CN114829909A - 传感器组件和多孔膜传感器元件 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于检测复杂流体样本中分析物的多孔膜传感器元件。多孔膜传感器元件包括:多孔膜传感器壳体，由限定轴向方向的流动通道贯穿，流动通道包括样本空间；多孔膜，其前侧限定了用于接触流体样本的传感器表面，传感器表面面向样本空间，多孔膜包括从传感器表面的相应开口延伸到多孔膜中的孔，其中孔相对于分析物被构造用于与样本空间扩散流体连通；以及包括光导芯的光学子组件，该光导芯包括输入支路、输出支路和耦合界面，该耦合界面被布置成接触多孔膜的与前侧相相反并背离样本空间的背侧；其中输入和输出支路指向耦合界面。输入支路和输出支路布置在垂直于传感器表面布置的公共光导平面中。根据另一方面，传感器组件包括集成在其样本室内的多孔膜传感器元件。

Description

传感器组件和多孔膜传感器元件

技术领域

本发明涉及一种用于检测复杂流体样本中分析物的多孔膜传感器元件。根据另一方面，本发明涉及一种传感器组件，其包括集成在其样本室内的这种多孔膜传感器元件。根据特定方面，本发明涉及可重复使用的多孔膜传感器元件，以及包括这种可重复使用的多孔膜传感器元件的可重复使用的传感器组件。根据另一方面，可重复使用的多孔膜传感器元件适用于多参数分析仪器，例如用于分析体液样本中的多参数的分析仪器。根据又一方面，包括这种可重复使用的多孔膜传感器元件的可重复使用的传感器组件适用于多参数分析仪器，例如用于分析体液样本中的多参数的分析仪器。

背景技术

检测包含连续和不连续部分的复杂流体中的分析物是具有挑战性但经常遇到的测量问题。典型地，测量包括样本制备步骤，包括例如通过过滤、沉淀和/或离心的分离，以及使用对所讨论的分析物敏感的化学指示反应和/或物理相互作用的随后的检测测量步骤。在这种情况下，一复杂的挑战通常是在不影响测量的情况下制备和呈现用于检测的合适样本，特别是如果可用样本的体积很小，并且如果待分析的流体非常复杂。除此之外，在这种情况下，经常要在同一样本上确定多个参数，这对于将用于检测分析物的给定测量与其他参数的测量相结合提出了额外的限制。

因此，需要一种高灵敏度、简单且快速的技术，允许选择性检测复杂流体中的分析物，该技术还适于容易地与用于确定同一样本的多个参数的其他测量技术集成。还需要期望的技术来为检测测量提供对分析物的温和分离、提取和/或隔离，即不损害待分析流体的剩余部分。

这种检测技术适用于各种行业，从食品工业、废水处理到制药应用和医疗设备，其中已知的技术通常需要大量的样本和耗时的分析程序。

这种测量技术应用的一个示例是与体液中分析物的检测有关，例如患者的血液样本。分析物可以是用于体液分析的任何实验室测试参数，其可通过光检测，例如分光光度法。作为血液分析中的一个干扰源，溶血可能影响在血液参数分析仪中确定的许多血液参数的测量。因此，忽略血液样本中的游离血红蛋白水平可能误导不知情的人，并因此基于受影响的血液参数值提供错误的诊断。然而，迄今为止，可靠地确定全血样本的血浆部分中存在的游离血红蛋白水平涉及一个复杂的过程，需要从细胞成分中分离血浆部分，并随后分析分离的血浆部分。这种过程是耗时的，并且在一次只有非常小的样本可用的情况下，例如在连续监测婴儿血液参数的新生儿护理中，这种过程可能是禁止的。用于测量全血中血浆部分中存在的成分的其它方法包括在微流体装置中的专用测量中分析血浆部分之前，通过例如微流体装置中的微滤技术从细胞成分中分离血浆部分。例如，Archibong等人最近发表在Sensing and Bio-Sensing Research 3(2015)第1-6页的一篇科学文章公开了一种微型测量室，用于光学分析从全血样本中分离的血浆部分。在这种类型的装置中，微型微流体室附接到光纤的界面上。微流体室的底部由多孔膜组成，该多孔膜允许流体和化学化合物在设备内部流动，同时过滤掉不需要的颗粒。接收滤液的微流体室的内部可以通过垂直入射反射几何形状的单根光纤进行光学探测。然而，由于堵塞问题，所公开的装置作为一次性使用比连续和重复使用更有用，因为在测量后完全冲洗样本可能是困难的，或者至少是非常耗时和不可靠的，存在后续样本之间交叉污染的进一步风险。此外，在这种特定类型的装置中，由于压力引起的过滤膜变形导致用于探测滤液的光路改变，所以从光学探测获得定量结果的额外挑战可能出现。

在另一个示例中，即在食品工业如乳制品工业中的应用中，大多数传统的过滤和检测方法包括滤纸、筛子等，用于残留物的视觉检查、光谱测定或细菌计数，具有上述缺点，即需要相对大的样本体积，并且涉及对样本有害的耗时的测量程序，并且与在相同样本上进行的综合多参数测量不相容。在环境技术领域也遇到了类似的挑战，例如废水分析和处理，其中大多数传统的过滤和检测方法包括滤纸、筛子等，用于光谱测定和残留物的细菌计数。

当用于分析例如全血样本时，基于过滤的方法有几个缺点。过滤装置固有地依赖于至少滤液通过过滤器的孔从样本进给到滤液分析/测量室的流体流动。在通流几何学中，滞留物(这里是红细胞)逐渐堵塞过滤孔。在交叉流几何形状中，滞留物沿着过滤膜的表面被引导，从而减少但不消除堵塞问题，特别是如果系统打算重复使用(多于10-100样本)。交叉流动的几何形状也导致滞留物和过滤装置表面之间的摩擦和剪切相互作用。

在申请人的共同未决国际专利申请WO 2017/085162 A1、WO 2017/085180 A1和WO2019/197308 A1中公开了解决这些问题的改进的分离和测量技术，这些申请通过引用结合于此。

同样，一特别具有挑战性的应用领域是护理点设置中的体液分析。用于分析体液样本中的多种参数的现代护理点分析仪，例如用于分析动脉或静脉血的分析仪，受到例如患者安全、使用者友好性、在一分钟或以下范围内的短测量时间、可靠性/再现性、定量输出的精度以及符合医疗测量设备的质量管理系统和安全指令等方面的严格要求和限制。根据上述要求和限制，必须在非常少量的样本流体(通常少于100μl，甚至少于50μl)上获得精确和符合要求的结果。因此，大多数先进的护理点分析仪系统都是围绕自动化流体处理和测量基础设施设计的，其芯是一个紧凑的传感器组件。这种传感器组件用于重复使用，并且通常具有由样本室壁限定的样本空间，小型化高精度传感器直接集成在至少一个壁中。这种用于体液的传感器组件的示例例如在欧洲专利说明书EP 2 147 307 B1中公开。EP 2 147307 B1的传感器组件包括电化学和光学传感器元件，其特别适用于同时测量体液样本中的多个不同参数，例如血液参数。因此，希望满足上述对复杂流体中分析物的高灵敏、简单和选择性检测的需求的新测量技术应该适合于与这样的传感器组件集成，该传感器组件具有毫米范围内的样本通道宽度和亚毫米范围内的样本通道高度。

在申请人的上述申请WO 2019/197308 A1中描述了一种用于通过光学探测来检测流体样本中的分析物的设备，其中多孔传感器元件布置在包括用于保持流体样本的样本室的室壁中。传感器表面具有开放的孔，并且面向样本室以接触流体样本，并且通过扩散在孔中接收来自复杂流体样本的至少连续部分的分析物。

然而，仍然需要一种改进的装置和方法，用于以快速和可靠的响应检测流体中的分析物，其可以以小型化的方式实现。此外，特别需要提供一种多孔膜传感器元件，其适用于光学探测，并且有助于紧密集成在用于分析流体样本的传感器组件和装置中，例如集成在用于体液的自动护理点分析仪系统中。更一般地，仍然需要一种改进的装置和方法，用于以快速和可靠的响应来检测复杂流体的一部分中的物质，例如全血样本，其适于小型化和集成在流体分析仪系统中，特别是用于对同一流体样本进行多参数测量的分析仪系统中。

因此，根据一个方面，本发明的目的是要提供一种改进的检测装置和/或方法，其克服了用于特定检测复杂流体的连续部分中的分析物的已知装置、传感器、系统和/或方法的至少一些缺点，例如用于检测全血样本的血浆部分中的分析物。根据另一方面，本发明的目的是要提供这样一种检测装置，其可以小型化以集成在传感器组件内。

发明内容

根据一个方面，该目的是通过根据权利要求1的多孔膜传感器元件实现的，其有利实施例在引用它的从属权利要求中定义，并且在本申请中进一步公开。根据另一方面，该目的还通过包括这种多孔膜传感器元件的传感器组件来实现。在一个或多个方面，该目的还通过可重复使用的多孔膜传感器元件和可重复使用的传感器组件来实现，该可重复使用的传感器组件包括在此公开的这种可重复使用的多孔膜传感器元件，根据一个或多个方面，该可重复使用的传感器组件适用于多参数分析仪器，例如用于分析体液样本中的多参数的分析仪器。此外，每个方面不必解释为单独的方面，即不同的方面可以容易地组合。

在护理点测量系统(在本领域中也称为“床位(bedsite)”系统)和类似的实验室环境中，血液气体分析通常由诸如护士之类的使用者进行，他们可能不是在血液气体分析仪的使用方面受过训练的使用者。特别地，已经发现，在将血液样本抽吸到血液气体分析仪中时，使用者将诸如注射器或毛细管的手持血液样本储器正确放置在血液气体分析仪的入口结构处是一具有挑战性的方面。血液样本储器相对于入口结构的不正确定位或对准不仅会导致使用者日常工作中的干扰延迟和/或挫折，甚至会导致血液样本的丢失或血液气体分析仪或其周围环境的污染。

根据本发明的一具体方面，提出了根据这里的任何实施例的系统/方法的使用，用于对体液中，特别是全血样本中的分析物参数进行护理点(POC)测量。

在本领域中，POC测量也被称为“床位”测量。在本上下文中，术语“护理点测量”应当被理解为是指在非常接近患者的地方进行的测量，即不在实验室中进行的测量。因此，根据该实施例，血气分析仪的使用者在患者附近(例如，在容纳患者病床的病房或病房中，或者在同一医院部门的附近房间中)对手持式血液样本储器中的全血样本进行测量，血液样本取自患者。在这种使用中，使用者的专业水平经常从新手到有经验者变化，因此在这种环境中，血气分析仪基于传感器输入自动输出与每个单个使用者的技能相匹配的指令的能力是特别有益的。

根据一个方面，本发明涉及一种用于检测复杂流体样本中的分析物的多孔膜传感器元件，该多孔膜传感器元件包括:被限定轴向方向的流动通道穿透的多孔膜传感器壳体，该流动通道包括样本空间；多孔膜，其前侧限定用于接触流体样本的传感器表面，传感器表面面向样本空间，多孔膜包括从传感器表面处的相应开口延伸到多孔膜中的孔，其中孔被构造为相对于分析物用于与样本空间扩散流体连通；以及包括光导芯的光学子组件，该光导芯包括输入支路、输出支路和耦合界面，该耦合界面被布置成接触多孔膜的与前侧相反并背离样本空间的背侧；其中输入和输出支路指向耦合界面；其中输入支路和输出支路布置在垂直于传感器表面布置的公共光导平面中。

多孔膜传感器元件对于分析包括连续部分和不连续部分的复杂流体，特别是对于选择性地检测复杂流体的连续部分中的分析物，是有用的。多孔膜传感器元件对于传感器组件中的小型化和/或集成是特别有用的，如下面进一步详细描述的，特别是用于测量多个分析物参数的流体分析仪设置中，例如在现代血液分析仪中。

在一些实施例中，样本空间形成在入口和出口之间的流动通道中。此外，多孔膜布置在样本空间的壁中，传感器表面上的孔开口面向样本空间。因此，样本空间可以布置成使得从入口引入的复杂流体的流体样本呈现在面向样本空间的多孔膜的传感器表面处。至少一部分复杂流体与多孔膜的孔如死端孔扩散连通，用于将代表性子样本引入孔中，如下文进一步详述的。耦合到多孔膜背侧的光学子组件能够从多孔膜背侧对孔中的子样本进行选择性光学测量，这也将在本文的其他地方讨论。在进行测量后，流体样本可以从样本空间移至出口，并用冲洗流体冲洗。冲洗样本空间也通过冲洗流体在样本空间中的扩散传输来冲洗分析物的孔。然后，多孔膜传感器元件可以重新用于对不同于先前流体样本的另一个流体样本进行新的测量。

在一些实施例中，具有死端孔的多孔膜布置成与在从入口延伸到出口的流动通道中形成的样本空间扩散连通。因此，提供了一种可重复使用的设备，允许在各个测量周期中对多个流体样本进行测量。典型地，每个测量周期包括:在样本空间中呈现流体样本；对与多孔膜的孔扩散连通的流体样本的子样本进行测量，这也将在本文的其他地方详细描述；从样本空间移除样本；以及用冲洗流体冲洗样本空间。多孔膜与在流动通道中形成的样本空间扩散连通的这种结构允许在可重复使用的样本组件中集成光学测量，该可重复使用的样本组件适用于测量多个参数的分析仪。

通过扩散将分析物从流体样本中提取到多孔膜中。然后可以使用光学子组件通过光学探测来检测分析物。这里使用的术语“检测”被认为包括给定分析物的存在的单纯定性检测和/或定量测量，例如用于确定复杂流体样本中分析物浓度的测量。多孔膜的孔与样本室扩散流体连通。孔被构造为关于分析物，用于孔中的流体和多孔膜传感器元件的样本空间中的流体样本之间的扩散流体连通。因此，孔被构造为用于通过扩散传输将分析物与样本室中复杂流体样本的连续部分交换，同时防止复杂流体样本的不连续相的大得多的颗粒进入孔。

术语“光学的”和“光”以及相关术语通常指可见的、红外的和紫外的光谱范围内的电磁辐射:术语“可见的”通常指波长在400纳米-700纳米范围内的电磁辐射；术语“红外的”泛指波长在700纳米至1毫米范围内的电磁辐射，典型的子范围为700纳米至3微米的“近红外”，3微米至50微米的“中红外”，50微米至1毫米的“远红外”；术语“紫外”或“UV”泛指波长在10纳米至400纳米范围内的电磁辐射，典型的子范围为300纳米至400纳米的“近紫外”、200纳米至300纳米的“中紫外”和122纳米至200纳米的“远紫外”。本领域技术人员将理解，对于给定的传感器元件，特别是对于给定的半透明膜材料，所述光谱范围的有用性将取决于光谱范围和用于通过这些材料传播输入和输出光的材料的兼容性。

多孔膜是半透明膜。术语“半透明”是指材料允许光通过的特性。术语“透明”是指材料允许光穿过材料而不被散射的特性。术语“透明的”因此被认为是术语“半透明的”的子集。半透明膜的背侧通常平行于前侧；可以在背侧施加额外的透明背衬，以便从背侧为加强/加固半透明膜提供机械支撑。背衬可以是或者至少包括填充半透明膜和传感器元件的进一步光学部件(例如输入端口和/或输出端口)之间的空隙的透明垫料。半透明膜的背侧和任何进一步光学部件之间的任何空隙可以用透明垫料部件填充。

输入支路形成连接到半透明膜背侧的光学输入端口，背侧背离前侧。光学输入端口适于通过背侧的耦合界面将探测光进给到半透明膜的探测区域。输出支路形成连接到半透明膜背侧的光输出端口。光学输出端口适于通过背侧的耦合界面收集来自半透明膜的光学响应。光学输入端口被构造为用于将探测光通过背侧进给到半透明膜中。光输出端口被构造为用于通过背侧收集对来自半透明膜的探测光的光学响应。通过注入探测光和从半透明膜的背侧收集光学响应，实现了紧凑的设计，允许将传感器元件集成在具有非常小的样本室的小型化样本组件中，该样本室被设计为用于分析非常少量的样本流体。

术语“流体”指的是包括复杂流体的液体和/或气体，该复杂流体包括连续相和不连续相，例如颗粒相。使用本发明的实施例分析的相关流体的示例包括但不限于体液，特别是全血样本、全血的血浆部分、脊髓液、尿、胸膜、腹水。相关流体的其它示例包括废水、用于任何种类注射的预先制备的流体、具有可通过光谱检测的成分的流体、或气体，例如空气、含二氧化碳的气体、含一氧化碳的气体。术语“样本”是指在用本发明的多孔膜进行分析时使用或需要的那部分路体。

这里使用的术语“复杂流体”是指具有连续部分和不连续部分的流体，例如液体部分和颗粒部分。典型地，分析物是复杂流体样本的连续部分中的成分。因此，待分析的流体包含至少一个包含分析物的连续部分。待分析的流体还可以包含不连续的部分，即颗粒部分。微粒部分可包括例如固体颗粒、碎片和其他污染物、生物细胞(如红细胞)或微生物、液滴、气泡及其组合。待分析的流体可以是全血样本、全血的血浆部分、脊髓液、尿、胸膜、腹水、废水、用于任何种类注射的预先制备的流体、具有可以通过光学探测(例如光谱)检测的成分的流体、或气体，例如空气、含二氧化碳的气体、含一氧化碳的气体。

术语“全血”是指由血浆和细胞成分组成的血液。血浆约占体积的50％-60％，细胞成分约占体积的40％-50％。细胞成分是红细胞(红血球)、白细胞(白血球)和凝血细胞(血小板)。优选地，术语“全血”指人类受试者的全血，但也可以指动物的全血。红细胞约占所有血细胞总数的90％-99％。在未变形状态下，它们成形为直径约为7微米、厚度约为2微米的双凹圆盘。红细胞非常柔韧，这使它们能够通过非常狭窄的毛细管，使其直径降至约1.5微米。红细胞的一个芯成分是血红蛋白，它结合氧气以运输到组织，然后释放氧气并结合二氧化碳以作为废物输送到肺部。血红蛋白是红细胞呈红色的原因，因此也是血液一体呈红色的原因。白细胞占所有血细胞总数的不到1％。它们具有的直径约为6微米至20微米。白细胞参与人体的免疫系统，例如抵抗细菌或病毒的入侵。血小板是最小的血细胞，其长度为约2微米至约4微米，厚度为约0.9微米至约1.3微米。它们是含有酶和其他对凝血重要的物质的细胞碎片。特别是，它们形成了一种临时的血小板栓塞，有助于密封血管中的裂缝。

术语“血液的血浆”或“血浆”是指血液和淋巴流体的液体部分，其占血液体积的约一半(例如，约50％-60％体积)。血浆缺乏细胞。它含有所有凝血因子，特别是纤维蛋白原，并含有约90％-95％体积的水。血浆成分包括电解质、脂质代谢物质、例如用于感染或肿瘤的标记物、酶、底物、蛋白质和其他分子成分。

术语“废水”是指已经使用过的水，例如用于洗涤、冲洗或在制造过程中使用过的水，因此包含废物和/或颗粒，因此不适合饮用和制备食物。

分析物可以是可通过合适的探测技术检测的任何物质，例如光学探测，如下文进一步详述的。例如，分析物可以是存在于待分析流体的连续相中的分子子集。例如，当分析全血样本时，分析物可以是特定的药物，并且测量可以用于确定血浆相中的药物含量，例如确定药物摄取并相应地调整药物的剂量。在分析全血样本的另一个示例中，分析物可以是用于确定溶血程度的血红蛋白。更一般地，多孔膜传感器元件可以被构造为用于检测高分子量分析物。在本申请的上下文中，术语“高分子量”是指分子量为10 000Da或以上，如30000Da或以上，或如50 000Da或以上。检测复杂流体的连续部分中的高分子量分析物的一个示例是检测全血样本中的溶血。

如上所述，多孔膜传感器元件具有用于接触待分析流体的传感器表面。传感器表面形成在半透明膜的前侧，反射层施加到前侧。半透明膜包含从前侧延伸穿过反射层进入半透明膜的小孔，优选死端孔。每个小孔具有开口，通过该开口它可以与半透明膜前侧的流体空间连通。因此，孔穿透反射层，以允许孔和流体空间之间的流体连通。这些孔从前侧的相应开口沿着朝向背侧的方向延伸到半透明膜中。孔优选为“死端”,意味着孔终止于半透明膜内。死端孔不会一直穿过半透明膜到达背侧或膜内的任何公共储器或接收器。这些孔仅与位于半透明膜前侧的流体空间流体连通。注意，在一些实施例中，死端孔可以是十字形的，因此至少一些孔可以彼此连接，形成X形、Y形、V形或类似的互连形状。这种构造同样被认为是死端，因为孔仅从前侧填充，并且在操作中没有显著的净质量传输通过孔，即使它们彼此交叉。

半透明膜可以由其中制作有孔的透明聚合物膜制成，使用例如在共同未决的国际专利申请WO 2017/085162 A1和WO 2017/085180 A1中公开的所谓径迹蚀刻技术，其通过引用结合于此。

这些孔形成小瓶/试管，用于选择性地接收来自流体的第一部分的分析物，特别是通过扩散/扩散性传输，而微粒部分被有效地阻止进入这些孔。这些小瓶/试管至少放置在探测区域中，用于探测光与分析物的有效相互作用。孔的开口的尺寸使得待分析的流体的微粒部分保持在孔的外面，同时允许来自另一部分(例如连续部分)的分析物通过孔进入半透明膜，使得从输入端口注入的探测光可以与分析物相互作用，从而通过光学探测检测分析物。通过适当地确定前侧孔的开口尺寸，可以防止例如传感器表面上的全血样本的红细胞进入孔中，同时允许全血样本的血浆部分中的相关成分进入孔中，其中相关成分是全血样本的血浆部分中存在的物质(或者更一般地，是流体样本的相关部分中存在的物质),并且其将使用传感器进行测量/检测。

通过这种构造，实现了从复杂流体中温和地提取少量但有代表性的分析物部分，并以高度重叠在探测区域中有效地暴露于探测光。这种分离是以特别简单和快速的方式实现的，因为探测区域直接布置在半透明膜的表面上，孔直接穿透半透明膜，并且从它们在传感器表面的相应开口到探测位置的距离相对较短，因此有助于样本的特别快速的扩散交换。

孔的典型横截面尺寸在低至约100纳米的微米和亚微米范围内。分析物进出孔的传输是通过扩散实现的。为了有效操作，孔填充有预充流体，该预充流体优选在预充步骤中填充到孔中，例如在执行第一检测测量之前。预充流体不会影响待分析的流体。因此，预充流体必须与待分析的流体相容。有利的是，预充流体可以是冲洗流体，例如含水缓冲溶液，其也可以用于在填充、排空和重新填充过程中冲洗样本室，以替换待分析流体的样本。冲洗流体也可以是参考流体或校准流体。

有利地，根据一些实施例，孔填充有液体。用已知液体预充孔允许仅通过扩散将代表待分析流体中相关成分的子样本提取到孔中。这提供了分析物经由孔进出光学探测区域的快速、有效和良好控制的交换。有利地，根据一些实施例，液体是水溶液。这对于水溶性分析物的检测特别有用。或者，可以想到的是，孔填充有非水性液体，这例如在待分析的流体也是非水性液体时特别有用。

在操作中，半透明膜的前侧可以与例如全血样本或流体接触。半透明膜中的小孔通过前侧的开口与全血样本或流体连通。确定孔开口的尺寸，以选择性地提取全血样本的血浆相的子样本，或者提取包含分析物的流体的子样本。没有红细胞可以通过半透明膜前侧的开口进入孔。任何大于孔径的物质都不能进入孔，这排除了例如流体中包含的任何碎片。如上所述，孔优选是死端的，仅与半透明膜的前侧连通，即子样本被提取用于孔内的光学探测，并且在测量之后通过半透明膜前侧的相同开口再次排出。子样本体积对应于孔的总内部体积。没有任何滤液通过含孔层进行过滤和净质量传递，既没有进入任何普通的滤液接收器，也没有到达任何滤液出口。然后，将仅对包含在孔中的子样本进行光学检测。反射层将半透明膜中的光学探测区域与包含全血样本或流体的流体空间光学分离。通过将探测区域与流体空间光学分离，可以有效地抑制全血样本的完整红细胞或流体中的碎片对探测信号的任何贡献。因此，测量特定于流体中分析物的含量。

具有相关组分的代表性含量的小子样本可以以任何合适的方式转移到孔中。小的死端孔允许借助毛细管力和/或扩散通过前侧的开口非常有效和快速地从全血样本或流体中提取用于光学探测的子样本。在典型的操作模式中，在使半透明膜的前侧与待分析的全血样本或流体接触之前，用冲洗流体接触该前侧表面。因此，通过与全血样本或流体相容的液体特别是如果流体是全血则与血浆相相容的液体的预先填充物，例如在血液分析仪中通常用于冲洗、校准和/或质量控制目的的水溶液，来预充这些孔。用于例如全血分析仪系统中冲刷的典型冲洗液可以用作这种液体。冲洗液是包含浓度对应于人血浆的K⁺、Na⁺、Cl^-、Ca²⁺、O₂、pH、CO₂和HCO^3-的水溶液。当全血样本或流体然后与用血浆相容性液体/流体相容性液体预充的前侧表面接触时，全血样本或流体的血浆相中的组分的代表性子样本被提取，并通过相关组分扩散到预填充的孔中以非常有效和温和的方式转移。特别地，孔中流体和参考液体之间的分析物含量的任何浓度梯度驱动扩散转移，从而在孔中产生具有代表流体中分析物浓度的分析物浓度的子样本。

子样本体积对应于孔的总内部体积。在测量过程中，没有任何滤液通过含孔层进行过滤和净质量传输，既没有进入任何普通的滤液接收器，也没有进入任何滤液出口。然后，仅对包含在孔中的子样本进行光学检测。将输入光限制到半透明膜在光学上将光学探测与包含全血样本或流体的流体空间分开。通过将光学探测与流体空间光学分离，可以有效地抑制全血样本的完整红细胞或流体中的碎片对探测信号的贡献。因此，测量特定于流体中分析物的含量。

以下实施例公开了用于确定孔尺寸的有利规则和范围，特别是用于光学探测体液下的传感器元件中。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔的开口的横截面尺寸为约1μm或更小，约800nm或更小，优选约500nm或更小，或者甚至约400nm或更小。孔开口的横截面尺寸优选适应于平衡尺寸选择性(较小的孔开口直径)和子样本/分析物的快速交换(较大的孔开口直径)——这取决于应用。例如，给定值对于体液的分析特别有用，例如在血浆部分中含有分析物的全血。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔的开口的横截面尺寸至少为200nm。孔开口的横截面尺寸优选地被调整，以便平衡尺寸选择性(较小的孔开口直径)与子样本/分析物的快速交换(较大的孔开口直径)——这取决于应用。例如，重新引用的范围的值对于体液的分析特别有用，例如在血浆部分中具有分析物的全血。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔在沿着孔的轴向方向上的长度小于100μm、小于50μm，并且优选地小于30μm。孔的长度优选地被调整，以便平衡提供用于与探测区域中的光学探测场相互作用的增加的样本体积(更长的孔长度)的期望与样本/分析物的快速交换(更短的孔长度)——这取决于应用。给定值对于分析体液特别有用，例如全血样本的血浆部分中含有分析物的全血。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔在沿着孔的轴向方向上的长度为至少1μm、至少2μm、至少5μm，并且优选地为至少10μm。孔的长度优选地被调整，以便平衡提供用于与探测区域中的光学探测场相互作用的增加的样本体积(更长的孔长度)的期望与样本/分析物的快速交换(更短的孔长度)—这取决于应用。给定值对于分析体液特别有用，例如全血样本的血浆部分中含有分析物的全血。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔是直的。直形孔有助于通过孔的长度进行有效传输，从而实现快速的子样本/分析物交换。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔是通过将半透明膜暴露于定向离子轰击并随后进行化学蚀刻而形成的径迹蚀刻孔。径迹蚀刻特别适合于形成例如上述尺寸的直形窄而深的孔。这些孔可以由例如单向离子轰击暴露产生的单向排列形成。或者，通过从不同方向提供多方向的离子轰击曝光，可以以多方向排列形成孔。因此，在执行蚀刻步骤之前，孔排列可以例如通过一次或多次定向离子轰击曝光来产生/限定。

合适的半透明膜可以由例如具有所谓的径迹蚀刻孔的透明聚合物膜制成，类似于可从IT4IP公司(IT4IP S.A./avenue Jean-Etienne Lenoir 1/1348Louvain-la-Neuve/Belgium)获得的那些，其修改是孔在一端封闭。膜中的贯通孔可以被封闭，例如通过将背衬板层压到多孔膜的背侧，或者通过使离子减速，使得离子轰击径迹，以及因此沿着这些径迹蚀刻的孔，停止在透明聚合物膜内，以形成死端孔。该膜通常由刚性透明元件支撑，以为半透明膜提供足够的机械强度。

半透明膜应该优选由不吸收光的材料制成，同时应该能够例如通过对材料进行径迹蚀刻在材料中产生死端孔。适用于此的材料例如是聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET或PETE)或PET的类似物(聚对苯二甲酸乙二醇酯聚酯(PETP或PET-P))或聚碳酸酯(PC)。半透明膜可以包括例如聚乙烯乙二醇(PEG)的亲水涂层，以增加向孔中的扩散。可以选择亲水涂层，以便为传感器元件的特定操作模式构造传感器元件。在一些操作模式中，一旦使用，传感器元件将永远不会变干，因此它只需要在启动时是亲水的。对于传感器元件的其他操作模式，施加涂层，该涂层在传感器元件的整个寿命期间永久保持亲水性。这允许一种操作模式，在该模式下，允许传感器元件在后续使用之间变干，但仍保持从存在于传感器表面的液体样本中快速提取子样本。因此，即使允许传感器元件在使用之间变干，也可以实现从传感器表面与液体样本接触到获得光学探测结果的快速测量周转。

有利地，根据传感器元件的一些实施例，至少在探测区域内，包括孔的半透明膜的给定体积的孔隙率在50体积％和5体积％之间，在30体积％和10体积％之间，或者大约15体积％。孔隙率可以用在半透明膜中由孔产生的空隙的体积，即孔体积来表征，其中孔体积是指被孔穿透的半透明膜的体积。该体积在这里被定义为分布有孔的前侧区域和相同的平行区域之间的体积，该平行区域通过孔穿透半透明膜的最大深度而移动到半透明膜中，如在垂直于传感器表面的垂直方向上所看到的。

除此之外，孔度还可以用积分孔体积来表征，积分孔体积等于可用于光学探测的子样本体积。孔体积可以方便地表示为等效孔体积深度DELTA，它是指孔开口分布于其上的相应前侧面积的孔体积。因此，半透明膜的孔隙率可以转换成等效的孔体积深度DELTA，如下所示。在给定前侧面积A内具有开口的孔的总孔体积为V。那么等效孔体积深度计算为总孔体积除以给定前侧面积:DELTA＝V/A。

有利地，根据一些实施例，等效孔体积深度DELTA小于20μm，或小于15μm，或小于10μm，或在3μm至5μm的范围内，其中等效孔体积深度DELTA定义为孔的总体积V除以孔的开口分布于其上的前侧面积A。因此，获得了具有相关组分代表性浓度的小子样本。小的子样本体积对于促进快速的子样本交换是理想的，从而减少传感器元件的响应时间，以及使用传感器元件的测量的周期时间。为了避免接近半透明膜前侧的全血样本中血浆部分的边界层耗尽的影响，小的子样本体积是更理想的。否则，这种耗尽效应可能发生在小的静止样本中，其中，如果等效的孔体积深度超过临界值，例如红细胞可能阻碍相关组分从全血样本体积向半透明膜前侧的边界层的有效扩散交换。

优选地，等效孔体积深度DELTA为至少1μm，或者至少2μm，或者在3μm至5μm的范围内，其中等效孔体积深度如上所定义。由于较大的子样本体积有助于血浆中相关成分的光学探测信息，所以较大的子样本体积对于实现较好的信噪比水平是理想的。

此外，根据一些实施例，对于在1μm至20μm范围内，优选在2μm至10μm范围内或在约4μm至5μm范围内的等效孔体积深度DELTA，发现在一方面减少响应时间、减少循环时间和/或避免少量静止全血样本或流体中的耗尽效应与另一方面所需或期望的信噪比之间的有益折衷。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔的内壁表面是亲水的，例如涂覆有亲水涂层。因此，实现了液体对干孔的有效毛细驱动填充。此外，亲水涂层防止某些疏水物质，例如疏水染料、血红蛋白和其他蛋白质沉积在孔内，否则会导致传感器逐渐结垢，这很难用水溶液洗掉。

多孔膜传感器还包括布置在半透明膜的前侧的反射层。可以方便地从半透明膜的背侧，或者更一般地，从反射层面向半透明膜的一侧光学探测孔的内容物，其中前侧的反射层将包括孔的光学探测区域与接触半透明膜前侧的流体光学分离。反射层适于反射从半透明膜背侧的方向到达反射层的光，从而防止探测光到达半透明膜前侧的流体并与其相互作用。因此，仅在孔内的子样本上选择性地执行光学探测。

有利地，根据一些实施例，反射层由金属制成。这种金属涂层可以以相对成本有效且控制良好的方式涂覆，并具有足够的反射率。

有利地，根据一些实施例，反射层由铂、钯或包括铂或钯作为主要成分的合金制成。这些材料在电磁光谱(深紫色到蓝色)的光谱范围内表现出良好的反射率，该光谱范围与例如通过吸光度探测来检测某些物质(例如游离血红蛋白)相关。此外，这些材料是生物相容的，并且不会例如引入人工溶血。此外，这些材料通常是化学稳定的，特别是在生物流体的化学环境中，例如全血样本或任何前述的体液。

或者，根据一些实施例，反射层可以由银或铝制成。进一步有利地，根据一些实施例，反射层的面向样本体积的表面被附加的钝化层封装，从而提高了设备的寿命，特别是当使用银或铝作为反射层的材料时。合适的钝化层可以由例如薄的SiO₂层制成，其优选制成透明的，并且必须足够薄以便不阻碍孔的开口。这些材料还可以在相关光谱范围(红色)内提供良好的反射率，并且在环境中是生物相容的和化学稳定的。

有利地，根据一些实施例，取决于所使用的金属，反射层的厚度在10纳米至100纳米之间。这种层厚允许通过蒸发技术施加反射层，而不会堵塞传感器表面的孔开口。同时，层的厚度必须足以对传播到样本体积的光提供足够的衰减，以便确保探测区域和包含待分析流体的样本体积(例如全血样本)之间的增强的光学分离。优选地，在检测的光谱范围内，即在产生代表相关成分的信号的光谱范围内，透射光小于5％、小于1％或甚至小于0.1％。例如，为了测量全血样本的血浆部分中的血红蛋白，合适的光谱范围是从380nm到700nm，从380nm到450nm，从400nm到430nm，或者在大约416nm。

有利的是，传感器表面是平面的，从而有利于或者至少改善了可靠的光学探测的条件。

有利地，根据一些实施例，多孔膜传感器元件的样本空间具有由顶壁、与顶壁相对的底壁以及连接顶壁和底壁的圆周壁限定的圆筒形形状；其中进给口布置在样本空间的上游端，如即从朝向入口的方向看到的；并且其中排出口布置在其下游端，即如从朝向出口的方向看到的。优选地，多孔膜传感器元件布置在顶壁中。根据一些实施例，如从平行于传感器表面的剖面看，圆筒形可以具有圆形横截面或椭圆形横截面。进一步根据一些实施例，如在平行于传感器表面的剖面中所看到的，圆筒形可以具有多边形横截面。

有利的是，进给口和排出口布置在圆周壁上。优选地，进给口和排出口彼此相对布置。因此，当执行流体处理操作时，实现了流过多孔膜传感器元件的样本空间的简单流型。因此，实现了在流体处理操作期间接触传感器表面的流体的进一步平滑和有效的替换。此外，由此可以减少交叉污染。

有利的是，如从顶壁到底壁的方向看到的，多孔膜传感器元件的样本空间的高度小于多孔膜传感器元件的样本空间的横向尺寸的一半，或者小于三分之一，或者小于五分之一，或者甚至小于十分之一。因此，在不损害在多孔膜传感器元件中执行的测量的质量的情况下，需要更小体积的流体样本。该特征进一步受益于本发明的见解，即多孔膜传感器元件中的测量依赖于分析物与接触传感器表面的复杂流体样本的相对薄的边界层的扩散交换，特别是对于高分子量分析物。

有利地，与多孔膜传感器元件的外围部分相比，底壁是弯曲的，以减小多孔膜传感器元件的样本空间的中心部分中底壁与顶壁的距离。优选地，多孔膜布置在顶壁中。优选地，在该实施例中，多孔膜是平面的。底壁可以弯曲成至少沿着从进给口到排出口的方向朝着顶壁凸出，使得底壁在中心部分比在进给/排出口更靠近顶壁。

下面定义了进一步有利的实施例，由此实现了如本申请中公开的类似和进一步的优点。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，输入支路和输出支路至少在耦合界面处围成锐角。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，输入支路和输出支路是直的。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，输入和输出支路以反向散射构造布置。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，传感器表面平行于轴向方向布置。

此外，根据传感器组件的一些实施例，传感器表面平行于从入口到出口的流动方向布置，用于多孔膜传感器元件的样本空间中的流体处理。因此，实现了传感器表面与流体样本的有效接触。此外，实现了在流体处理操作期间接触传感器表面的流体的平滑和有效的替换。此外，由此可以减少交叉污染。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，公共光导平面垂直于轴向方向布置。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，输入支路、输出支路和耦合界面一体形成为单件。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，光导芯还包括指向耦合界面的检查端口。如下面进一步详细描述的，检查端口特别有用，例如在多孔膜传感器元件的生产过程中，用于光导芯的耦合界面与多孔膜的正确对准，和/或用于检查施加在耦合界面和多孔膜之间的垫料组合物中的气泡形成。该检查还可以被构造为光学转储(dump)，用于收集和提取过量的输入光，否则这些光可能到达输出支路并引起不期望的背景噪声。因此，能够提高用于检测来自与孔中的子样本的光学相互作用的信号的信噪比。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，检查端口与输入和输出支路共面。因此，该检查可以被构造为特别有效的光学转储，用于收集和提取过量的输入光，否则这些光可能到达输出支路并引起不期望的背景噪声。因此，可以提高用于检测来自与孔中的子样本的光学相互作用的信号的信噪比。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，检查端口相对于输入支路以前向散射构造布置。在该实施例中，检查端口被构造为进一步有效的光学转储，用于收集和提取过量的输入光，否则过量的输入光可能到达输出支路并引起不期望的背景噪声。由此，特别地，可以提取输入光的镜面反射。因此，可以提高用于检测来自与孔中的子样本的光学相互作用的信号的信噪比。

有利地，根据一些实施例，检查端口可以终止于吸收元件，例如黑化端面、吸收表面处理或任何等效的光学终端，特别是在多孔膜传感器元件组装之后。因此，过量的输入光可以有效地从光导芯中去除。因此，用于检测来自与孔中的子样本的光学相互作用的信号的信噪比可以进一步提高。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，检查端口与输入支路、输出支路和耦合界面一体形成为单件。该实施例允许抑制光导芯中的光学干扰。因此，可以进一步提高用于检测来自与孔中的子样本的光学相互作用的信号的信噪比。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，单件还包括机械桥。机械桥在其远端部分机械地连接输入和输出支路，其中输入和输出支路的近端部分指向耦合界面。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，光学子组件还包括包围光导芯的光导壳。光导壳适于为光导提供机械支撑，这允许在传感器元件的生产过程中容易地处理、对准和/或检查光导部分。因此，实现了传感器元件生产质量的提高。优选地，光导壳被构造成光学包覆光导芯。因此，实现了避免来自输入支路的串扰被直接分路到输出支路。优选地，光导壳由不透明材料制成，以便阻挡可能从光导发出的任何杂散光。因此，光导壳有效地抑制了输入和输出支路之间的串扰，否则串扰会分路源自多孔膜传感器中的探测相互作用的期望信号。因此，信噪比可以显著提高。

有利地，根据一些实施例，光导壳形成为两个半壳，这两个半壳包括用于在其中接收光导芯的相应腔。有利的是，这两个半壳被成形为在横向于被引导的光传播方向的方向上完全封装光导。因此，在两个半壳中提供光导壳允许保护光导，以便在传感器元件的生产期间容易地处理、对准和/或检查光导部分。此外，完全封装还提供了对杂散光的保护，从而提高了探测多孔膜的信号的信噪比。

有利的是，根据一些实施例，光导壳形成为顶部开口的单件壳，其中腔深度的尺寸被设计成将光导完全接收在其中。因此，杂散光或分路光可以被阻挡和/或包含。因此，抑制了从输入支路到输出支路的串扰。有利的是，光导被嵌入在垫料材料的腔中，该垫料材料具有在相关波长范围内的光学指数，该垫料材料适于确保沿着输入和输出支路传播的光的光引导。垫料材料可以是任何合适的组合物，例如透明的紫外线固化组合物。相关的波长范围由传感器元件设计的输入和输出光的波长范围决定。提供单件壳作为光导壳具有令人惊讶的优点，即传感器元件的生产变得更加精确和可靠，因为它允许在嵌入步骤期间和/或之后容易地检查用垫料材料填充光导和光导壳之间的空隙的质量。令人惊讶的是，仍然实现了良好的分路光抑制，特别是当传感器元件集成在传感器组件中，且传感器元件的光导壳的“开口”顶部邻接多孔膜传感器元件所附着的传感器端口和/或框架结构的配合壁部分时。

此外，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，光导壳还包括接合装置，该接合装置被构造成接合多孔膜传感器壳体上的相应引导装置，该接合和配合引导装置适于将光导芯相对于多孔膜传感器壳体固定。因此，有利于传感器元件的简单组装，其中同时实现了光学子组件相对于多孔膜和多孔膜传感器壳体中的样本室的对准的提高的精度。

有利的是，根据多孔膜传感器元件的一些实施例，光导芯具有垂直突出的距离元件，例如一个或多个垂直突出的鼻部，从而便于光导芯相对于多孔膜容易地垂直对准，例如当安装成与传感器组件的传感器端口和/或框架结构的配合表面邻接时。

根据另一方面，用于分析复杂流体样本的传感器组件包括从入口延伸到出口的样本室，其中从入口到出口的方向限定了样本室中流体处理的流动方向，其中传感器组件还包括根据这里公开的任何实施例的多孔膜传感器元件；其中多孔膜传感器元件的流动通道集成在样本室中。

操作传感器组件通常包括以下步骤:通过使一定量的流体从入口经过样本室流到出口来用流体填充样本室，当填充完成时停止流动，以及对样本室中存在的流体样本进行测量。例如，流体处理的步骤可以包括冲洗步骤，即，使冲洗流体沿从入口到出口的流动方向流过样本室，以便从样本室中去除任何先前存在的流体样本和任何污染物，例如源自先前存在的流体样本的污染物。此外，使用传感器组件操作测量装置通常包括通过对样本室中存在的校准流体进行测量来校准装置的步骤。因此，样本组件的操作包括频繁的流体处理操作，例如通过使不同的流体以从入口到出口的流动方向流过样本室来填充、排出和再填充样本室。

有利地，根据一些实施例，第一样本空间形成为通道，该通道具有顶壁、底壁和连接顶壁和底壁的侧壁，从而如从垂直于第一样本空间从入口到出口的主方向的剖面看到的，限定了基本上矩形的横截面。有利地，如从平行于顶壁和底壁的横向方向看到的，第一样本空间的矩形横截面具有的宽度在几毫米的范围内，例如高达10毫米、高达5毫米或高达3毫米，以及至少1毫米或至少2毫米，例如大约2.4毫米；以及如在垂直于顶壁和底壁的方向上看到的亚毫米范围内的高度，例如小于1毫米、小于0.8毫米、小于0.5毫米、至少0.1毫米、或至少0.2毫米、或至少0.3毫米，例如大约0.4毫米

此外，根据传感器组件的一些实施例，多孔膜传感器元件的流动通道在第一样本空间和出口之间集成在样本室的下游部分中。

此外，根据传感器组件的一些实施例，第一样本空间包括用于检测流体样本中其他分析物的其他传感器。

此外，根据传感器组件的一些实施例，第一样本空间包括一个或多个其他的传感器元件，用于检测相应的其他的分析物。因此，传感器组件适于同时分析多种分析物，包括可由多孔膜传感器元件检测的分析物和可由布置在第一样本空间中的一个或多个其他的传感器元件检测的其他的分析物。

此外，根据一些实施例，传感器组件或被构造用于接收传感器组件的测量装置还包括连接到光学输入端口的光源，其中光源被构造为用于发射探测辐射。此外，根据一些实施例，传感器组件还包括连接到光输出端口的检测器，其中检测器被构造为用于检测响应于光源通过输入端口对探测区域的照射而从探测区域发出的光，并且其中检测器适于产生代表检测到的光的信号。光源可以是在孔中的分析物吸收光的区域中传输光的任何光源，或者以其他方式提供光学刺激响应以使系统工作的任何光源。由于它们在尺寸、重量、效率等方面的特性，对于旨在小型化和/或集成在组件中的实施例，发光二极管是优选的。检测器可以是任何光学检测装置，其适于检测从光学输出端口接收的光学响应，并适于分析该光学响应以产生指示待检测分析物的输出信号。有利地，根据一个实施例，检测器可以包括分光光度计，并且光学探测设备被构造为用于对从探测区域发出的光进行分光光度分析。这允许分辨从探测区域中的子样本发出的光中的一个或多个相关成分的光谱特征。出于小型化和紧凑性的目的，例如在护理点设置的情况下，检测器可以包括能够检测整个光谱中的吸收的光电二极管或分光计。或者，可以使用阵列或二极管，其中每个二极管发射不同波长的光，并且光电二极管用作检测器。二极管可以被多路复用以在不同的时间间隔发光。然后，通过将二极管在该特定时间间隔内发出的光与光电二极管检测到的光进行比较，可以发现吸收。

根据本发明的又一方面，提供了一种光学检测流体中诸如血红蛋白的分析物的方法。该方法实现了在样本室中提供流体样本和光学探测所述流体样本中的分析物和可选的其他分析物的步骤，如在多孔膜传感器元件和传感器组件的公开中所讨论的，并且至少实现了与关于各个实施例所讨论的相同的优点。

根据一些实施例，检测复杂流体样本中的分析物的方法包括以下步骤:提供如上所述的传感器组件；使多孔膜传感器元件的传感器表面与参考液体接触，以便用参考液体填充孔；将传感器表面与待分析的复杂流体样本接触；等待扩散时间，以允许复杂流体中的分析物扩散到孔中达到稳定；将输入光从多孔膜的背侧注入探测区域；响应于输入光收集从孔向多孔膜的背侧发射的光，从而光学探测孔内的流体；以及基于光学探测的结果，确定复杂流体的分析物水平。优选地，参考液体是与流体相容的水溶液，特别是与可能进入孔的流体部分相容的水溶液，例如用于冲洗、校准和/或质量控制的液体。有利的是，由于提取的子样本中存在代表性量的分析物，通过颜色变化在孔中光学检测分析物。有利地，根据一些实施例，光学探测包括作为对探测输入光的光学响应，对从孔射出的光进行分光光度分析。有利地，根据一些实施例，光学探测是测量吸光度。这具有相对简单但有效的设置的优点。特别地，该方法包括用于使多孔膜传感器元件的传感器表面与待分析的复杂流体样本接触的流体处理步骤。当使用包括集成在其下游部分的多孔膜传感器元件的传感器组件来执行时，这些流体处理步骤包括使待分析的复杂流体流经样本室的入口、第一样本空间、连接进给通道、连接第一样本空间和第二样本空间的连接进给通道、包括多孔膜传感器元件的样本空间的流动通道以及出口，直到满足用于确定样本室被填充的预定标准。该标准可以例如由布置在样本室入口和出口的适当的流体界面检测器来确定。

虽然本发明在这里主要是参照在血液分析的的分析的情况下的使用进行描述的，但是本领域技术人员将会理解，在不脱离本发明的范围的情况下，本发明也可以以等效的方式用于其他情况。

例如，传感器元件可以用在用于颜色产生/耗尽测定的读取设备中。这种设备的优点在于，不需要为了在测定之前产生血浆而执行分离步骤。举例来说，可以用包括根据本发明实施例的传感器元件的设备来执行以下类型的测定:夹心测定，其中受体配体可以结合在膜通道内部；其中一部分结合在孔中的测定，例如溴甲酚绿白蛋白测定，其使用溴甲酚绿(BCG)与白蛋白形成特异性的有色复合物。在620纳米处测得的颜色强度与液体中的白蛋白浓度成正比；酶活性测定，例如天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性测定试剂盒，其中氨基从天冬氨酸转移到α-酮戊二酸导致谷氨酸盐的生成，从而产生与存在的AST酶活性成比例的比色(450nm)产物。

传感器元件也可以用于非医学应用，例如啤酒酿造、废水分析、食品检测和染料生产的监控任务。在啤酒酿造中，需要精确的颜色。传感器元件可用于通过测量液体并将读数与正确颜色的液体进行比较来确定啤酒是否具有期望的颜色。可以分析废水中是否存在某种成分。在食品检测中，液体例如牛奶、果汁和其他浆状物，传感器元件可以用于分析成分或分析物的存在或不存在。传感器元件还可用于某些化学品的生产，例如在染料工业中，以在产品的期望颜色、期望含量或其他化学性质的生产过程中获得度量。

有利地，根据一些实施例，传感器元件或包括这种传感器元件的血液分析系统还包括处理器，该处理器被构造为用于将检测器产生的信号与预定的校准参考进行比较，以产生流体中分析物水平的定量测量。此外，有利地，根据一些实施例，在基于染料的校准溶液上获得校准参考，例如包含柠檬黄染料的水溶液。优选地，基于染料的水溶液由添加了校准染料如柠檬黄的典型漂洗液制备。

附图说明

将结合附图更详细地描述本发明的优选实施例，附图示出：

图1是根据一个实施例的用于通过光学探测来检测流体中的分析物的多孔膜传感器元件的分解图；

图2是图1的多孔膜传感器在组装状态下如沿垂直于轴向方向S的剖面所见的截面图；

图3-5是图1的多孔膜传感器元件的各个部件；

图6是根据一个实施例的用于检测流体样本中多种分析物的传感器组件的入口部分的横截面细节；

图7是包括多孔膜传感器元件的图6的传感器组件的出口部分的横截面细节；

图8是示出其入口和出口部分的图6和图7的传感器组件的透视图，包括多孔膜传感器元件；

图9是如在垂直于多孔膜传感器元件的轴向方向S的剖面中看到的具有如图8所示的传感器组件的液体样本分析仪的横截面细节；

图10是根据一个实施例的液体样本分析仪的示意图；

图11是根据另一实施例的用于通过光学探测来检测流体中的分析物的多孔膜传感器元件的分解图；和

图12是图11的多孔膜传感器元件连同示出其入口和出口部分的传感器组件的配合框架结构部分的分解图。

具体实施方式

参考图1-5，现在描述根据一个实施例的多孔膜传感器元件100。图1示出了多孔膜传感器元件100的部件的分解图。多孔膜传感器元件100包括多孔膜传感器壳体101，其被流动通道102穿过，流动通道102限定了如图1中虚线所示的轴向方向S。流动通道102包括样本空间103，该样本空间103具有适于接收用于密封样本空间103的平面多孔膜110的开口。多孔膜110由半透明材料制成，并具有限定面向样本空间103的传感器表面的前侧，用于接触待分析的流体样本。如本文别处所述，提供从传感器表面延伸到半透明材料中的孔。合适的多孔膜在例如申请人的国际专利申请WO 2017/085162 A1、WO 2017/085180 A1和WO 2019/197308 A1中讨论，这些申请通过引用结合于此。传感器表面还包括典型地由金属材料制成的反射层，例如在这些参考文献中也讨论过的。

多孔膜传感器元件100还包括具有光导芯部件120的光学探测子组件。光导芯部件120具有输入支路121和输出支路122，它们相对于彼此以锐角布置在公共光导平面中，其中输入和输出支路121、122都指向光耦合界面123。耦合界面部分123用于光学探测子组件到多孔膜背侧的光学耦合。光导芯120被保持在光学探测子组件的光导壳中的相应腔中，这里被视为两个配合的半壳130A、130B。光导壳130A/B的形状和尺寸适于接合多孔膜传感器壳体101上的配合引导装置，从而便于容易组装，并随后将光导芯120机械支撑和可靠地固定到多孔膜传感器壳体101上。为了在多孔膜传感器元件的组装期间提高特别是相对于样本空间103的耦合界面123和多孔膜110的探测区域之间的对准精度，提供了检查端口124，其给出了用于检查耦合界面123的所述对准的直接光学通路。在一特别有利的实施例中，如这里所示，检查端口124与输入和输出支路共面布置，并向前方向上倾斜。因此，检查端口也加倍用于接收和提取所谓的分路光，即，以其他方式可能到达输出支路122的光。因此，当检查端口124被构造成例如如此处所见时，也有助于改善光信噪比信号。

光导芯部件120可以进一步包括将输入和输出支路121和122的远端彼此机械连接的桥125。这降低了损坏轻芯部件的易碎支路的风险，例如在组装过程中处理该部件时。更重要的是，机械桥125还充当加固元件，从而降低多孔膜传感器元件在操作中的灵敏度，例如对振动和/或其他机械干扰的灵敏度。

图2示出了处于组装状态的多孔传感器元件100的截面图，如在基本垂直于由贯通流动通道102限定的上述轴向方向S的剖面中所看到的。特别地，图2示出了耦合界面123相对于多孔膜110和样本空间103的布置。耦合界面123接触半透明多孔膜110的背侧，以允许从输入支路121注入的探测光耦合到半透明多孔膜110中，其中探测光可以与孔中存在的分析物相互作用。耦合界面还被布置成允许从半透明多孔膜110的背侧发出的光被输出支路122收集，特别是被孔散射的光，并因此携带关于孔内流体的光学探测信息作为信号。由光导芯120和光导壳130形成的光学组件附接到多孔膜传感器壳体101，其中光导壳130A/B的侧面和凹部139接合多孔膜传感器壳体101上的配合引导装置106、107、109。多孔膜传感器元件100的部件的这些进一步的细节在图3-5中看得最清楚，图3-5分别示出了光导壳130B、光导芯120和多孔膜传感器壳体101(没有多孔膜110)。光导壳130B具有腔131、132、134、135，该腔用于将以下接收在其中并成形为对应于：光导芯120的输入支路121、输出支路122、检查端口124和机械桥125。布置在凹部139中的开口133用于接收光导芯120的光耦合界面123。突出到腔中的对准特征(例如齿136)允许在光导芯和腔壁之间保持期望的间隙。该间隙可以保持为空气间隙。然而，该间隙优选地由透明垫料材料填充，该透明垫料材料可以用作光导芯的包层。光导壳优选由吸收性材料制成，以便抑制将光从输入支路121分路到输出支路122而不与多孔膜110的孔相互作用的光学串扰。光耦合界面还可以包括一个或多个台阶126，这里也称为“光栅”。一个或多个台阶126提供了取向成基本垂直于输入支路的方向的端面，从而在耦合界面123和多孔膜110的背侧之间留下楔形间隙，该间隙优选填充有透明垫料材料。台阶形界面123、126有助于改善输入光到多孔膜110中的耦合。如图2和图4中最佳看到的，这里所示的特定实施例在光耦合界面123处具有两个台阶126。

输入和输出支路121、122，以及到目前为止可应用的检查端口124，当被构造为分路光管罩(chimney)时，被布置在光导芯120的公共平面中，光导芯120被布置成垂直于平面多孔膜110的传感器表面。因此，光导芯的平面包括法向于传感器表面的表面，如图5中由标记为“O”的虚线所示。光导芯120的输入和输出支路121、122以反向散射构造布置，即它们包含在光导芯的公共平面的同一象限中，在多孔膜传感器表面的表面法线O的同一侧。因此，有效地抑制了源自输入并到达输出而不与膜中的孔相互作用的光的镜面反射的假象。

现在转向图6-9，下面描述包括集成在其出口部分的多孔膜传感器元件100的传感器组件200。

传感器组件200用于流体样本分析仪装置，例如下面参照图10进一步描述的液体样本分析仪1。传感器组件具有主体201，以及在主体201内部从入口210延伸到出口220的样本室。样本室具有从与入口210流体连通的上游端延伸到与出口220流体连通的下游端的第一样本空间202。第一样本空间包括至少一个，通常是多个适于检测相应分析物的进一步的传感器。因此，传感器组件200适于分析关于多种分析物的复杂流体样本，与用于检测复杂流体样本(例如全血样本或其他体液)中多种分析物的已知传感器组件类似，或者甚至兼容。

然而，传感器组件200与这种类型的已知传感器组件的不同之处在于，传感器组件200包括如本文公开的多孔膜传感器元件100。优选地，如图6-8所示，多孔膜传感器元件100集成在第一样本空间202下游的样本室的出口部分，在第一样本室202和出口220之间。然而，也可以想到以类似的方式将本文公开的多孔膜传感器元件100集成在样本室的入口部分中，在第一样本空间202的上游，位于入口210和第一样本空间202之间。

通过在反向散射构造中输入和输出支路121、122的共面布置，对于多孔传感器元件100实现了复杂的、低剖面的集成，其还可以在输入和输出布置在同一侧的情况下操作用于光学探测。由于平坦的轮廓，多孔膜传感器元件100甚至可以被集成，使得传感器组件200以对应于没有配备多孔膜传感器元件的现有传感器组件的方式成形，如图8中最佳看到的。例如，这对于传感器组件200与不具有光学探测多孔膜传感器选项的流体分析仪装置的向下兼容性是有用的。

图9示出了如在垂直于多孔膜传感器元件100的轴向方向S的剖面中看到的具有如上所述的传感器组件200的液体样本分析仪端口300的横截面细节。液体分析仪端口300被构造为用于接收传感器组件200，以执行流体处理操作，并用于执行光学探测测量。分析仪端口300包括适于将探测光注入输入支路121的光源301。探测光到达耦合界面123，并且可以与多孔膜110的孔中的分析物相互作用。散射光可以由输出支路122通过接口123收集，并传输到光学检测器302。光学检测器302然后可以产生检测器信号，该信号指示多孔膜110的孔中的分析物，并因此指示样本空间103中的复杂流体样本中的分析物。

图10示意性地示出了液体样本分析仪1，其具有分析仪部分，该分析仪部分具有信号处理器8、一个或多个分析物传感器3(a-i)、4、测量室2和流体处理基础设施20。为了执行测量，使用者可以在分析仪1的输入端口12a/b处提供液体样本。液体样本通过入口6转移到样本室的第一样本空间2，第一样本空间2包括多个分析物传感器3、4。分析物传感器3、4被布置成提供对复杂液体样本(例如全血样本)中的分析物参数的基本上同时的测量。优选地，获得精确和可靠数据所需的样本量尽可能小。例如在EP 2 147 307B1中可以找到传感器组件设计的详细示例，该传感器组件设计特别适用于同时测量体液中，尤其是全血中的多个不同参数，以及其在血液分析仪中的使用。遵循加载在信号处理器8中的预编程指令和/或使用者输入，使用分析物传感器3、4执行测量。分析物传感器3、4产生代表相应分析物的物理参数的信号，并将该信号提供给分析仪部分的信号处理器8。信号处理器8适于接收和处理来自分析物传感器3、4的信号，并将处理后的信号作为输出提供给使用者或后续/进一步的数据分析。测量后，液体样本被排出，样本室为下一次测量做好准备。

图10所示的分析仪的实施例特别适用于血液参数的测量，并且还包括位于样本组件下游的可选的氧合测量装置9。因此，执行测量、校准任务和质量控制程序通常涉及不同液体的装载、卸载、冲洗、清洁和重新装载，这可以由流体处理基础设施20来完成。流体处理可以由信号处理器8根据预编程指令和/或使用者输入以自动方式控制。流体处理基础设施20包括预先填充有处理流体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)的多个储器21，用于冲洗/冲洗、校准和质量控制任务。处理流体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)具有已知的成分。给定批次的精确成分可以存储在芯片25中，芯片25可以附着到包括储器21的盒子上，其中芯片25可以被信号处理器8读取。用于给定处理步骤的处理液体((RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)可以由流体选择阀22选择，并且经由进给线路12c通过入口端口6传输到样本室。样本室的正确填充可以通过目视检查或根据已知的程序，借助于分别位于样本室上游和下游的液体传感器10a、10b、10c，例如位于入口6(“LS入口”10a)、出口7(“LS BG”10b)和刚好在氧合测量装置9(“LS OXI”10c)之后，通过观察液体界面在系统中的传播来监测和验证。通过分析仪的流体流由泵23驱动，这里是蠕动软管泵，其布置在样本室和氧合测量装置9的下游，并经由流体管线13连接到那里。排出的流体最终通过流体管线14被输送到废物储器24。

在启动时，并且以正在进行的方式，在正常运行时间期间，分析仪1执行自控例程。如果检测到任何异常，分析仪1向使用者指示偏离，并且可以进一步指示克服错误状态的方法。另一方面，当分析仪指示正常运行时，可以立即进行测量。有利地，根据一些实施例，自控例程可以在空闲时间执行，即当分析仪处于空闲状态时，此时它不用于对使用者样本执行实际测量。自控例程可以包括对具有精确已知成分的校准级处理流体进行的连续重复测量，例如存储在芯片25上的测量。然后，在众所周知的成分上为每个不同的分析物传感器3、4获得的信号可以用于连续更新各个分析物测量的参考。

具有第二样本空间102的多孔膜传感器元件100集成在样本室的下游部分，在第一样本空间2和出口7之间。第二样本空间通过短的进给通道连接到第一样本空间，如上面参照图7所述。

参考图11和12，现在描述根据另一实施例的多孔膜传感器元件100。图11示出了多孔膜传感器元件100的部件的分解图。图12示出了图11的多孔膜传感器元件倒置的分解图，以及具有入口和出口部分210、220的传感器组件200的配合框架结构部分。多孔膜传感器元件100包括多孔膜传感器壳体101和平面多孔膜110，如上面参考图1-5已经描述的。

参照图1-5，多孔膜传感器元件100还包括具有光导芯部件120的光学探测子组件，如上所述。光导芯120也保持在光学探测子组件的光导壳130中的相应腔中。然而，代替图1-5的实施例中所示的两个配合的半壳130A、130B，图11和12中所示的实施例的光导壳130形成为在其顶侧开口的单件壳。图11-12的光导壳130的腔深度的尺寸被设计成在其中完全接收光导芯。因此，杂散光或分路光可以被阻挡和/或包含。因此，抑制了从输入支路到输出支路的串扰。这里，光导壳130的形状和尺寸也适于接合多孔膜传感器壳体101上的配合引导装置，如上文参考图1-5所述，从而便于容易组装，并随后将光导芯120机械支撑并可靠地固定到多孔膜传感器壳体101上。

诸如突出到腔中的齿的对准特征允许在光导芯和腔壁之间保持期望的间隙。该间隙可以保持为气隙。然而，该间隙优选地由透明垫料材料填充，该透明垫料材料可以用作光导芯的包层。有利的是，光导芯完全嵌入垫料材料中。举例来说，垫料可以是紫外线固化组合物。更有利的是，如图12所示，当与传感器组件200的传感器端口和/或框架结构的配合表面邻接安装时，光导芯120具有垂直突出的距离元件，例如垂直突出的鼻部129，便于光导芯相对于多孔膜容易地垂直对准。光导壳优选由吸收性材料制成，以便抑制将光从输入支路121分路到输出支路122而不与多孔膜110的孔相互作用的光学串扰。进一步有利的是，光导壳130可以包括卡扣配合接合装置，例如卡扣配合夹具138，从而有助于精确、可靠且容易地附着到传感器组件200的框架结构上的配合凸缘238，如图12所示。

Claims (17)

1.一种用于检测复杂流体样本中的分析物的多孔膜传感器元件，该多孔膜传感器元件包括:

多孔膜传感器壳体，该多孔膜传感器壳体被限定轴向方向的流动通道穿过，该流动通道包括样本空间；

多孔膜，该多孔膜的前侧限定用于接触流体样本的传感器表面，传感器表面面向样本空间，多孔膜包括从传感器表面处的相应开口延伸到多孔膜中的孔，其中孔相对于分析物被构造为用于与样本空间扩散流体连通；和

包括光导芯的光学子组件，该光导芯包括输入支路、输出支路和耦合界面，该耦合界面被布置成接触多孔膜的与前侧相对并背离样本空间的背侧；其中输入和输出支路指向耦合界面；

其中输入支路和输出支路布置在垂直于传感器表面布置的公共光导平面中。

2.根据权利要求1所述的多孔膜传感器元件，其中输入支路和输出支路至少在耦合界面处围成一锐角。

3.根据前述权利要求中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中所述输入支路和所述输出支路是直的。

4.根据前述权利要求中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中所述输入和输出支路以反向散射构造布置。

5.根据前述权利要求中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中所述传感器表面平行于轴向方向布置。

6.根据前述权利要求中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中所述公共光导平面垂直于所述轴向方向设置。

7.根据前述权利要求中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中输入支路、输出支路和耦合界面一体地形成为单件。

8.根据前述权利要求中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中所述光导芯还包括指向所述耦合界面的检查端口。

9.根据权利要求8所述的多孔膜传感器元件，其中所述检查端口与所述输入和输出支路是共面的。

10.根据权利要求8或9所述的多孔膜传感器元件，其中所述检查端口相对于所述输入支路以前向散射构造布置。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中所述检查端口与所述输入支路、输出支路和耦合界面一体地形成为单件。

12.根据权利要求7或11所述的多孔膜传感器元件，其中所述单件还包括机械桥。

13.根据前述权利要求中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中所述光学子组件还包括包围所述光导芯的光导壳。

14.根据权利要求13所述的多孔膜传感器元件，其中所述光导壳还包括接合装置，该接合装置被构造成接合所述多孔膜传感器壳体上的相应引导装置，所述接合和配合引导装置适于相对于所述多孔膜传感器壳体固定所述光导芯。

15.一种用于分析复杂流体样本的传感器组件，

该传感器组件包括从入口延伸到出口的样本室，其中从入口到出口的方向限定了用于样本室中流体处理的流动方向，

其中所述传感器组件还包括根据前述权利要求中任一项所述的多孔膜传感器元件，其中所述多孔膜传感器元件的流动通道集成在所述样本室中。

16.根据权利要求15所述的传感器组件，其中所述多孔膜传感器元件的流动通道集成在所述样本室的下游部分中，在第一样本空间和所述出口之间。

17.根据权利要求16所述的传感器组件，其中第一样本空间包括用于检测所述流体样本中的其他分析物的其他传感器。

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