CN114907236B - 一种醛肟类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式Ⅳ化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备氟雷拉纳药物中的应用。本发明带来的有益效果有：合成原料廉价易得，中间体制备条件温和，操作安全，对环境污染小，更适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及了式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备氟雷拉纳药物中的应用。
背景技术
异噁唑啉类杀虫剂是一类新型的高效杀虫剂，通过干扰寄生虫的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道导致其神经系统过度兴奋而死亡。氟雷拉纳(Fluralaner)是由日本的日产化学工业株式会社(Nissan Chemical Industries Japan)研发的一种异噁唑啉类广谱杀虫剂。其化学名称为4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异恶唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯甲酰胺，商品名为Bravecto，结构式如下：
氟雷拉纳作为一种广谱型杀虫剂，除动物寄生虫外，对大多数农业害虫，如虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、半翅目(Hemiptera)、双翅目(Diptera)以及鳞翅目(Lepidoptera)等害虫都具有良好的杀虫效果，其毒力高于或与常用杀虫剂相当。它不仅与现有杀虫剂无显著的交互抗性，甚至对部分抗性害虫也具有较好的杀虫活性。
肟类化合物是指含有羰基的醛、酮类化合物与羟胺作用生成的有机化合物，具有C＝NOH的结构通式，是合成异噁唑啉类杀虫剂的重要中间体。目前国内外主要参考国际专利WO2008122375A2公开的路线制备氟雷拉纳醛肟式中间体，该路线以2-甲基-4-溴苯甲酸为原料，采用酯类对羧基进行保护，经过Vilsmeier-Haack反应、酯化反应、亲核加成消除等多步反应制得氟雷拉纳醛肟式中间体。该技术方案中，第一步Vilsmeier-Haack反应中要使用正丁基锂于-78℃下反应，制备条件较为苛刻，而且大量使用正丁基锂存在较大的安全风险。此外，采用酯类对羧基进行保护，在氟雷拉纳后续的合成路线中，需要使用价格昂贵的2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐为物料进行酰胺缩合，该物料市场报价约8000-10000元/kg，物料成本较高，不利于商业化生产。
因此，本发明在已有国内外研究基础上，旨在提供一种醛肟类化合物，以该化合物为中间体制备氟雷拉纳的物料更廉价易得，中间体制备条件更加温和、环保，更适合工业化大规模生产。
发明内容
本发明公开了一种式Ⅱ化合物，具有如下结构：
R1选自C1-C12烷基；
优选地，R1选自C1-C8烷基；
进一步优选地，R1选自C2-C7烷基；
更进一步优选地，R1选自乙基、丙基、异丙基或苄基。
本发明还公开了所述式Ⅱ化合物的制备方法：2-甲基-4-溴苯甲酸与甘氨酸酯类衍生物反应，生成式Ⅰ化合物，再与氰化试剂反应制得：
优选地，所述甘氨酸酯类衍生物中取代基R1如上文所定义；所述氰化试剂选自氰化亚铜、氰化锌、亚铁氰化钾、氰化钠、氰化钾；
进一步优选地，所述甘氨酸酯类衍生物选自甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸异丙酯盐酸盐、甘氨酸苄酯盐酸盐；所述氰化试剂为氰化亚铜。
本发明还公开了一种式III化合物，具有如下结构：
其中，R1如上文所定义。
本发明还公开了所述式III化合物的制备方法：式Ⅱ化合物溶于有机溶剂，加入无水氯化亚锡，通入干燥氯化氢气体反应制得
优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明还公开了一种如式Ⅳ所示的化合物，其中：
其中，R1如上文所定义。
本发明还公开了制备上述式Ⅳ化合物的制备方法，制备方法为：式Ⅲ化合物与羟胺或其盐反应制得
本发明还公开了以式Ⅳ化合物结构为中间体合成氟雷拉纳的制备工艺，具有如下步骤：
步骤1：式Ⅳ化合物与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯进行反应，制得中间体Ⅴ化合物；
步骤2：式Ⅴ中间体经水解得式Ⅵ中间体；
步骤3：式Ⅵ中间体与三氟乙胺或其盐反应制得氟雷拉纳。
本发明还公开了以式Ⅲ化合物结构为中间体合成氟雷拉纳的制备工艺，具有如下步骤：
步骤1：式Ⅲ中间体与羟胺或其盐反应生成式Ⅳ中间体；
步骤2：式Ⅳ中间体与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯进行反应，生成式Ⅴ中间体；
步骤3：式Ⅴ中间体经水解得式Ⅵ中间体；
步骤4：式Ⅵ中间体与三氟乙胺或其盐反应制得氟雷拉纳。
本发明还公开了以式Ⅱ化合物结构为中间体合成氟雷拉纳的制备工艺，具有如下步骤：
步骤1：式Ⅱ化合物溶于有机溶剂，加入无水氯化亚锡，通入干燥氯化氢气体反应制得式Ⅲ中间体；
步骤2：式Ⅲ中间体与羟胺或其盐反应生成式Ⅳ中间体；
步骤3：式Ⅳ中间体与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯反应，生成式Ⅴ中间体；
步骤4：式Ⅴ中间体经水解得式Ⅵ中间体；
步骤5：式Ⅵ中间体与三氟乙胺或其盐反应制得氟雷拉纳。
优选地，本发明公开一种氟雷拉纳的制备工艺如下：
步骤1：由市售的2-甲基-4-溴苯甲酸与甘氨酸酯类衍生物反应，生成式Ⅰ化合物；所述甘氨酸酯类衍生物中取代基R1如上文所定义；
步骤2：式Ⅰ化合物与氰化试剂反应制得式Ⅱ化合物，所述氰化试剂如上文所定义；
步骤3：式Ⅱ化合物溶于有机溶剂，加入无水氯化亚锡，通入干燥氯化氢气体反应制得式Ⅲ中间体；
步骤4：式Ⅲ中间体与羟胺或其盐反应生成式Ⅳ中间体；
步骤5：式Ⅳ中间体与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯反应，生成式Ⅴ中间体；
步骤6：式Ⅴ中间体经水解得式Ⅵ中间体；
步骤7：式Ⅵ中间体与三氟乙胺或其盐反应制得氟雷拉纳。
本发明带来了以下有益效果：
现有技术中，普遍采用酯类对羧基进行保护，以致在氟雷拉纳后续的合成路线中，需使用2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(8000-10000元/kg)为物料进行酰胺缩合，物料成本较高，不利于商业化生产。本发明摒弃了现有技术中的惯性思维，采用甘氨酸酯类对羧基进行保护进而开发出一条全新的制备氟雷拉纳合成线路，从而使后续缩合步骤的物料采用价格低廉的三氟乙胺盐酸盐(1000-2000元/kg)，物料成本降低为原来的1/5，达到了与现有技术相当或更高的收率，极大的降低了生产成本，更适合工业化大规模生产。
本发明氟雷拉纳中间体的制备条件更为温和、环保，操作更安全，避免了使用危险度较高的正丁基锂等活泼氢还原剂。同时所得中间体醛肟式Ⅳ化合物纯化简单，反应完全后直接降温析晶，不需进行精制，缩短了氟雷拉纳醛肟式中间体制备时间。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
在本发明的术语“室温”是指温度处于10℃～25℃之间。
实施例1式Ⅰ化合物(2-甲基-4-溴-苯甲酰基)甘氨酸乙酯的制备
三口瓶中加入2-甲基-4-溴苯甲酸(100.0g，1.0eq)，300ml DMF和CDI(113.1g，1.5eq)，室温活化1h。加入甘氨酸乙酯盐酸盐(90.9g，1.4eq)，室温反应18h。加入乙酸乙酯和水搅拌分层，乙酸乙酯层食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得139.2g红棕色固体，收率99.7％，色谱纯度97.5％，即式Ⅰ化合物。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75-8.73ppm(1H)，7.51-7.45ppm(2H)，7.30-7.28ppm(1H)，4.15-4.05ppm(2H)，3.96-3.95ppm(2H)，2.35ppm(3H)，1.23-1.17ppm(3H)。
EIMS m/z 300.2([M+H]+)。
实施例2式Ⅱ化合物(2-甲基-4-氰基-苯甲酰基)甘氨酸乙酯的制备
将实施例1中所得式Ⅰ(139.0g，1.0eq)化合物溶于500ml DMSO，加入氰化亚铜(83.0g，2.0eq)，升温至120℃反应16h。加入二氯甲烷和氨水搅拌，过滤，除去不溶物。滤液分取有机层，有机层用10％氨水洗涤1次，食盐水洗涤1次，无硫酸钠干燥，浓缩得106.6g灰色固体。使用220ml醋酸异丙酯重结晶，过滤干燥92.4g类白色固体，收率81.0％，色谱纯度98.3％，即式Ⅱ化合物。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93-8.91ppm(1H)，7.78-7.73ppm(2H)，7.50-7.48ppm(1H)，4.16-4.11ppm(2H)，4.00-3.98ppm(2H)，2.39ppm(3H)，1.24-1.20ppm(3H)。
EIMS m/z 247.4([M+H]+)。
实施例3式Ⅳ化合物(4-(苯甲醛肟基)-2-甲基苯甲酰基)甘氨酸乙酯的制备
三口瓶中加入实施例2中所得式Ⅱ化合物(92.0g，1.0eq)，无水氯化亚锡(177.1g，2.5eq)和1000ml乙酸乙酯，通入干燥氯化氢气体，室温搅拌反应5h。加入水800ml搅拌，分层。乙酸乙酯层用酸水、食盐水洗涤，减压浓缩得棕色油状物95.6g，收率按100％计算，即式Ⅲ化合物，未经纯化直接下一步。所得样品经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(1H)，8.93-8.89ppm(1H)，7.75-7.70ppm(2H)，7.50-7.46ppm(1H)，4.18-4.13ppm(2H)，4.01-3.98ppm(2H)，2.40ppm(3H)，1.24-1.21ppm(3H)。
EIMS m/z 250.2([M+H]+)。
上步所得式Ⅲ化合物(95.4g，1.0eq)溶于180ml乙醇，加入盐酸羟胺(31.2g，1.2eq)，升温至60℃反应3h，然后降温至-10～0℃析晶2h，过滤，干燥得82.8g白色固体，即式Ⅳ化合物，两步收率83.9％，色谱纯度97.3％。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.35(1H)，8.73-8.70ppm(1H)，8.13ppm(1H)，7.45-7.36ppm(3H)，4.16-4.11ppm(2H)，3.97-3.95ppm(2H)，2.37ppm(3H)，1.23-1.20ppm(3H)。
EIMS m/z 265.2([M+H]+)。
实施例4式Ⅴ化合物[4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺基]甘氨酸乙酯的制备
三口瓶中加入实施例3中所得式Ⅳ化合物(60.0g，1.0eq)，NCS(33.4g，1.1eq)和300ml DMF，升温至40℃反应1h，冰浴降温10℃以下，加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(54.8g，1.0eq)和三乙胺(27.9g，1.2eq)，然后升至室温反5h。加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水洗和食盐水洗涤，无水硫酸钠，干燥浓缩得107.6g固体。加入200ml异丙醇重结晶，得94.8g白色固体，即式Ⅴ化合物，收率82.9％，色谱纯度98.9％。所得固体经质谱检测。
EIMS m/z 503.1([M+H]+)。
实施例5氟雷拉纳的制备
将实施例4中所得式Ⅴ化合物(80.0g，1.0eq)溶于400ml四氢呋喃，加入氢氧化钠(19.1g，3.0eq)水溶液80ml，室温反应3.5h，减压浓缩除去四氢呋喃。加入乙酸乙酯和酸水，调pH至酸性，分取有机层，水洗，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得75.7g油状物，即化合物Ⅵ，收率按100％计算，未纯化，直接下一步反应；
上步所得化合物Ⅵ(75.7g，1.0eq)溶于400ml DMF，加入CDI(31.8g，1.5eq)，升温至40℃活化2h。加入三氟乙胺盐酸盐(28.0g，1.3eq)，保温40℃反应3h。加入乙酸乙酯和酸水，搅拌分层。有机层用酸水，食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得82.8g油状物。加入80ml乙酸乙酯加热溶清，趁热加入240ml正庚烷，析出固体，降温至析晶，过滤，干燥得74.6白色固体，即氟雷拉纳，2步收率为84.4％，色谱纯度99.2％。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.66-8.63ppm(2H)，7.80-7.52ppm(6H)，4.43-4.30ppm(2H)，4.02-3.93ppm(4H)，2.43ppm(3H)。
EIMS m/z 556.0([M+H]+)。
实施例6式Ⅰ化合物(2-甲基-4-溴-苯甲酰基)甘氨酸异丙酯的制备：
三口瓶中加入2-甲基-4-溴苯甲酸(50.0g，1.0eq)，150ml DMF和CDI(56.5g，1.5eq)，室温活化1h。加入甘氨酸异丙酯盐酸盐(50.0g，1.4eq)，室温反应16h。加入乙酸乙酯和水搅拌分层，乙酸乙酯层食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得72.6g红棕色固体，收率99.4％，色谱纯度97.8％，即式Ⅰ化合物。所得固体经质谱检测。
EIMS m/z 314.2([M+H]+)。
实施例7式Ⅱ化合物(2-甲基-4-氰基-苯甲酰基)甘氨酸异丙酯的制备：
将实施例6中所得式Ⅰ(72.0g，1.0eq)化合物溶于450ml DMSO，加入氰化亚铜(41.0g，2.0eq)，升温至120℃反应16h。加入乙酸乙酯和氨水搅拌，过滤，除去不溶物。滤液分取有机层，有机层用10％氨水洗涤1次，食盐水洗涤1次，无硫酸钠干燥，浓缩得55.6g灰色固体。使用110ml醋酸异丙酯重结晶，过滤干燥46.7g类白色固体，收率78.2％，色谱纯度97.2％，即式Ⅱ化合物。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93-8.89ppm(1H)，7.78-7.74ppm(2H)，7.50-7.47ppm(1H)，4.91ppm(1H)，4.15-4.11ppm(2H)，2.37ppm(3H)，1.25-1.19ppm(6H)。
EIMS m/z 261.2([M+H]+)。
实施例8式Ⅳ化合物(4-(苯甲醛肟基)-2-甲基苯甲酰基)甘氨酸异丙酯的制备：
三口瓶中加入实施例7中所得式Ⅱ化合物(45.0g，1.0eq)，无水氯化亚锡(81.9g，2.5eq)和600ml乙酸乙酯，通入干燥氯化氢气体，室温搅拌反应6h。加入水400ml搅拌，分层。乙酸乙酯层用酸水、食盐水洗涤，减压浓缩得棕色油状物47.7g，收率按100％计算，即式Ⅲ化合物，未经纯化直接下一步。所得样品经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(1H)，8.90-8.87ppm(1H)，7.75-7.70ppm(2H)，7.48-7.45ppm(1H)，4.93ppm(1H)，4.17-4.12ppm(2H)，2.39ppm(3H)，1.23-1.18ppm(6H)。
EIMS m/z 264.2([M+H]+)。
上步所得式Ⅲ化合物(47.4g，1.0eq)溶于120ml异丙醇，加入盐酸羟胺(14.4g，1.2eq)，升温至60℃反应3h，然后降温至-10～0℃析晶2h，过滤，干燥得41.2g白色固体，即式Ⅳ化合物，两步收率85.6％，色谱纯度98.5％。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.33(1H)，8.75-8.70ppm(1H)，8.15ppm(1H)，7.48-7.38ppm(3H)，4.93ppm(1H)，3.99-3.95ppm(2H)，2.38ppm(3H)，1.24-1.20ppm(6H)。
EIMS m/z 279.1([M+H]+)。
实施例9式Ⅰ化合物(2-甲基-4-溴-苯甲酰基)甘氨酸苄酯的制备：
三口瓶中加入2-甲基-4-溴苯甲酸(50.0g，1.0eq)，150ml DMF和CDI(56.5g，1.5eq)，室温活化1h。加入甘氨酸苄酯盐酸盐(65.6g，1.4eq)，室温反应18h。加入乙酸乙酯和水搅拌分层，乙酸乙酯层食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得83.7g红棕色固体，收率99.4％，色谱纯度98.0％，即式Ⅰ化合物。所得固体经质谱检测。
EIMS m/z 362.1([M+H]+)。
实施例10式Ⅱ化合物(2-甲基-4-氰基-苯甲酰基)甘氨酸苄酯的制备：
将实施例9中所得式Ⅰ(83.0g，1.0eq)化合物溶于500ml DMSO，加入氰化亚铜(47.3g，2.0eq)，升温至120℃反应18h。加入乙酸乙酯和氨水搅拌，过滤，除去不溶物。滤液分取有机层，有机层用10％氨水洗涤1次，食盐水洗涤1次，无硫酸钠干燥，浓缩得65.5g灰色固体。使用130ml醋酸异丙酯重结晶，过滤干燥66.1g类白色固体，收率81.1％，色谱纯度98.3％，即式Ⅱ化合物。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92-8.88ppm(1H)，7.78-7.72ppm(2H)，7.45-7.33ppm(6H)，5.13ppm(2H)，4.16-4.10ppm(2H)，2.36ppm(3H)。
EIMS m/z 308.2([M+H]+)。
实施例11式Ⅳ化合物(4-(苯甲醛肟基)-2-甲基苯甲酰基)甘氨酸苄酯的制备：
三口瓶中加入实施例10中所得式Ⅱ化合物(65.0g，1.0eq)，无水氯化亚锡(100.0g，2.5eq)和600ml乙酸乙酯，通入干燥氯化氢气体，室温搅拌反应6h。加入水400ml搅拌，分层。乙酸乙酯层用酸水、食盐水洗涤，减压浓缩得棕色油状物68.7g，收率按100％计算，即式Ⅲ化合物，未经纯化直接下一步。所得样品经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88ppm(1H),8.88-8.82ppm(1H)，7.75-7.70ppm(2H)，7.46-7.33ppm(6H)，5.15ppm(2H)，4.16-4.08ppm(2H)，2.38ppm(3H)。
EIMS m/z 312.2([M+H]+)。
上步所得式Ⅲ化合物(68.5g，1.0eq)溶于120ml异丙醇，加入盐酸羟胺(17.6g，1.2eq)，升温至60℃反应3h，然后降温至-10～0℃析晶3h，过滤，干燥得59.4g白色固体，即式Ⅳ化合物，两步收率86.3％，色谱纯度98.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.32(1H)，8.75-8.71ppm(1H)，8.13ppm(1H)，7.48-7.36ppm(8H)，5.15ppm(2H)，4.15-4.08ppm(2H)，2.36ppm(3H)。
EIMS m/z 327.2([M+H]+)。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。
Claims (12)
1.一种中间体化合物，具有如式Ⅱ所示结构：
其中，R1选自C1-C12烷基。
2.如权利要求1所示式II的中间体化合物，其特征在于，所述R1选自C1-C8烷基。
3.如权利要求2所示式II的中间体化合物，其特征在于，所述R1选自C2-C7烷基。
4.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：由2-甲基-4-溴苯甲酸与式VIII化合物甘氨酸酯类衍生物反应，生成式Ⅰ化合物，所述甘氨酸酯类衍生物中取代基R1如权利要求1所定义；
步骤2：式Ⅰ化合物与氰化试剂反应制得式Ⅱ化合物。
5.一种中间体化合物，具有如式III所示结构：
其中，R1如权利要求1-3任一项所定义。
6.如权利要求5所述式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，加入无水氯化亚锡，通入干燥氯化氢气体反应制得
其中，R1如权利要求1-3任一项所定义。
7.一种中间体化合物，具有如式Ⅳ所示结构：
其中，R1如权利要求1-3任一项所定义。
8.如权利要求7所述式Ⅳ化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅲ化合物与羟胺或其盐反应制得
其中，R1如权利要求1-3任一项所定义。
9.如权利要求7所述式Ⅳ化合物为中间体制备氟雷拉纳的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：式Ⅳ化合物与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯反应，制得中间体Ⅴ化合物；
步骤2：式Ⅴ中间体经水解得式Ⅵ中间体；
步骤3：式Ⅵ中间体与三氟乙胺或其盐反应制得氟雷拉纳。
10.如权利要求5所述式III化合物为中间体制备氟雷拉纳的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：式Ⅲ中间体与羟胺或其盐反应生成式Ⅳ中间体；
步骤2：式Ⅳ中间体与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯反应，生成式Ⅴ中间体；
步骤3：式Ⅴ中间体经水解得式Ⅵ中间体；
步骤4：式Ⅵ中间体与三氟乙胺或其盐反应制得氟雷拉纳。
11.如权利要求1所述式Ⅱ化合物为中间体制备氟雷拉纳的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：式Ⅱ化合物溶于有机溶剂，加入无水氯化亚锡，通入干燥氯化氢气体反应制得式Ⅲ中间体；
步骤2：式Ⅲ中间体与羟胺或其盐反应生成式Ⅳ中间体；
步骤3：式Ⅳ中间体与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯反应，生成式Ⅴ中间体；
步骤4：式Ⅴ中间体经水解得式Ⅵ中间体；
步骤5：式Ⅵ中间体与三氟乙胺或其盐反应制得氟雷拉纳。
12.一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：由市售的2-甲基-4-溴苯甲酸与式VIII化合物甘氨酸酯类衍生物反应，生成式I化合物；所述甘氨酸酯类衍生物中取代基R1如权利要求1-3任一项所定义；
步骤2：式Ⅰ化合物与氰化试剂反应制得式Ⅱ化合物；
步骤3：式Ⅱ化合物溶于有机溶剂，加入无水氯化亚锡，通入干燥氯化氢气体反应制得式Ⅲ中间体；
步骤4：式Ⅲ中间体与羟胺或其盐反应生成式Ⅳ中间体；
步骤5：式Ⅳ中间体与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯反应，生成式Ⅴ中间体；
步骤6：式Ⅴ中间体经水解得式Ⅵ中间体；
步骤7：式Ⅵ中间体与三氟乙胺或其盐反应制得氟雷拉纳。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021109891745 | 2021-08-26 | ||
| CN202110989174 | 2021-08-26 |
Publications (2)
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