17mmol)溶解于MeOH(10mL)中，添加10％钯碳(200mg)，并且将反应用H2气体吹扫。通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物在硅藻土上过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用水洗涤得到产物B-7a。ESI-MS(m/z)：205.09[M+H]+。
自不同B-1起始以合成中间体B-7a相同的方法合成中间体B-7b至B-7f
Figure BDA0003498725440000321
Figure BDA0003498725440000331
3、中间体C-8a、C-8b的合成
Figure BDA0003498725440000332
中间体C-2的合成在100mL的反应瓶中加入C-1(1.00g,4.74mmol)、氢化钠(60％,379mg,9.48mmol)，在0℃下搅拌反应30min，随后滴加碘甲烷(1009mg,7.11mmol)，滴加完成后，缓慢升温至80℃。反应完成后，停止加热冷却至室温，将反应液倾倒入冷水中，EA萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥后浓缩除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得到目标产物C-2(981mg,4.36mmol,92％)。ESI-MS(m/z)：226.10[M+H]+。
中间体C-3的合成
在100mL的反应瓶中依次加入C-2(981mg,4.36mmol)、THF(10mL)、水(5mL)和氢氧化钠(523mg，13.08mmol)，升温至60℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，用1N的盐酸调节pH值至5，析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到C-3(699mg，3.31mmol,76％)。ESI-MS(m/z)：212.08[M+H]+。
中间体C-4的合成
在100mL的反应瓶中加入C-3(699mg，3.31mmol)、BOP(732mg,1.66mmol)、DIEA(854mg,6.62mmol)和DMF(25mL)，滴加NH4OH的DMF溶液(5mL)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液倒入150mL水中，EA萃取三次，合并有机相并用水洗涤三次，无水Na2SO4干燥后浓缩除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得到目标产物C-4(598mg,2.85mmol,86％)。ESI-MS(m/z)：211.10[M+H]+。
中间体C-5的合成
在100mL的反应瓶中加入C-4(598mg,2.85mmol)、吡啶(2mL)、15mL乙腈，在0℃下滴加溶于5mL乙腈中的氯甲酸乙酯(616mg,5.70mmol)，滴加完成后，缓慢升温至体系回流。反应完成后，停止加热冷却至室温，将反应液倾倒入冷水中，有白色固体析出，过滤后即得C-5(552mg,2.34mmol,85％)。ESI-MS(m/z)：237.08[M+H]+。
中间体C-6的合成
在室温下向C-5(552mg,2.34mmol)在甲烷磺酸(5mL)中的悬浮液中添加DL-甲硫氨酸(466mg,3.12mmol)。将反应混合物加热至80℃持续16h。将反应混合物用冰水淬灭并且用2N NaOH溶液碱化。滤出沉淀物得到产物C-6(353mg,1.59mmol,68％)。ESI-MS(m/z)：223.06[M+H]+。
中间体C-7的合成
将C-6(353mg,1.59mmol)、(S)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸盐(3.18mmol)和Cs2CO3(1037mg,3.18mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液加热至100℃持续12h。在减压下除去溶剂，将残余物溶解于DCM中，用NaHCO3(饱和)萃取，并且将水相用DCM洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。硅胶柱层析分离纯化，得到产物C-7(242mg,0.83mmol,52％)。ESI-MS(m/z)：293.11[M+H]+。
中间体C-8a的合成
在100mL的反应瓶中加入C-5(200mg，0.85mmol)、DIEA(219mg，1.70mmol)和三氯氧磷(5mL)，在80℃下反应2小时。反应完成后，停止加热冷却至室温，浓缩除去溶剂，所得淡黄色固体即为C-8a。ESI-MS(m/z)：255.05[M+H]+。
中间体C-8b的合成
在100mL的反应瓶中加入C-7(150mg，0.51mmol)、DIEA(133mg，1.02mmol)和三氯氧磷(5mL)，在80℃下反应2小时。反应完成后，停止加热冷却至室温，浓缩除去溶剂，所得淡黄色固体即为C-8b。ESI-MS(m/z)：311.07[M+H]+。
以下中间体可自不同C-1起始以与合成C-8a、C-8b相同方法获得。
Figure BDA0003498725440000341
4、中间体D-7a的合成
Figure BDA0003498725440000351
中间体D-2的合成
将D-1(15.00g，78.53mmol)溶解于甲苯(150mL)中，添加乙二醇(4.87g,78.53mmol)及催化量的对甲苯磺酸(1.35g,7.85mmol)。使反应混合物回流，直至观察到原料的完全转化为止。使溶剂在减压下蒸发，用DCM稀释残余物并用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层合并，Na2SO4干燥并在减压下浓缩。硅胶柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝10:1)，得到产物D-2(13.41g,57.33mmol,73％)。ESI-MS(m/z)：235.00[M+H]+。
中间体D-3的合成
将D-2(3135mg，11.50mmol)及B-7b(1450mg,7.67mmol)溶解于无水DMSO(10mL)中，且添加DIPEA(2670μL,15.33mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时，直至达成B-5a的完全转化为止。将反应混合物过滤且通过碱性反相色谱纯化(水：乙腈＝1:4-3:4)，得到产物D-3(2.52g,6.52mmol,85％)。ESI-MS(m/z)：388.10[M+H]+。
中间体D-4的合成
将D-3(80.00g,340.33mmol)溶解于DMSO(400mL)中，再加入碳酸铯(220.53g,680.66mmol)及丙二酸二甲酯(49.42g,374.36mmol)进行反应。将所得混合物加热至80℃持续10小时。在原料完全转化之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物且倾倒于冰冷水上。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并并用0.1N甲酸水溶液洗涤。Na2SO4干燥有机层，并在减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝10:3)，得到产物D-4(92.08g,190.58mmol,56％)。ESI-MS(m/z)：484.16[M+H]+。
中间体D-5的合成
将D-4(40.00g,120.95mmol)于DMSO(120mL)中，再加入氯化锂(20.32g,483.79mmol)搅拌反应，且加热至120℃持续2小时。在原料完全转化之后，用乙醚稀释所得反应混合物且倾倒于冰水中。用乙醚萃取水层，将有机层合并，Na2SO4干燥并在减压下浓缩。硅胶柱层析分离纯化(正己烷；乙酸乙酯＝5:1)，得到产物D-5(24.68g,58.06mmol,48％)。ESI-MS(m/z)：426.16[M+H]+。
中间体D-7a的合成
将D-5(200.0mg,0.470mmol)溶解于DMSO(2mL)及ACN(1mL)中。添加氢氧化钠水溶液(20％,313μL,1.881mmol)，且将所得混合物搅拌30分钟，直至观察到原料的完全转化为止。添加三乙胺(130μL,0.933mmol)、1-甲基-丙胺盐酸盐(62.8mg,0.583mmol)及HATU(266.3mg,0.700mmol)，且将所得混合物搅拌20分钟，直至观察到完全转化为止。添加水并用DCM稀释该混合物。用DCM萃取水层，将有机层合并并经硫酸镁干燥。所得产物D-7a。ESI-MS(m/z)：467.22[M+H]+。
以下中间体以D-7a相同合成方式获得。
Figure BDA0003498725440000361
5、中间体E-6a的合成
Figure BDA0003498725440000362
中间体E-2的合成在100mL的反应瓶中加入E-1(1.00g,4.74mmol)、氢化钠(60％,379mg,9.48mmol)，在0℃下搅拌反应30min，随后滴加碘甲烷(1009mg,7.11mmol)，滴加完成后，缓慢升温至80℃。反应完成后，停止加热冷却至室温，将反应液倾倒入冷水中，EA萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥后浓缩除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得到目标产物E-2(981mg,4.36mmol,92％)。ESI-MS(m/z)：226.10[M+H]+。
中间体E-3的合成
在100mL的反应瓶中依次加入E-2(981mg,4.36mmol)、THF(10mL)、水(5mL)和氢氧化钠(523mg，13.08mmol)，升温至60℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，用1N的盐酸调节pH值至5，析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到E-3(699mg，3.31mmol,76％)。ESI-MS(m/z)：212.08[M+H]+。
中间体E-4的合成
在100mL的反应瓶中加入E-3(699mg，3.31mmol)、BOP(732mg,1.66mmol)、DIEA(854mg,6.62mmol)和DMF(25mL)，滴加NH4OH的DMF溶液(5mL)，室温搅拌反应2h。反应完成后，将反应液倒入150mL水中，EA萃取三次，合并有机相并用水洗涤三次，无水Na2SO4干燥后浓缩除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物E-4(598mg,2.85mmol,86％)。ESI-MS(m/z)：211.10[M+H]+。
中间体E-5的合成
在100mL的反应瓶中加入E-4(598mg,2.85mmol)、吡啶(2mL)、15mL乙腈，在0℃下滴加溶于5mL乙腈中的氯甲酸乙酯(616mg,5.70mmol)，滴加完成后，缓慢升温至体系回流。反应完成后，停止加热冷却至室温，将反应液倾倒入冷水中，有白色固体析出，过滤后即得E-5(552mg,2.34mmol,85％)。ESI-MS(m/z)：237.08[M+H]+。
中间体E-6a的合成
在100mL的反应瓶中加入E-5、DIEA和适量体积的三氯氧磷，在80℃下反应2h。反应完成后，停止加热冷却至室温，浓缩除去溶剂，所得淡黄色固体即为E-6a。ESI-MS(m/z)：334.94[M+H]+。
以下中间体可自不同E-1起始以合成E-6a相同方式获得。
Figure BDA0003498725440000371
6、中间体E-7a的合成
Figure BDA0003498725440000381
向E-6a(100mg，0.32mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液中添加B-7b(86mg,0.42mmol)。将所得反应混合物在密封管中加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层在真空下浓缩，并且使用乙酸乙酯和己烷的混合物使所得固体结晶，即得化合物E-7a(49mg,0.10mmol，32％)。ESI-MS(m/z)：479.18[M+H]+。
以下中间体可自不同E-6a至E-6d起始以合成E-7a相同方式获得。
Figure BDA0003498725440000382
Figure BDA0003498725440000391
7、中间体E-10a的合成
Figure BDA0003498725440000392
中间体E-8a的合成
在惰性气氛下进行反应。将E-7a(146mg，0.3mmol)溶解于THF(2mL)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(58.5μL，0.5mmol)中并且冷却至-20℃。然后逐滴添加异丙基溴化镁(0.3mL，0.9mmol)并且将反应混合物搅拌1h。添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯酮(84mg，0.4mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应用NH4Cl饱和溶液淬灭，并且用DCM萃取。减压下除去溶剂并且将残余物溶解于DMF中。将粗产物通过色谱法使用乙腈/水纯化，得到产物E-8a(141mg,0.25mmol,82％)。ESI-MS(m/z)：573.26[M+H]+。
中间体E-9a的合成
将E-8a(57.2mg，0.1mmol)溶解于二噁烷(3mL)中，并且加入HCl的二噁烷溶液(73.9μL，4M)。将反应混合物在室温下搅拌4d。在减压下除去溶剂，得到产物E-9a。ESI-MS(m/z)：509.19[M+H]+。
中间体E-10a的合成
将E-9a(70mg，138μmol)溶解于DMF(1mL)中，添加DIPEA(93.6μL，555μmol)和TBTU(66.4mg，207μmol)并且将混合物在室温下搅拌15min。然后添加乙酸(12.4mg，207μmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物通过色谱法(乙腈/水)纯化，得到产物E-10a(55mg,100.74μmol,73％)。ESI-MS(m/z)：551.20[M+H]+。
以下中间体可自不同E-7a至E-7h起始以E-10a相同合成方式获得。
Figure BDA0003498725440000401
8、中间体F-7a的合成
Figure BDA0003498725440000402
中间体F-2的合成
将F-1(530mg，2.27mmol)溶解于THF中。在室温下添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(413mg；3.41mmol)和Ti(OEt)4(1.29g，5.68mmol)，并且将所得反应混合物加热至80℃持续5h。将反应混合物冷却至室温并且用冰水淬灭。将沉淀物溶解于乙酸乙酯中并且通过硅藻土过滤。将有机层在真空中浓缩。硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:10-1:4)，得到产物F-2(418mg,1.36mmol,60％)。ESI-MS(m/z)：307.97[M+H]+。
中间体F-3的合成
在-78℃下向F-2(3.50g，10.00mmol)在THF(50mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.61g,18.00mmol)。允许将反应温热至室温并且通过TLC监测。将反应混合物用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取并且在真空中浓缩。硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)，将所述非对映体混合物分离，得到F-3是主要产物(2.16g,7.00mmol,75％)。ESI-MS(m/z)：309.99[M+H]+。
中间体F-5的合成
将F-3(500mg,1.61mmol)溶解于1，4-二氧六环(15mL)中，随后加入联硼酸频那醇酯(1.60g,6.45mmol)、乙酸钾(632mg,6.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(943mg,1.29mmol)，在N2保护下将反应混合液加热至100℃并持续12小时。反应结束后将反应液冷却至室温，浓缩除去溶剂，残留物加水(50mL)溶解并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥后减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析(DCM：MeOH＝30：1)纯化得F-5(357mg,1.00mmol,62％)。ESI-MS(m/z)：358.16[M+H]+。
中间体F-6的合成
将F-5(500mg,1.40mmol)溶解于1，4-二氧六环(15mL)和水(3mL)中，随后加入1-(2-溴苯基)-N，N-二甲基甲胺(360mg,1.68mmol)、碳酸铯(1369mg,4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(205mg,0.28mmol)，在N2保护下将反应混合液加热至100℃并持续6小时。反应结束后将反应液冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，残留物加水50mL溶解并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥后减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析分离纯化(DCM：MeOH＝25:1)，得F-6(362mg,0.99mmol,71％)。ESI-MS(m/z)：365.16[M+H]+。
中间体F-7a的合成
将F-6(1.70g，5.02mmol)溶解在1,4-二噁烷(10mL)中，搅拌并向溶液中添加溶解在二噁烷(10mL)中的4M HCl。通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物在真空中浓缩，过滤并且用Et2O洗涤以获得产物F-7a(1.16g,4.47mmol,89％)。ESI-MS(m/z)：261.13[M+H]+。将化合物作为HCl盐分离。
以下中间体以F-7a相同合成方式获得。
Figure BDA0003498725440000411
9、中间体G-3a的合成
Figure BDA0003498725440000412
中间体G-1的合成
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,2.76mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,接着加入碘甲烷(588mg,4.14mmol)和无水碳酸铯(1.80g,5.52mmol)，体系在100℃下反应48h,LCMS监测原料无剩余。降温至室温,向反应液中加入水(50mL),乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝80:1-30:1)得到G-1(300mg,1.54mmol，56％)。ESI-MS(m/z):196.12[M+H]+。
中间体G-2的合成
将G-1(300mg,1.54mmol)溶解于冰乙酸(15mL)中，接着加入氰酸钾的水溶液(250mg,3.08mmol，5mL)，体系在室温下反应24h,然后在100℃下继续反应4h,LCMS监测原料无剩余。降温至室温,向反应液中加入水(50mL)，析出大量固体，过滤，干燥得G-2(250mg,1.21mmol,79％)。ESI-MS(m/z):207.10[M+H]+。
中间体G-3a的合成：
将G-2(250mg,1.21mmol)溶解四氯化碳(20mL)中，接着加入溴素(233mg,1.45mmol)，体系在室温下搅拌反应24h，LCMS监测原料无剩余，向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-20:1)得G-3a(300mg,1.05mmol,87％)。ESI-MS(m/z):284.98/286.98[M+H]+。
10、中间体G-3b的合成
Figure BDA0003498725440000421
中间体G-3b-1的合成
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.50g,2.76mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，接着加入碳酸铯(1.80g,5.52mmol)，碘甲烷(0.59g,4.14mmol)。体系在65℃下反应3h，LCMS监测原料无剩余。反应液过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝40:1-20:1)得到G-3b-1(0.21g，1.08mmol,产率39％)。ESI-MS(m/z):196.08[M+H]+。
中间体G-3b的合成
将G-3b-1(0.21g,1.08mmol)溶解于冰醋酸(10mL)中，接着加入氰酸钾的水溶液(0.17g,2.16mmol,2mL)。体系在室温下过夜反应。次日，体系在80℃下反应3h，LCMS监测原料无剩余。过滤，滤饼用水洗涤得到G-3b(0.16g,0.78mmol,产率72％)。ESI-MS(m/z):207.11[M+H]+。
11、中间体G-3c的合成
Figure BDA0003498725440000422
中间体G-3c-1的合成
将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,2.37mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着加入乙醛(115mg,2.61mmol)和醋酸硼氢化钠(962mg,4.54mmol)，整个体系在室温下搅拌反应48h，TLC监测跟踪直至原料无剩余，向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(正己烷:乙酸乙酯＝20:1-4:1)得到G-3c-1(500mg,2.09mmol,88％)。ESI-MS(m/z):240.10[M+H]+。
中间体G-3c的合成
将G-3c-1(500mg,2.09mmol)溶解于冰乙酸(15mL)中,接着加入氰酸钾水溶液(339mg,4.18mmol,5mL)，整个体系在室温下搅拌反应24h，然后在100℃下继续搅拌反应4h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。降温至室温，向反应液中加入水(50mL)，析出大量固体，过滤，干燥得G-3c(300mg,1.19mmol,57％)。ESI-MS(m/z):251.12[M+H]+。
二、实施例
实施例1化合物1的合成
Figure BDA0003498725440000431
向A-6b(94mg，0.39mmol)在EtOH(100mL)中的悬浮液中添加B-7a(103mg，0.50mmol)和DIPEA(126mg，0.97mmol)。将所得反应混合物在密封管中加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤得化合物1(49mg,0.12mmol，31％)。ESI-MS(m/z)：410.12[M+H]+。
以下化合物可自不同中间体起始以类似方式获得,
Figure BDA0003498725440000432
Figure BDA0003498725440000441
Figure BDA0003498725440000451
Figure BDA0003498725440000461
实施例2化合物7的合成
Figure BDA0003498725440000462
将D-7a(272mg，0.586mmol)溶解于2-丙醇(0.5mL)中。添加5N HCl水溶液(586μL,2.928mmol)，且将所得混合物在50℃下搅拌1小时，直至观察到原料的完全转化为止。利用氨水使反应混合物碱化，过滤且通过碱性反相色谱纯化(乙腈：水＝1:5-2:5)，得到化合物7(128mg,0.32mmol,54％)。ESI-MS(m/z)：405.18[M+H]+。
以下化合物可自中间体D-7b至D-7e起始以合成化合物7相同方法获得。
Figure BDA0003498725440000463
Figure BDA0003498725440000471
实施例3化合物14的合成
Figure BDA0003498725440000472
将E-7d(95mg，206μmol)、1-乙基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(103mg，412μmol)、Pd(amphos)2Cl2(15mg，21μmol)和Na2CO3(44mg，412μmol)溶解于二噁烷(5mL)、水(0.2mL)和EtOH(0.2mL)的混合物中，在50℃下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用水淬灭并且用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物14(61mg,122μmol,59％)。ESI-MS(m/z)：505.24[M+H]+。
以下化合物可以从不同的中间体开始以合成化合物14相同的方法获得。
Figure BDA0003498725440000473
Figure BDA0003498725440000481
实施例4化合物15的合成
Figure BDA0003498725440000482
将E-10a(10mg，18.18μmol)溶解于THF(1mL)中，再加入NaH(3mg，72.70μmol)。将反应混合物在室温下搅拌5d，然后将反应用水淬灭，用DCM萃取并且在减压下除去溶剂。将粗产物通过色谱法(乙腈/水)纯化，得到产物15(7mg,14μmol,79％)。ESI-MS(m/z)：515.22[M+H]+。
以下化合物可以中间体E-10b至E-10c开始以合成化合物15相同的方法获得。
Figure BDA0003498725440000491
实施例5化合物37的合成
Figure BDA0003498725440000492
在惰性气氛下进行反应。将E-7h(158mg，0.30mmol)溶解于超干THF(10mL)中，再加入1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(60μL,0.50mmol)，并冷却至-20℃。然后逐滴加入异丙基溴化镁(0.3mL,0.90mmol)并且将反应混合物搅拌1h。添加N-乙酰基-4-哌啶酮(63mg,0.45mmol)并将反应液在室温下搅拌12h。将反应液用NH4Cl(饱和)淬灭并用DCM萃取三次(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后在减压下除去溶剂。粗产物经色谱法(乙腈/水)纯化，得到化合物37(113mg,0.19mmol,64％)。ESI-MS(m/z)：590.27[M+H]+。
化合物44
化合物44以合成化合物37相同的方法获得，ESI-MS(m/z)：534.22[M+H]+。
实施例6化合物40的合成
Figure BDA0003498725440000493
将C-6-2(50mg，0.21mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入B-7b(72mg，0.32mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(124mg，0.28mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(97mg，0.64mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到化合物40(30mg，0.074mmol,35％)。ESI-MS(m/z)：408.12[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.61-7.56(m,2H),6.79(s,1H),5.64-5.61(m,1H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.45(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例7化合物45的合成
Figure BDA0003498725440000501
化合物45的合成
将G-3b(50mg，0.24mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入B-7a(74mg，0.36mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(140mg，0.31mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(55mg，0.36mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物45(37mg，0.094mmol,39％)。ESI-MS(m/z)：393.13[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),6.83-6.80(m,2H),6.71(s,1H),5.56(s,2H),5.49-5.47(m,1H),3.85(s,3H),3.42(s,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例8化合物46的合成
Figure BDA0003498725440000502
化合物46的合成：
将G-3c(40mg,0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,接着加入B-7a(50mg,0.24mmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(73mg,0.48mmol),六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(93mg,0.21mmol),整个体系在室温下搅拌反应24h,TLC监测跟踪直至原料无剩余,向反应液中加入水(50mL),乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到化合物46(40mg,0.092mmol,58％)。ESI-MS(m/z):437.20[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(s,1H),6.83-6.80(m,3H),6.72(s,1H),5.57(s,2H),5.50-5.48(m,1H),4.14(q,J＝6.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),1.53(d,J＝6.0Hz,3H),1.16(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例9化合物47的合成
Figure BDA0003498725440000511
中间体47-1的合成：
将C-6(100mg，0.45mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入碘代异丙烷(84mg，0.50mmol)、碳酸钾(124mg，0.90mmol)，体系在100℃下反应2h，LCMS监测原料无剩余。反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝80:1-40:1)，得到47-1(75mg，0.28mmol,63％)ESI-MS(m/z):264.98[M+H]+。
化合物47的合成：
将47-1(75mg，0.28mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入B-7b(96mg，0.42mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(163mg，0.36mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(130mg，0.84mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝33:1)，得到化合物47(40mg，0.092mmol,33％)。ESI-MS(m/z)：436.14[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.25(d,J＝12Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J＝6.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),6.79(s,1H),5.64-5.61(m,1H),4.66-4.63(m,1H),3.90(s,3H),3.46(s,3H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H),1.33-1.24(m,6H)。
实施例10化合物48的合成
Figure BDA0003498725440000512
中间体48-1的合成
在50mL的反应瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，C-6(50mg，0.23mmol)、(S)-3-羟基四氢呋喃对甲苯磺酸酯(56mg，0.23mmol)和碳酸铯(90mg，0.28mmol)。反应体系升温至100℃下反应2h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残留物通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到48-1(30mg，0.10mmol,45％)。ESI-MS(m/z)：293.12[M+H]+。
化合物48的合成
在50mL的反应瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、48-1(25mg，0.086mmol)、B-7b(29mg,0.13mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(53mg,0.12mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(41mg,0.27mmol)，室温搅拌过夜。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到48(5mg，0.011mmol,13％)。ESI-MS(m/z)：464.17[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),6.82(s,1H),5.65-5.62(m,1H),5.10-5.08(m,1H),3.95(s,3H),3.92-3.89(m,2H),3.86-3.84(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.46(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.00-1.98(m,1H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例11化合物49的合成
Figure BDA0003498725440000521
中间体49-1的合成
合成方法同化合物48-1，只是用(R)-3-羟基四氢呋喃对甲苯磺酸酯代替(S)-3-羟基四氢呋喃对甲苯磺酸酯，得到49-1，收率为72％，ESI-MS(m/z)：293.11[M+H]+。
化合物49的合成
合成方法同化合物48，只是用49-1代替48-1，得到49，收率为22％。ESI-MS(m/z)：464.20[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),6.81(s,1H),5.65-5.60(m,1H),5.09-5.08(m,1H),3.94(s,3H),3.91-3.87(m,2H),3.84-3.82(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.45(s,3H),2.24-2.18(m,1H),2.00-1.98(m,1H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例12化合物50的合成
Figure BDA0003498725440000522
中间体50-1的合成
合成方法同化合物48-1，只是用(R)-3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-3-羟基四氢呋喃对甲苯磺酸酯，得到50-1，收率为80％，ESI-MS(m/z)：392.17[M+H]+。
化合物50的合成
合成方法同化合物48，得到化合物50，收率为18％。ESI-MS(m/z)：563.24[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.23(m,1H)，7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),6.82(s,1H),5.64-5.59(m,1H),5.04-4.98(m,1H),3.93(s,3H),3.56-3.53(m,1H),3.45(s,3H),3.43-3.39(m,3H),2.08-2.05(m,2H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H),1.41(d,J＝13.2Hz,9H).
实施例13化合物51的合成
Figure BDA0003498725440000531
化合物51的合成
在50mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷(5mL)，50(120mg，0.21mmol)和三氟乙酸(1mL)。室温搅拌反应2h。TLC监控反应完毕，减压浓缩除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(30mL)中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后除去溶剂得粗产物。粗产物经薄层层析色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物51(80mg，0.17mmol,82％)。ESI-MS(m/z)：463.19[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.62-7.57(m,2H),6.84(s,1H),5.65-5.60(m,1H),5.10-5.09(m,1H),3.95(s,3H),3.51-3.49(m,1H),3.48(s,3H),3.44-3.41(m,1H),3.40-3.35(m,2H),2.18-2.15(m,2H),1.91(s,1H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例14化合物52的合成
Figure BDA0003498725440000532
在50mL的反应瓶中依次加入51(20mg，0.043mmol)、甲酸(1mL)和甲醛水溶液(2mL)。70℃搅拌反应6h。TLC监控反应完毕，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取水相(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，残留物经薄层层析色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝100：3：1)，得到化合物52(15mg，0.031mmol,73％)。ESI-MS(m/z)：477.20[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),6.84(s,1H),5.67-5.62(m,1H),5.13-5.09(m,1H),3.96(s,3H),3.46(s,3H),3.12-3.08(m,2H),2.78-2.75(m,2H),2.50(s,3H),2.14-2.02(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例15化合物53的合成
Figure BDA0003498725440000533
中间体53-1的合成：
将C-6(150mg，0.68mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入(S)-3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(253mg，0.75mmol)、碳酸铯(264mg，0.82mmol)，体系在100℃下反应3h，LCMS监测原料无剩余。反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-25:1)，得到53-1(105mg，0.27mmol,40％)。ESI-MS(m/z):392.10[M+H]+
化合物53的合成：
将53-1(105mg，0.27mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入B-7b(91mg，0.41mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(154mg，0.35mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(122mg，0.81mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到化合物53(88mg，0.16mmol,59％)。ESI-MS(m/z)：563.22[M+H]+。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.27(m,1H),7.83(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.61-7.53(m,2H),6.82(s,1H),5.62-5.61(m,1H),5.03-5.00(m,1H),3.93(s,3H),3.54-3.43(m,4H),3.41(s,3H),2.09-2.05(m,2H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.42-1.40(m,9H).
实施例16化合物54的合成
Figure BDA0003498725440000541
将53(70mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，接着加入三氟乙酸(2mL)，体系在室温下反应3h。LCMS监测原料无剩余，减压蒸除反应液溶剂，残留物加入水(5mL)，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8-9，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝5:1)，得到化合物54(25mg，0.054mmol,45％)。ESI-MS(m/z)：463.13[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.61-7.58(m,2H),6.81(s,1H),5.64-5.62(m,1H),5.03-5.02(m,1H),3.93(s,3H),3.45(s,3H),3.25-3.11(m,4H),2.10-2.08(m,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例17化合物55的合成
Figure BDA0003498725440000542
将54(30mg，0.065mmol)溶解于甲酸(4mL)中，接着加入37％甲醛水溶液(2mL)，体系在70℃反应12h。LCMS监测原料无剩余，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为7-8，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝100:2.5:1)，得到化合物55(18mg，0.038mmol,58％)。ESI-MS(m/z)：477.23[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.72(m,3H),7.62-7.57(m,2H),6.81(s,1H),5.66-5.62(m,1H),5.04-5.03(m,1H),3.94(s,3H),3.46(s,3H),3.05(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.66(m,1H),2.42(s,3H),2.40-2.34(m,1H),1.88-1.86(m,1H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例18化合物56的合成
Figure BDA0003498725440000551
中间体56-1的合成
将C-6(150mg，0.68mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(264mg，0.74mmol)、碳酸钾(186mg，1.36mmol)，体系在100℃下反应3h，LCMS监测原料无剩余。反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝70:1-20:1)，得到56-1(120mg，0.30mmol,产率44％)。ESI-MS(m/z)：406.11[M+H]+。
中间体56-2的合成
将56-1(120mg，0.30mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入B-7b(100mg，0.45mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(170mg，0.39mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(135mg，0.90mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到56-2(70mg，0.12mmol,41％)。ESI-MS(m/z)：577.26[M+H]+。
中间体56-3的合成
将56-2(35mg，0.061mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，接着加入三氟乙酸(2mL)，体系在室温下反应3h。LCMS监测原料无剩余，减压蒸除反应液溶剂，残留物加入水(5mL)，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8-9，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝5:1)，得到56-3(23mg，0.048mmol,79％)。ESI-MS(m/z)：477.15[M+H]+。
化合物56的合成
将56-3(23mg，0.048mmol)溶解于甲酸(4mL)中，接着加入37％甲醛水溶液(2mL)，体系在70℃反应12h。LCMS监测原料无剩余，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为7-8，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝100:2.5:1)，得到化合物56(10mg，0.020mmol,42％)。ESI-MS(m/z)：491.17[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.34(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J＝12.0Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),6.81(s,1H),5.63-5.60(m,1H),4.41-4.40(m,1H),3.95(s,3H),3.45(s,3H),3.05-2.91(m,4H),2.43(s,3H),1.99-1.97(m,2H),1.80-1.78(m,2H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例19化合物57的合成
Figure BDA0003498725440000561
中间体57-1的合成：
将G-3a(300mg,1.05mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,接着加入B-7b(239mg,1.27mmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(484mg,3.18mmol),六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(610mg,1.38mmol),整个体系在室温下搅拌反应24h,TLC监测跟踪直至原料无剩余,向反应液中加入水(50mL),乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到57-1(350mg,0.77mmol,73％)。ESI-MS(m/z)：456.10[M+H]+。
化合物57的合成：
将57-1(50mg,0.11mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中,接着加入碳酸铯(72mg,0.22mmol),1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频那醇酯(40mg,0.17mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(4.4mg,0.006mmol),用氮气置换三次,使整个体系处于氮气的氛围下。体系在100℃下回流搅拌,反应3h,TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL),乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1)，得到化合物57(27mg,0.056mmol,51％)。ESI-MS(m/z)：485.21[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝6.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.63-7.58(m,3H),6.83(s,1H),6.48(d,J＝12Hz,1H),5.63-5.59(m,1H),3.95(s,3H),3.52(s,3H),3.49(s,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例20化合物58的合成
Figure BDA0003498725440000562
中间体58-1的合成：
将G-3a(300mg,1.05mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,接着加入B-7a(260mg,1.27mmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(484mg,3.18mmol),六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(610mg,1.38mmol),整个体系在室温下搅拌反应24h,TLC监测跟踪直至原料无剩余,向反应液中加入水(50mL),乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到58-1(320mg,0.68mmol,65％)。ESI-MS(m/z)：471.10[M+H]+。
化合物58的合成：
将58-1(52mg,0.11mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入碳酸铯(72mg,0.22mmol)，1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频那醇酯(40mg,0.17mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(4.4mg,0.006mmol)，用氮气置换三次,使整个体系处于氮气的氛围下。体系在100℃下回流搅拌,反应3h，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1)，得到化合物58(31mg,0.062mmol，56％)。ESI-MS(m/z)：500.21[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.63(d,J＝12Hz,1H),6.84-6.81(m,3H),6.71(s,1H),6.49(d,J＝6.0Hz,1H),5.56(s,2H),5.50-5.45(m,1H),3.96(s,3H),3.52(s,3H),3.50(s,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例21化合物59的合成
Figure BDA0003498725440000571
化合物59的合成：
将57-1(50mg,0.11mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入碳酸铯(72mg,0.22mmol)、3-羟甲基苯硼酸(21mg,0.14mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(4.4mg,0.006mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下。体系在100℃下回流搅拌，反应3h，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物59(30mg,0.062mmol,56％)。ESI-MS(m/z)：484.22[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.32(m,2H),6.85(s,1H),5.63-5.59(m,1H),5.25(t,J＝6.0Hz,1H),4.58(d,J＝4Hz,2H),3.93(s,3H),3.51(s,3H),1.57(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例22化合物60的合成
Figure BDA0003498725440000581
将57-1(50mg，0.11mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入(4-氨基甲酰基苯基)硼酸(27mg，0.17mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg，0.01mmol)和碳酸铯(107mg，0.33mmol)，氮气置换三次，体系在100℃下反应3h。LCMS监测原料无剩余，减压蒸除溶剂，残留物中加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物60(25mg，0.050mmol,46％)。ESI-MS(m/z)：497.16[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.47(d,J＝6.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.97-7.96(m,2H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.63-7.57(m,4H),7.41(s,1H),6.87(s,1H),5.61-5.60(m,1H),3.95(s,3H),3.51(s,3H),1.56(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例23化合物61的合成
Figure BDA0003498725440000582
将57-1(50mg，0.11mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入(3-氨基甲酰基苯基)硼酸(27mg，0.17mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg，0.01mmol)和碳酸铯(107mg，0.33mmol)，氮气置换三次，体系在100℃下反应3h。LCMS监测原料无剩余，减压蒸除溶剂，残留物中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物经薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝33:1)，得到化合物61(30mg，0.060mmol,55％)。ESI-MS(m/z)：497.15[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.47(d,J＝6.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.43(s,1H),6.87(s,1H),5.61-5.60(m,1H),3.94(s,3H),3.52(s,3H),1.56(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例24化合物62的合成
Figure BDA0003498725440000583
中间体62-1的合成：
将57-1(300mg,0.66mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，接着加入碳酸铯(420mg,1.29mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(263mg,0.85mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(29mg,0.04mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下。体系在100℃下回流搅拌，反应3h，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1)，得到62-1(220mg,0.39mmol,60％)。ESI-MS(m/z)：559.31[M+H]+。
化合物62的合成：
将62-1(150mg,0.27mmol)溶解于2M盐酸/甲醇溶液(10mL)中，体系在室温条件下搅拌过夜，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，直接用作下一步。将浓缩的粗品再次溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着加入三乙胺(54mg,0.54mmol)和乙酰氯(25mg,0.32mmol)，体系在室温下搅拌反应24h，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到化合物62(55mg,0.11mmol,41％)。ESI-MS(m/z)：501.20[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝6.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),6.75(s,1H),5.87-5.85(m,1H),5.61-5.59(m,1H),4.16-4.10(m,2H),3.94(s,3H),3.66-3.61(m,2H),3.46(s,3H),2.08-2.06(m,2H),2.30(s,3H),1.57(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例25化合物63的合成
Figure BDA0003498725440000591
化合物63的合成：
将62-1(151mg,0.27mmol)溶解于2M盐酸/甲醇溶液(10mL)中，体系在室温条件下搅拌过夜，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，直接用作下一步。将浓缩的粗品再次溶解于甲酸(20mL)中，然后加入甲醛水溶液(5mL)。体系在70℃下搅拌反应24h,TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-10:1)，得到化合物63(37mg,0.078mmol,29％)。ESI-MS(m/z)：473.25[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),6.78(s,1H),5.81-5.77(m,1H),5.60-5.58(m,1H),3.92(s,3H),3.45(s,3H),3.05-3.00(m,2H),2.57-2.55(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.30(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例26化合物64的合成
Figure BDA0003498725440000601
中间体64-1的合成
将C-6(300mg，1.35mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，接着加入溴乙酸乙酯(336mg，2.03mmol)、碳酸钾(373mg，2.70mmol)，体系在100℃下反应2h，LCMS监测原料无剩余。反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝70:1-50:1)，得到64-1(142mg,0.46mmol,34％)。ESI-MS(m/z)：309.07[M+H]+。
化合物64的合成
将64-1(142mg，0.46mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，接着加入B-7b(156mg，0.69mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(265mg，0.60mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(210mg，1.38mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝80:1-50:1)，得到化合物64(90mg，0.19mmol,41％)。ESI-MS(m/z)：480.18[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.73(s,1H),7.71(d,J＝6.0Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),6.83(s,1H),5.64-5.59(m,1H),4.84(s,2H),4.20-4.19(m,2H),3.96(s,3H),3.46(s,3H),1.58(d,J＝12.0Hz,3H),1.22(t,J＝6.0Hz,3H).
实施例27化合物65的合成
Figure BDA0003498725440000602
将64(20mg，0.042mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼氢化锂(2mg，0.092mmol)，体系在室温下反应3h。LCMS监测原料无剩余，反应用水淬灭，之后加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残留物经薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:3)，得到化合物65(10mg，0.023mmol,54％)。ESI-MS(m/z)：438.12[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.72(m,3H),7.61-7.60(m,2H),6.80(s,1H),5.65-5.60(m,1H),4.97(d,J＝6.0Hz,1H),4.09-4.07(m,2H),3.94(s,3H),3.80-3.79(m,2H),3.46(s,3H),1.59(d,J＝12.0Hz,3H).
实施例28化合物66的合成
Figure BDA0003498725440000611
将C-6-2(70mg，0.30mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着加入B-7e(107mg，0.45mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(170mg，0.39mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(135mg，0.90mmol)，体系在室温下反应8h。LCMS监测原料无剩余，反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到化合物66(40mg，0.095mmol,32％)。ESI-MS(m/z)：422.18[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.28(d,J＝6.0Hz,1H),6.80(s,1H),5.78-5.76(m,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.45(s,3H),2.04(t,J＝12Hz,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例29化合物67的合成
Figure BDA0003498725440000612
将C-6-2(250mg,1.06mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，接着加入B-7f(263mg,1.27mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(484mg,3.18mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(610mg,1.38mmol)，整个体系在室温下搅拌反应24h，TLC监测跟踪直至原料无剩余，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到化合物67(302mg,0.71mmol,67％)。ESI-MS(m/z)：426.17[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.40-7.37(m,1H),6.79(s,1H),5.77-5.72(m,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.44(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例30化合物68的合成
Figure BDA0003498725440000613
将40(301mg,0.74mmol)溶解于甲苯(30mL)中，接着加入劳森试剂(599mg,1.48mmol)，整个体系回流搅拌反应3h，TLC监测跟踪直至原料无剩余，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物68(156mg,0.37mmol,50％)。ESI-MS(m/z)：424.10[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.76-7.74(m,2H),7.63-7.59(m,1H),6.97(s,1H),5.80-5.76(m,1H),4.07(s,3H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例31化合物69的合成
Figure BDA0003498725440000621
中间体69-1的合成：
将7-二甲氧基-2,4-喹唑啉二酮(140mg,0.63mmol)溶解于三氯氧磷(20mL)中，整个体系在105℃下搅拌反应8h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。直接减压除去反应液中的溶剂，残留物经柱层析分离纯化(正己烷:乙酸乙酯＝20:1-4:1)，得到69-1(140mg，0.54mmol，86％)。ESI-MS(m/z):259.01[M+H]+。
中间体69-2的合成：
将69-1(140mg,0.54mmol)溶解于异丙醇(20mL)中，接着加入B-7b(123mg,0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(279mg,2.16mmol)，整个体系在105℃下搅拌反应48h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。反应完全后将反应体系降温至室温，向反应液中加入50mL水淬灭反应，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。有机相经饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1),得到69-2(100mg,0.24mmol,产率45％)。ESI-MS(m/z):412.12[M+H]+。
化合物69的合成：
将69-2(100mg,0.24mmol)溶解于冰乙酸(20mL)中，整个体系在90℃下搅拌反应8h，TLC监测跟踪直至原料无剩余，反应完全后直接减压除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-15:1)，得到化合物69(60mg,0.15mmol,产率63％)。ESI-MS(m/z):394.13[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.26(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.63-7.58(m,2H),6.67(s,1H),5.65-5.61(m,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),1.60(d,J＝6.0Hz,3H).
三、生物活性测定实验：
1.K-RasG12D与hSOS1的结合分析
此测定法可用于检查化合物抑制SOS1与KRAS G12D之间的蛋白-蛋白相互作用的效力。通过均相时间分辨荧光(HTRF)检测由抗GST-Europium(FRET供体)结合的GST-KRasG12D与抗-6His-XL665结合的His标记的hSOS1(FRET受体)的结合，测定化合物对K-RasG12D与hSOS1的抑制作用。
试剂
缓冲液(5mM HEPES pH 7.4,150mM NaCl,10mM EDTA,1mM DTT,0.05％BSA pH7.0,0.0025％IGEPAL以及100mM KF)；
GST-标签hK-RasG12D(市售)
His-标签hSOS1(市售)
Ras混合液
在使用前将GST-hK-RasG12D 10nM(最终浓度)以及抗GST-Europium 2nM(最终浓度)混合在实验缓冲液中并且在室温保持。
SOS混合液
在使用前将His-标签hSOS1 20nM(最终浓度)以及抗-6His-XL665 10nM(最终浓度)混合在实验缓冲液中并且在室温保持。
将待测化合物溶解在DMSO中，浓度为100倍的实验浓度。通过使用Hummingbirdliquid handler或者Echo acoustic system取出50nL移入黑色微量检测板中。
所有的实验步骤均在20℃下完成。实验中，2.5μL的Ras混合液通过多点分配器(Multidrop dispenser)加入到检测板上所有孔中。在预孵育2分钟后，除了边缘孔外，其他待测孔均加入2.5μL的SOS混合液，边缘孔加入2.5μL的化合物对照溶液。孵育60分钟后，通过Pheraster的HTRF模块(激发光337nm,发射光1:620nm,发射光2:665nm)。
结果计算：
使用4参数逻辑模型计算和分析IC50值。
化合物的SOS-1抑制活性：
根据以上方法测试实施例中的代表化合物，并发现它们抑制SOS-1的活性。化合物活性数据见下表。
Figure BDA0003498725440000631
Figure BDA0003498725440000641
以上数据说明本申请化合物对SOS-1均显示出良好的抑制活性。

Claims (20)

1.一种如式(I)所示化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
Figure FDA0003498725430000011
其中，
Figure FDA0003498725430000012
表示单键或双键，
Figure FDA0003498725430000013
和
Figure FDA0003498725430000014
不同时为双键，
Figure FDA0003498725430000015
和
Figure FDA0003498725430000016
不同时为双键；
当
Figure FDA0003498725430000017
为单键时，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；当
Figure FDA0003498725430000018
为双键时，X选自CRA、N；
RA每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)-C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基和5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C3-10环烷基、-C(O)-3-10元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基C(O)-C3-10环烷基、-C1-6烷基C(O)-3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Ra1取代；
Ra1每次出现各自独立地选自-ORc、-NRcRc、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc、-N(C1-4烷基)C(O)Rc、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc取代；
Rc每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
当
Figure FDA0003498725430000019
为单键时，Y选自C1-6烷基；当
Figure FDA00034987254300000110
为双键时，Y选自O、S；
当
Figure FDA00034987254300000111
为单键时，Z选自CH、N、O、S，当Z选自O、S时，R2不存在；当
Figure FDA00034987254300000112
为双键时，Z选自C和N，当Z选自N时，R2不存在；
当
Figure FDA00034987254300000113
为双键时，R1是O；当
Figure FDA00034987254300000114
为单键时，R1选自-O-RB、任选取代的C2-4烷基、C2-4烯基、C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基；
其中，当
Figure FDA00034987254300000115
为单键，且R1选自-O-RB时，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；
Rb1每次出现各自独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rc1取代；
Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
或者，当
Figure FDA0003498725430000021
为单键，且R1选自C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基时，所述C3-12碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra2取代；
Ra2每次出现独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C0-4烷基C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(O)Rc2、-NHC(O)ORc2、氧代基、＝NH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc2取代；
Rc2每次出现独立地选自氢、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
或者当
Figure FDA0003498725430000022
为单键，且R1选自C2-4烷基和C2-4烯基时，所述C2-4烷基和C2-4烯基任选地被一个或多个相同或不同的Rb2取代；
Rb2每次出现独立地选自-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-C(O)NHORc3和-C(O)-N(C1-4烷基)-ORc3；
Rc3每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；
R2选自氢、C1-6烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和卤素；
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)和卤素；
环A选自C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基；
R4每次出现分别独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基、-CH＝CH-C3-6环烷基、-CH＝CH-C6-10芳基、-CH＝CH-5-10元杂芳基、-CH＝CH-3-6元杂环基、-CH＝CH-CH2-C3-6环烷基、-CH＝CH-CH2-C6-10芳基、-CH＝CH-CH2-5-10元杂芳基、-CH＝CH-CH2-3-6元杂环基、-SO2-C1-4烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基、-CH＝CH-C3-6环烷基、-CH＝CH-C6-10芳基、-CH＝CH-5-10元杂芳基、-CH＝CH-3-6元杂环基、-CH＝CH-CH2-C3-6环烷基、-CH＝CH-CH2-C6-10芳基、-CH＝CH-CH2-5-10元杂芳基、-CH＝CH-CH2-3-6元杂环基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中，当
Figure FDA0003498725430000031
为单键，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；其中，RA选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C4-6环烷基、-C(O)-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C4-6环烷基、-C1-6烷基-C(O)-3-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C4-6环烷基、-C(O)-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C4-6环烷基、-C1-6烷基-C(O)-3-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra1取代；
Ra1每次出现独立地选自-ORc、-NRcRc、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc、-N(C1-4烷基)C(O)Rc、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc取代；
Rc每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中，
Figure FDA0003498725430000032
为单键，X选自C(RA)(RA)、NRA、O、S；其中，RA选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C4-6环烷基、-C(O)-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C4-6环烷基、-C1-6烷基-C(O)-3-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C4-6环烷基、-C(O)-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C4-6环烷基、-C1-6烷基-C(O)-3-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra1取代；
Ra1每次出现各自独立地选自-ORc、-NRcRc、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc、-N(C1-4烷基)C(O)Rc、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc取代；
Rc每次出现各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环丁基、乙烯基、乙炔基、C4-6环烷基、C6芳基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中，
Figure FDA0003498725430000041
为单键，且R1是-O-RB；
其中，RB选自C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；或者，RB选自C1-4烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基，所述C1-4烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb1取代；或者，RB选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、任选被一个或多个Rb1取代的甲基、任选被一个或多个Rb1取代的乙基、任选被一个或多个Rb1取代的C5-6环烷基、任选被一个或多个Rb1取代的5-6元杂环基；
Rb1每次出现独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rc1取代；
Rc1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：Rb1每次出现独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、氧代基、C1-4烷基；
Rc1每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；或者，Rc1每次出现各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环丁基。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003498725430000042
为单键，且R1选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra2取代；或者，
Figure FDA0003498725430000043
为单键，且R1选自C4-9环烷基、C4-9环烯基、C6-10芳基、4-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C4-9环烷基、C4-9环烯基、C6-10芳基、4-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Ra2取代；或者，R1为选自C4单环烷基、C5单环烷基、C6单环烷基、C7单环烷基、3元/4元螺环烷基、4元/3元螺环烷基、4元/4元螺环烷基、4元/5元螺环烷基、5元/4元螺环烷基、5元/5元螺环烷基、4元/6元螺环烷基、6元/4元螺环烷基、3元/4元稠环烷基、4元/3元稠环烷基、4元/4元稠环烷基、4元/5元稠环烷基、5元/4元稠环烷基、5元/5元稠环烷基、4元/6元稠环烷基、6元/4元稠环烷基、C4单环烯基、C5单环烯基、C6单环烯基、C7单环烯基、3元/4元螺环烯基、4元/3元螺环烯基、4元/4元螺环烯基、4元/5元螺环烯基、5元/4元螺环烯基、5元/5元螺环烯基、4元/6元螺环烯基、6元/4元螺环烯基、3元/4元稠环烯基、4元/3元稠环烯基、4元/4元稠环烯基、4元/5元稠环烯基、5元/4元稠环烯基、5元/5元稠环烯基、4元/6元稠环烯基、6元/4元稠环烯基、4元单杂环基、5元单杂环基、6元单杂环基、7元单杂环基、3元/4元螺杂环基、4元/3元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、3元/4元稠杂环基、4元/3元稠杂环基、4元/4元稠杂环基、4元/5元稠杂环基、5元/4元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、4元/6元稠杂环基、6元/4元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、C6芳基、5元杂芳基、6元杂芳基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Ra2取代；Ra2每次出现独立地选自C1-6烷基、-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-OC(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4烷基)-C(O)Rc2、-NHC(O)ORc2、-C0-4烷基-C(O)NRc2Rc2、氧代基、＝NH，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的Rc2取代；
Rc2每次出现各自独立地选自氢、OH、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基；或者，Rc2每次出现各自独立地选自氢、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、C3-6环烷基、苯基、3-6元杂环基。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：当
Figure FDA0003498725430000051
为单键，且R1选自C2-4烷基和C2-4烯基时，所述C2-4烷基和C2-4烯基任选地被一个或多个Rb2取代；Rb2每次出现独立地选自-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3、-C(O)NHORc3和-C(O)N(C1-4烷基)-ORc3；Rc3每次出现独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中，当
Figure FDA0003498725430000052
为单键，R1选自
Figure FDA0003498725430000053
Figure FDA0003498725430000054
Figure FDA0003498725430000061
9.根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：R2选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和卤素；或者，R2选自氢、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CHCH3CH3、-O-CH2CHCH3CH3、-O-CH2CH2CH2CH3；当Z选自O、S时，R2不存在；或者，R2为-O-CH3。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：R3选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和卤素；或者，R3选自氢、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：环A选自C4-8的环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；或者，环A选自C5-6的环烷基、5-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基；或者，环A为苯基或噻吩基。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：R4每次出现独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基，其中C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、C1-4烷基-NH2、C1-4烷基-NH-C1-4烷基、C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；w＝0,1,2,3,4；或者
R4每次出现独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基，其中C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6-10芳基、-O-5-10元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6-10芳基、-O-CH2-5-10元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、C1-4烷基-NH2、C1-4烷基-NH-C1-4烷基、C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4；或者，
R4每次出现分别独立地为选自氢、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、F、Cl、Br、CHF2、CF3、-O-CH3、-O-CF3、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C6芳基、5元杂芳基、6元杂芳基，所述3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C6芳基、5元杂芳基、6元杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、C1-4烷基-NH2、C1-4烷基-NH-C1-4烷基、C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4；或者
R4每次出现独立地为选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6芳基、-O-5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6芳基、-O-CH2-5-6元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基，其中C3-6环烷基、C6芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-C6芳基、-O-5-6元杂芳基、-O-3-6元杂环基、-O-CH2-C3-6环烷基、-O-CH2-C6芳基、-O-CH2-5-6元杂芳基、-O-CH2-3-6元杂环基任选被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的选自羟基、氧代基、C1-6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4；或者
R4每次出现独立地选自氢、-NH2、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C6芳基、3-6元杂环基，其中C6芳基和3-6元杂环基任选被一个或多个(例如，1个、2个或3个)相同或不同的选自羟基、-C1-4烷基-NH2、-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-C1-4烷基-N-(C1-4烷基)(C1-4烷基)的基团所取代；其中w＝0,1,2或3；或者
R4每次出现独立地选自-NH2、-CF3、-F、-CHF2、-CF2CH3、
Figure FDA0003498725430000071
且w＝0,1,2或3。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0003498725430000081
选自
Figure FDA0003498725430000082
Figure FDA0003498725430000083
14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物进一步具有如式(Ia)所示结构：
Figure FDA0003498725430000084
15.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物进一步具有如式(Ⅱ)～式(Ⅹ)所示结构：
Figure FDA0003498725430000085
16.根据权利要求1～15所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物进一步具有如式(Ⅱa)～式(Ⅹa)所示结构：
Figure FDA0003498725430000091
17.根据权利要求1中所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物选自：
Figure FDA0003498725430000092
Figure FDA0003498725430000101
Figure FDA0003498725430000111
Figure FDA0003498725430000121
Figure FDA0003498725430000131
18.一种药物组合物，其包含权利要求1～17中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
19.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗由SOS1抑制剂介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述由SOS1抑制剂介导的疾病为癌症或肿瘤。
20.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记的类似物、前药或其药学上可接受的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗RAS突变导致的疾病的药物中的用途；优选地，所述RAS突变导致的疾病选自1型神经纤维瘤病(NF1)、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征(LEGIUS SYNDROME)和遗传性牙龈纤维瘤病。
CN202210122028.7A 2021-02-10 2022-02-09 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 Active CN114907284B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021101831021 2021-02-10
CN202110183102 2021-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114907284A true CN114907284A (zh) 2022-08-16
CN114907284B CN114907284B (zh) 2023-11-03

Family

ID=82763105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210122028.7A Active CN114907284B (zh) 2021-02-10 2022-02-09 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN114907284B (zh)
WO (1) WO2022171118A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115215847A (zh) * 2021-04-16 2022-10-21 中国科学院上海药物研究所 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用
CN115677601A (zh) * 2021-07-29 2023-02-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018172250A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
WO2018215798A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
CN110167928A (zh) * 2016-12-22 2019-08-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sos1抑制剂的新型经苄基氨基取代的喹唑啉和衍生物
WO2019201848A1 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
CN111372932A (zh) * 2017-12-21 2020-07-03 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sos1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
WO2020239951A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110167928A (zh) * 2016-12-22 2019-08-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sos1抑制剂的新型经苄基氨基取代的喹唑啉和衍生物
WO2018172250A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
WO2018215798A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
CN111372932A (zh) * 2017-12-21 2020-07-03 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sos1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
WO2019201848A1 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
WO2020239951A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115215847A (zh) * 2021-04-16 2022-10-21 中国科学院上海药物研究所 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用
CN115215847B (zh) * 2021-04-16 2025-05-13 中国科学院上海药物研究所 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用
CN115677601A (zh) * 2021-07-29 2023-02-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN115677601B (zh) * 2021-07-29 2025-06-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022171118A1 (zh) 2022-08-18
CN114907284B (zh) 2023-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116265462B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
WO2022166793A1 (zh) Cdk抑制剂
CN115626919A (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
CN116262749A (zh) 一类芳杂环取代的化合物及其制备方法和用途
CN103929961A (zh) 化合物及其治疗应用
WO2014134772A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
CN105228625A (zh) 大环rip2激酶抑制剂
CN111032630B (zh) 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN105884695B (zh) 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
WO2022048631A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN114907284A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN114436976A (zh) 一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用
CN116964061A (zh) 作为细胞周期蛋白依赖性激酶7（cdk7）抑制剂的三环嘧啶
CN115724844B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
WO2021197467A1 (zh) 多靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
WO2018113624A1 (zh) 具有吲哚胺2,3-双加氧酶抑制活性的稠合咪唑化合物
WO2020259703A1 (zh) 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
CN115536660A (zh) 苄氨基取代的杂多环化合物及其组合物、制剂和用途
CN114981270B (zh) Mll1抑制剂和抗癌剂
WO2025011446A1 (zh) 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途
CN115677601B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN116768870A (zh) 具有苄氧基芳基醚结构的化合物及其制备方法和用途
WO2022083733A1 (zh) 固体形式的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物及其用途
CN115417868B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
CN113087724B (zh) 异噻唑并嘧啶酮类化合物，包含其的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant