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CN114869850B - 硫酸头孢喹肟注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸头孢喹肟注射液，属于兽医学用配制品技术领域。本发明使用改性茶油载体，通过乳化、静电沉积对硫酸头孢喹肟进行包覆，抑制了乳化和后续保存过程中的奥斯瓦尔德熟化作用。载体的分散性强、抗氧化性佳、防沉降性能好，无需添加额外的分散剂、助悬剂及抗氧化剂也可取得良好的综合效果。注射至动物体内后，载药改性茶油载体首先通过分散媒的扩散分配入体液中，随后载体通过盐溶带动释放硫酸头孢喹肟，硫酸头孢喹肟再随体液循环到达患处即可取得相应的治疗效果。

Description

硫酸头孢喹肟注射液
技术领域
本发明涉及兽医学用配制品技术领域，尤其涉及一种硫酸头孢喹肟注射液。
背景技术
硫酸头孢喹肟是动物专用第四代头孢菌素类抗生素，为不溶于水的类白色至淡黄色结晶性粉末。通过抑制细胞壁的合成达到杀菌效果，具有广谱抗菌活性。以猪为目标动物，硫酸头孢喹肟注射入猪体内0.4小时后血药浓度达到峰值，消除半衰期约为1.4小时，因此具有代谢较快、有效浓度维持时间较短的特点。
中国专利CN112691108A提供了一种硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法，以硫酸头孢喹肟为主要杀菌抗病毒的药物，而采用金丝桃素、舒巴坦、甲氧苄啶和克拉维酸钾作为增效剂，能够增强整个注射液的抗菌谱，同时还能够增强药效，提高治愈率。该发明采用低温高剪切，降低了注射液的粘度，且稳定性增强。由于油酸乙酯的粘度较低，该油性混悬注射液中固体分散相容易沉积，需要添加较多量的悬浮剂来保持注射液的悬浮性能，对保存环境的要求较高。
将硫酸头孢喹肟与载体机制结合，通过载体的缓释来控制硫酸头孢喹肟的释放，可以减少硫酸头孢喹肟的给药次数，利于延长药效的发挥时间。中国专利CN103751103A公开了一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法，通过将硫酸头孢喹肟用缓释基质包被，药物以分子态分散在难溶性乙基纤维素、缓释载体中，结合水溶性的羟丙基纤维素调节释放速度，药物溶出需经过载体的网状结构向外扩散进入油性介质，再分配入体液中，因此药物释放缓慢，延长药物作用时间，达到缓释效果。但是随着药物的逐步溶出，载药载体粒子体积减小，而难溶性乙基纤维素的体积几乎不回发生变化，导致奥斯特瓦尔德熟化的进程加剧，小体积的载药粒子可能更容易吸附于乙基纤维素表面，造成药物释放不均匀的技术问题。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的问题是提供一种对猪呼吸道疾病有良好防治效果的的硫酸头孢喹肟注射液。
通过静电沉积在乳化液的液滴表面形成包覆层是一种常见的制备载体手段。乳化后的液滴较小，表面能高，容易沉积到表面能低的大液滴上，使奥斯瓦尔德熟化作用加剧。乳化液发生絮凝，致使液体变大，导致静电沉积形成的载体体积较大，不容易分散。
为了解决上述技术问题，本发明以茶油与硫酸头孢喹肟形成油相分散液，以蜂胶提取物、β-乳球蛋白、鞘磷脂与D-(+)-松三糖水合物为原料制备水相混合液；水相混合液中的固体颗粒具有增稠、凝胶和表面活性等特性，在二者混合制备乳液的过程中，固体颗粒之间结合形成的复合物形成网状结构，乳状液的内相均分布在连续相中，在油水界面吸附可以有效阻止液滴的积聚，防止小液滴聚集形成大液滴。此外，固体颗粒通过静电沉积在液滴界面形成致密的颗粒层，可以有效防止液滴聚结，制备的乳液具有较高的稳定性。
一种硫酸头孢喹肟注射液，包括下列质量百分比的原料：1.5～2.5wt％硫酸头孢喹肟、2.5～5wt％改性茶油载体，余量为分散媒。
优选的，所述分散媒为油酸乙酯、注射用大豆油、注射用茶油中的任意一种。
优选的，所述改性茶油载体的制备方法如下，以重量份计：
M1、将2～4份蜂胶与8～16份无水乙醇在常温下混合，得到蜂胶的乙醇溶液；将所述蜂胶的乙醇溶液进行离心取上清液，过滤上清液以去除不溶性杂质，随后经浓缩、冷冻干燥，得到蜂胶提取物，备用；
M2、另取1～1.5份所述蜂胶提取物与0.6～1.2份β-乳球蛋白在常温下与500～1000份水混合；使用氢氧化钠水溶液调节二者的混合物的pH至11～12，随后经加热处理后冷却至常温，使用盐酸调节混合物的pH至中性，过滤以去除不溶性杂质，经冷冻干燥，得到粉状混合物，备用；
M3、取0.5～1份所述粉状混合物、0.125～0.25份鞘磷脂、0.375～0.75份D-(+)-松三糖水合物与5～10份水混合，得到水相混合液；将1.5～3份茶油与所述水相混合液在常温下经搅拌混合，随后通过均质处理得到茶油乳液，茶油乳液经冷冻干燥，得到所述改性茶油载体。
优选的，步骤M1中所述离心操作的离心速率为8000～10000rpm，处理时间为10～15min。
优选的，步骤M2中所述加热处理的温度为70～80℃，处理时间15～30min。
优选的，步骤M2中所述氢氧化钠水溶液的浓度为1～1.5mol/L，盐酸的浓度为1～1.5mol/L。
优选的，步骤M1、M2中所述过滤操作中，滤膜的规格各自独立的为80～100μm。
优选的，步骤M3中所述搅拌操作的速率为240～480rpm，处理时间为0.5～2h。
优选的，步骤M3中所述均质处理的速率为12000～18000rpm，处理时间为3～5min。
蜂胶提取物、β-乳球蛋白、鞘磷脂与D-(+)-松三糖水合物形成的复合物柔韧性好，具有一定形变能力，包裹于油相液滴表面使液滴具有良好的延展性。当乳液被机械均质化时，复合物被吸收到油滴表面，形成稳定的乳液；复合物分散在连续相中，通过增加液滴黏度，形成三维网状结构，增强液滴的抗沉降能力，抑制了液滴间的絮凝和聚结。经冷冻干燥，得到的载药改性茶油载体颗粒小、表面不规则，呈现较为光滑的多孔微观结构。载体和分散媒混合后，受到重力等因素影响小，在不额外添加助悬剂的情况下也可防止粒子的沉降；经静电沉积制备的载体表面带有同种电荷或呈电中性，粒子之间的相互吸引减少，载体外层对内部油相的包覆进一步隔绝了乳液液滴之间的融合，使得奥斯瓦尔德熟化受到抑制，不额外添加分散剂的情况下也可取得良好的分散效果。
一种硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、将蜂胶与无水乙醇在常温下混合，得到蜂胶的乙醇溶液；将所述蜂胶的乙醇溶液进行离心取上清液，过滤上清液以去除不溶性杂质，随后经浓缩、冷冻干燥，得到蜂胶提取物，备用；
S2、另取所述蜂胶提取物与β-乳球蛋白在常温下与水混合；使用氢氧化钠水溶液调节二者的混合物的pH至11～12，随后经加热处理后冷却至常温，使用盐酸调节混合物的pH至中性，过滤以去除不溶性杂质，经冷冻干燥，得到粉状混合物，备用；
S3、取硫酸头孢喹肟与茶油混合，经超声处理得到硫酸头孢喹肟分散液；另取所述粉状混合物、鞘磷脂、D-(+)-松三糖水合物与水混合，得到水相混合液，备用；
S4、将所述硫酸头孢喹肟分散液与所述水相混合液在常温下经搅拌混合，随后通过均质处理得到载药乳液，载药乳液经冷冻干燥，得到载药改性茶油载体，备用；
S5、将所述载药改性茶油载体与分散媒经搅拌分散，得到所述硫酸头孢喹肟注射液。
具体的，一种硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，包括如下步骤，以重量份计：
S1、将2～4份蜂胶与8～16份无水乙醇在常温下混合，得到蜂胶的乙醇溶液；将所述蜂胶的乙醇溶液进行离心取上清液，过滤上清液以去除不溶性杂质，随后经浓缩、冷冻干燥，得到蜂胶提取物，备用；
S2、另取1～1.5份所述蜂胶提取物与0.6～1.2份β-乳球蛋白在常温下与500～1000份水混合；使用氢氧化钠水溶液调节二者的混合物的pH至11～12，随后经加热处理后冷却至常温，使用盐酸调节混合物的pH至中性，过滤以去除不溶性杂质，经冷冻干燥，得到粉状混合物，备用；
S3、取1.5～2.5份硫酸头孢喹肟与1.5～3份茶油混合，经超声处理得到硫酸头孢喹肟分散液；另取0.5～1份所述粉状混合物、0.125～0.25份鞘磷脂、0.375～0.75份D-(+)-松三糖水合物与5～10份水混合，得到水相混合液，备用；
S4、将所述硫酸头孢喹肟分散液与所述水相混合液在常温下经搅拌混合，随后通过均质处理得到载药乳液，载药乳液经冷冻干燥，得到载药改性茶油载体，备用；
S5、将4～7.5份所述载药改性茶油载体与92.5～96份分散媒经搅拌分散，得到所述硫酸头孢喹肟注射液。
优选的，步骤S1中所述离心操作的离心速率为8000～10000rpm，处理时间为10～15min。
优选的，步骤S2中所述氢氧化钠水溶液的浓度为1～1.5mol/L，盐酸的浓度为1～1.5mol/L。
优选的，步骤S2中所述加热处理的温度为70～80℃，处理时间15～30min。
优选的，步骤S1、S2中所述过滤操作中，滤膜的规格各自独立的为80～100μm。
优选的，步骤S3中所述超声处理的频率为28～40kHz，功率为550～800W，处理时间为15～30min。
优选的，步骤S4中所述搅拌操作的速率为240～480rpm，处理时间为0.5～2h。
优选的，步骤S4中所述均质处理的速率为12000～18000rpm，处理时间为3～5min。
优选的，步骤S5中所述搅拌操作的速率为4000～8000rpm，处理时间为15～30min。
由蜂胶提取物、β-乳球蛋白、鞘磷脂与D-(+)-松三糖水合物形成的复合物在茶油滴表面形成薄而稀疏的界面膜，阻隔了氧气进入茶油引发的氧化；蜂胶提取物中除多糖外还含有多酚和类黄酮，也有助于载体抗氧化性能的提升，不需要添加额外的抗氧化剂也能保持载体的稳定性。
当硫酸头孢喹肟注射液注射至动物体内后，载药改性茶油载体首先通过分散媒的扩散分配入体液中；载体表面多糖和蛋白质具有丰富的亲水位点，与体液的结合能力良好。生物体液中含有少量中性盐，中性盐使得载体中β-乳球蛋白分子表面的电荷增强，导致与水分子作用加强，β-乳球蛋白的溶解度增大并缓慢溶于体液中，带动了载体释放硫酸头孢喹肟，硫酸头孢喹肟随体液循环到达患处即可取得相应的治疗效果。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明配方中部分原料的介绍及作用如下：
硫酸头孢喹肟：第四代头孢菌素类产品，除具有第三代头孢菌素的特征外，还可快速穿透革兰氏阴性菌的外膜，对位于胞浆周围的I型β-内酰胺酶稳定且亲合力低，与青霉素结合蛋白(PBP)亲合力高，其内在抗菌活性强于第三代头孢菌素几倍。
β-乳球蛋白：鲜奶当中蛋白质的一种，约占鲜奶蛋白质的7～12％。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明使用改性茶油载体对硫酸头孢喹肟进行包覆，载体的分散性强、防沉降性能好，无需添加额外的分散剂、助悬剂也可取得良好的分散效果。
与现有技术相比，本发明使用蜂胶提取物、β-乳球蛋白、鞘磷脂与D-(+)-松三糖水合物形成的复合物在茶油滴表面形成薄而稀疏的界面膜，阻隔了氧气进入茶油引发的氧化。蜂胶提取物中除多糖外还含有多酚和类黄酮，也有助于载体抗氧化性能的提升，不需要添加额外的抗氧化剂也能保持载体的稳定性。
相比于现有技术，本发明载体表面多糖和蛋白质具有丰富的亲水位点，与体液的结合能力良好。进入体液循环后，体液中的盐使β-乳球蛋白分子表面的电荷增强，导致与水分子作用加强，β-乳球蛋白的溶解度增大并缓慢溶于体液中，带动了载体释放硫酸头孢喹肟。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明对照例及实施例中部分原材料参数如下：
药典蜂胶，黑色块状，纯度≥95％，长葛市蜂舐养蜂专业合作社提供；
β-乳球蛋白，含量≥98％，货号：XAQN-443，西安千诺生物科技有限公司提供；
鞘磷脂，纯度≥98％，CAS号：85187-10-6，广东翁江化学试剂有限公司提供；
D-(+)-松三糖水合物，CAS号：597-12-6，湖北云镁科技有限公司提供；
注射用cp2020版药典茶油，西安天正药用辅料有限公司提供。
实施例1
一种硫酸头孢喹肟注射液，采用如下方法制备而成：
S1、取90gβ-乳球蛋白在常温下与50kg水混合；使用氢氧化钠水溶液调节二者的混合物的pH至12，随后经加热处理后冷却至常温，使用盐酸调节混合物的pH至中性，过滤以去除不溶性杂质，经冷冻干燥，得到粉状处理物，备用；
S2、取250g硫酸头孢喹肟与300g茶油混合，经超声处理得到硫酸头孢喹肟分散液；另取100g所述粉状处理物、25g鞘磷脂、75g D-(+)-松三糖水合物与500g水混合，得到水相混合液，备用；
S3、将所述硫酸头孢喹肟分散液与所述水相混合液在常温下经搅拌混合，随后通过均质处理得到载药乳液，载药乳液经冷冻干燥，得到载药改性茶油载体，备用；
S4、将750g所述载药改性茶油载体与9.25kg油酸乙酯经搅拌分散，得到所述硫酸头孢喹肟注射液。
步骤S1中所述加热处理的温度为75℃，处理时间30min。
步骤S1中所述氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L，盐酸的浓度为1mol/L。
步骤S1中所述过滤操作中，滤膜的规格为80μm。
步骤S2中所述超声处理的频率为40kHz，功率为550W，处理时间为15min。
步骤S3中所述搅拌操作的速率为480rpm，处理时间为0.5h。
步骤S4中所述均质处理的速率为12000rpm，处理时间为5min。
步骤S4中所述搅拌操作的速率为4000rpm，处理时间为30min。
实施例2
一种硫酸头孢喹肟注射液，采用如下方法制备而成：
S1、将200g蜂胶与800g无水乙醇在常温下混合，得到蜂胶的乙醇溶液；将所述蜂胶的乙醇溶液进行离心取上清液，过滤上清液以去除不溶性杂质，随后经浓缩、冷冻干燥，得到蜂胶提取物，备用；
S2、取250g硫酸头孢喹肟与300g茶油混合，经超声处理得到硫酸头孢喹肟分散液；另取100g所述蜂胶提取物、25g鞘磷脂、75g D-(+)-松三糖水合物与500g水混合，得到水相混合液，备用；
S3、将所述硫酸头孢喹肟分散液与所述水相混合液在常温下经搅拌混合，随后通过均质处理得到载药乳液，载药乳液经冷冻干燥，得到载药改性茶油载体，备用；
S4、将750g所述载药改性茶油载体与9.25kg油酸乙酯经搅拌分散，得到所述硫酸头孢喹肟注射液。
步骤S1中所述离心操作的离心速率为8000rpm，处理时间为15min。
步骤S1中所述过滤操作中，滤膜的规格为80μm。
步骤S2中所述超声处理的频率为40kHz，功率为550W，处理时间为15min。
步骤S3中所述搅拌操作的速率为480rpm，处理时间为0.5h。
步骤S3中所述均质处理的速率为12000rpm，处理时间为5min。
步骤S4中所述搅拌操作的速率为4000rpm，处理时间为30min。
实施例3
一种硫酸头孢喹肟注射液，采用如下方法制备而成：
S1、将200g蜂胶与800g无水乙醇在常温下混合，得到蜂胶的乙醇溶液；将所述蜂胶的乙醇溶液进行离心取上清液，过滤上清液以去除不溶性杂质，随后经浓缩、冷冻干燥，得到蜂胶提取物，备用；
S2、另取150g所述蜂胶提取物与90gβ-乳球蛋白在常温下与50kg水混合；使用氢氧化钠水溶液调节二者的混合物的pH至12，随后经加热处理后冷却至常温，使用盐酸调节混合物的pH至中性，过滤以去除不溶性杂质，经冷冻干燥，得到粉状混合物，备用；
S3、取250g硫酸头孢喹肟与300g茶油混合，经超声处理得到硫酸头孢喹肟分散液；另取100g所述粉状混合物、25g鞘磷脂、75g D-(+)-松三糖水合物与500g水混合，得到水相混合液，备用；
S4、将所述硫酸头孢喹肟分散液与所述水相混合液在常温下经搅拌混合，随后通过均质处理得到载药乳液，载药乳液经冷冻干燥，得到载药改性茶油载体，备用；
S5、将750g所述载药改性茶油载体与9.25kg油酸乙酯经搅拌分散，得到所述硫酸头孢喹肟注射液。
步骤S1中所述离心操作的离心速率为8000rpm，处理时间为15min。
步骤S2中所述加热处理的温度为75℃，处理时间30min。
步骤S2中所述氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L，盐酸的浓度为1mol/L。
步骤S1、S2中所述过滤操作中，滤膜的规格各自独立的为80μm。
步骤S3中所述超声处理的频率为40kHz，功率为550W，处理时间为15min。
步骤S4中所述搅拌操作的速率为480rpm，处理时间为0.5h。
步骤S4中所述均质处理的速率为12000rpm，处理时间为5min。
步骤S5中所述搅拌操作的速率为4000rpm，处理时间为30min。
实施例4
一种硫酸头孢喹肟注射液，采用如下方法制备而成：
S1、将200g蜂胶与800g无水乙醇在常温下混合，得到蜂胶的乙醇溶液；将所述蜂胶的乙醇溶液进行离心取上清液，过滤上清液以去除不溶性杂质，随后经浓缩、冷冻干燥，得到蜂胶提取物，备用；
S2、另取150g所述蜂胶提取物与90gβ-乳球蛋白在常温下与50kg水混合；使用氢氧化钠水溶液调节二者的混合物的pH至12，随后经加热处理后冷却至常温，使用盐酸调节混合物的pH至中性，过滤以去除不溶性杂质，经冷冻干燥，得到粉状混合物，备用；
S3、取250g硫酸头孢喹肟与300g茶油混合，经超声处理得到硫酸头孢喹肟分散液；另取100g所述粉状混合物、25g鞘磷脂、37.5gD-(+)-松三糖水合物与500g水混合，得到水相混合液，备用；
S4、将所述硫酸头孢喹肟分散液与所述水相混合液在常温下经搅拌混合，随后通过均质处理得到载药乳液，载药乳液经冷冻干燥，得到载药改性茶油载体，备用；
S5、将750g所述载药改性茶油载体与9.25kg油酸乙酯经搅拌分散，得到所述硫酸头孢喹肟注射液。
步骤S1中所述离心操作的离心速率为8000rpm，处理时间为15min。
步骤S2中所述加热处理的温度为75℃，处理时间30min。
步骤S2中所述氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L，盐酸的浓度为1mol/L。
步骤S1、S2中所述过滤操作中，滤膜的规格各自独立的为80μm。
步骤S3中所述超声处理的频率为40kHz，功率为550W，处理时间为15min。
步骤S4中所述搅拌操作的速率为480rpm，处理时间为0.5h。
步骤S4中所述均质处理的速率为12000rpm，处理时间为5min。
步骤S5中所述搅拌操作的速率为4000rpm，处理时间为30min。
对照例1
一种硫酸头孢喹肟注射液，采用如下方法制备而成：
将250g硫酸头孢喹肟与9.75kg油酸乙酯经搅拌分散，得到所述硫酸头孢喹肟注射液。
所述搅拌操作的速率为4000rpm，处理时间为30min。
测试例1
硫酸头孢喹肟注射液对猪细菌性呼吸道病的疗效试验参考文献(岳永渡，杨芳，范小平.硫酸头孢喹肟治疗猪细菌性呼吸道病的疗效试验[J].中国兽医杂志，2008，44(7)：45-47.DOI：10.3969/j.issn.0529-6005.2008.07.024.)中的具体方法进行。调查猪场细菌性肺炎病史，并对已死亡生长猪进行剖检，发现有典型的肺肝变和纤维素性胸膜肺炎时，取肺部病料进行细菌学分离鉴定，能分离到多杀性巴氏杆菌和/或胸膜肺炎放线杆菌时，选择该猪场已有发病症状的生长猪作为实验动物。实验猪具有下列症状：食欲下降，咳嗽和轻微的精神不振，猪直肠温度升高等。选取3～4月龄的三元杂交发病猪120头，体重30～50kg。将同一批有上述症状的感染生长猪，分成6组，每组20头，即实施例1～4、对照例1及空白对照组(自然感染不给药)，各组猪在同一饲养条件下饲养，日粮组成和营养水平完全一样。给药采用肌肉注射，一次量，以硫酸头孢喹肟计，每1kg体重注射2.5mg，一日一次，连用3d。实验持续21d，记录各组猪的死亡率，于试验开始时和试验结束时称每头猪的体重，比较各组存活猪的增重情况，按各用药组与空白对照组的平均增重之比算出相对增重率。硫酸头孢喹肟注射液对猪细菌性呼吸道病的疗效试验结果见表1。
表1
Figure BDA0003702854520000141
Figure BDA0003702854520000151
通过表1中的结果可以看出，使用硫酸头孢喹肟注射液能够有效地防治猪细菌性呼吸道病，降低死亡率，提高存货猪的增重。推荐给药采用肌肉注射，一次量，以硫酸头孢喹肟计，每1kg体重注射2.5mg，一日一次，连用3d，能够对猪细菌性呼吸道病取得良好的治疗效果。原因可能在于，当硫酸头孢喹肟注射液注射至动物体内后，载药改性茶油载体首先通过分散媒的扩散分配入体液中，载体表面多糖和蛋白质具有丰富的亲水位点，与体液的结合能力良好；生物体液中含有少量中性盐，中性盐使得载体中β-乳球蛋白分子表面的电荷增强，导致与水分子作用加强，β-乳球蛋白的溶解度增大并缓慢溶于体液中，带动了载体释放硫酸头孢喹肟，延长了药效的持续时间，各实施例与对照例1相比取得了更佳的的治疗效果。
测试例2
在实施例1～3制备硫酸头孢喹肟注射液的过程中，另取制备完成的载药改性茶油载体进行抗氧化性能测试。得到的载药改性茶油载体在60℃的条件下加速氧化7d。载体内负载的茶油的氧化过程中，一次氧化产物不稳定，进一步氧化产生二次氧化产物；二次氧化产物分解为一系列小分子化合物，如醛、酮、酸和芳香族化合物，以丙二醛的含量作为表征氧化程度的指标。采用硫代巴比妥酸法测定加速氧化7d后丙二醛的含量，丙二醛检测试剂盒(TBA法)由上海尚宝生物科技有限公司提供。分别将实施例1～3的载体0.1g与1.9mL蒸馏水、4mL硫代巴比妥酸试剂在沸水浴下混合15min后冷却至常温，以12000rpm的速率离心15min，取上清液；使用紫外分光光度计测定532nm下的吸光度，进而得出丙二醛的含量。载药改性茶油载体加速氧化后丙二醛含量测试结果见表2。
表2
名称 丙二醛含量(mmol/kg)
实施例1 112.10
实施例2 93.17
实施例3 86.48
丙二醛的含量越高代表氧化程度越大。通过表2的测试结果可以看出，实施例3具有最佳的抗氧化性能，跟实施例1和实施例2对比，蜂胶提取物在提升抗氧化性中起到更佳的效果。出现该现象的原因可能在于，由蜂胶提取物、β-乳球蛋白、鞘磷脂与D-(+)-松三糖水合物形成的复合物在茶油滴表面形成薄而稀疏的界面膜，阻隔了氧气进入茶油引发的氧化；蜂胶提取物中除多糖外还含有多酚和类黄酮，也有助于载体抗氧化性能的提升。
测试例3
硫酸头孢喹肟注射液沉降性能测试参照中国药典(2015年版)附录中的具体方法进行。取50mL的硫酸头孢喹肟注射液置于具塞试管中，振摇1min，记录混悬剂在沉降前原始高度H0，静置24h后观察沉降面不再改变时，记录沉降物高度为H，沉降体积比F按照如下公式计算得到：
Figure BDA0003702854520000171
测定硫酸头孢喹肟注射液沉降后的重分散性，取硫酸头孢喹肟注射液置于具塞量筒内，密封放置沉降24h后，将量筒倒置后翻转过来均匀摇动(一正一反计一次)，以沉降物消失所需的翻动次数为评价指标。
硫酸头孢喹肟注射液沉降性能及重分散性测试结果见表3。
表3
名称 沉降体积比 重分散翻转次数
实施例3 0.99 1
实施例4 0.95 2
对照例1 0.71 9
沉降体积比数值越大表示沉降的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂越稳定，重分散翻动次数越少，表示混悬注射液重分散性越好。通过表3的结果可以看出，相比于加入较低含量的D-(+)-松三糖水合物的实施例3，实施例4表现出了更佳的防沉降及重分散性能，实施例3和实施例4与对照例1相比，不用加入额外的助悬剂及分散剂。
出现这种结果的原因可能在于，蜂胶提取物、β-乳球蛋白、鞘磷脂与D-(+)-松三糖水合物形成的复合物柔韧性好，具有一定形变能力，包裹于油相液滴表面使液滴具有良好的延展性。当乳液被机械均质化时，复合物被吸收到油滴表面，形成稳定的乳液；复合物分散在连续相中，通过增加液滴黏度，形成三维网状结构，增强液滴的抗沉降能力，抑制了液滴间的絮凝和聚结。经冷冻干燥，得到的载药改性茶油载体颗粒小、表面不规则，呈现较为光滑的多孔微观结构。载体和分散媒混合后，受到重力等因素影响小，在不额外添加助悬剂的情况下也可防止粒子的沉降；经静电沉积制备的载体表面带有同种电荷或呈电中性，粒子之间的相互吸引减少，载体外层对内部油相的包覆进一步隔绝了乳液液滴之间的融合，使得奥斯瓦尔德熟化受到抑制，不额外添加分散剂的情况下也可取得良好的分散效果。

Claims (8)

1.一种硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，包括下列质量百分比的原料：1.5~2.5wt%硫酸头孢喹肟、2.5~5wt%改性茶油载体，余量为分散媒；所述分散媒为油酸乙酯、注射用大豆油、注射用茶油中的任意一种；
所述改性茶油载体的制备方法如下，以重量份计：
M1、将2~4份蜂胶与8~16份无水乙醇在常温下混合，得到蜂胶的乙醇溶液；将所述蜂胶的乙醇溶液以8000~10000rpm的速率离心处理10~15min，取上清液，过滤上清液以去除不溶性杂质，随后经浓缩、冷冻干燥，得到蜂胶提取物，备用；
M2、另取1~1.5份所述蜂胶提取物与0.6~1.2份β-乳球蛋白在常温下与500~1000份水混合；使用1~1.5mol/L的氢氧化钠水溶液调节二者的混合物的pH至11~12，随后经加热至70~80℃，处理15~30min后冷却至常温，使用1~1.5mol/L的盐酸调节混合物的pH至中性，过滤以去除不溶性杂质，经冷冻干燥，得到粉状混合物，备用；
M3、取0.5~1份所述粉状混合物、0.125~0.25份鞘磷脂、0.375~0.75份D-(+)-松三糖水合物与5~10份水混合，得到水相混合液；将1.5~3份茶油与所述水相混合液在常温下以240~480rpm的速率搅拌混合0.5~2h，随后以12000~18000rpm的速率均质处理3~5min得到茶油乳液，茶油乳液经冷冻干燥，得到所述改性茶油载体；
步骤M1、M2中所述过滤操作中，滤膜的规格各自独立的为80~100μm。
2.一种制备如权利要求1中所述硫酸头孢喹肟注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤，以重量份计：
S1、将2~4份蜂胶与8~16份无水乙醇在常温下混合，得到蜂胶的乙醇溶液；将所述蜂胶的乙醇溶液进行离心取上清液，过滤上清液以去除不溶性杂质，随后经浓缩、冷冻干燥，得到蜂胶提取物，备用；
S2、另取1~1.5份所述蜂胶提取物与0.6~1.2份β-乳球蛋白在常温下与500~1000份水混合；使用氢氧化钠水溶液调节二者的混合物的pH至11~12，随后经加热处理后冷却至常温，使用盐酸调节混合物的pH至中性，过滤以去除不溶性杂质，经冷冻干燥，得到粉状混合物，备用；
S3、取1.5~2.5份硫酸头孢喹肟与1.5~3份茶油混合，经超声处理得到硫酸头孢喹肟分散液；另取0.5~1份所述粉状混合物、0.125~0.25份鞘磷脂、0.375~0.75份D-(+)-松三糖水合物与5~10份水混合，得到水相混合液，备用；
S4、将所述硫酸头孢喹肟分散液与所述水相混合液在常温下经搅拌混合，随后通过均质处理得到载药乳液，载药乳液经冷冻干燥，得到载药改性茶油载体，备用；
S5、将4~7.5份所述载药改性茶油载体与92.5~96份分散媒经搅拌分散，得到所述硫酸头孢喹肟注射液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤S1中所述离心操作的离心速率为8000~10000rpm，处理时间为10~15min。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤S3中所述超声处理的频率为28~40kHz，功率为550~800W，处理时间为15~30min。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤S4中所述搅拌操作的速率为240~480rpm，处理时间为0.5~2h。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤S4中所述均质处理的速率为12000~18000rpm，处理时间为3~5min。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤S5中所述搅拌操作的速率为4000~8000rpm，处理时间为15~30min。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤S1、S2中所述过滤操作中，滤膜的规格各自独立的为80~100μm。
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